一种石墨炉原子吸收分光光度法测定盐酸苯达莫司汀样品中残留钯的前处理方法
【专利摘要】本发明公开一种石墨炉原子吸收分光光度法测定盐酸苯达莫司汀样品中残留钯的前处理方法，取盐酸苯达莫司汀0.18～0.22g，加水8mL，然后于70～100℃水浴加热振摇10～30min，再加入体积分数10%酸液0.2～1mL，冷却至室温，最后加水稀释至10mL，摇匀。通过将盐酸苯达莫司汀加水后，在高温水浴中加热并不断振摇，使其降解为一羟基取代产物和二羟基取代产物而增加溶解度，从而实现配制高浓度的溶液以检测盐酸苯达莫司汀中极低的钯的残留量。本发明的方法操作简便、分析成本低、专属性强、适用于盐酸苯达莫司汀中残留钯的检验及监管的需要。
【专利说明】
一种石墨炉原子吸收分光光度法测定盐酸苯达莫司订样品中 残留钯的前处理方法
技术领域
[0001] 本发明属于分析化学检测领域，涉及到一种石墨炉原子吸收分光光度法测定盐酸 苯达莫司汀样品中残留钯的前处理方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，重金属对人体的危害越来越受到重视，但对原料药合成过程中使用的催 化剂的重视程度却相对较低，特别是含有钯的催化剂，若药物残留的钯含量过高，会对心、 肝、肾造成损害，并产生溶血。因此，需对原料药中的钯残留量进行控制。
[0003] 盐酸苯达莫司汀是由Merck公司研制开发的双功能基烷化抗肿瘤药，2003年10月 在德国上市，其药理作用是通过烷化作用使DNA单链和双链交联，干扰DNA的功能和DNA的 合成，从而发挥抗肿瘤的作用。临床上可用于治疗何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓 瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和乳腺癌等多种恶性肿瘤。欧洲药品局(EMA)人用药委员 会(CHMP)在2014年12月采纳的ICH元素杂质指导原则中将钯定义为2B级，该原则指出若在 药物的原料、辅料或其他药物成分的生产过程中使用了钯，应对其进行风险评估。盐酸苯达 莫司汀在合成过程中使用了钯，目前未见盐酸苯达莫司汀中残留钯的检测报道。试验证明， 若要严格控制钯的残留量，使其不得过百万分之二，考虑到仪器的检出限和定量限，则供试 品的浓度应为20mg/mL，常温下，采用直接溶解法配置该浓度的溶液无法使样品达到完全溶 解，试验亦证明微波消解法不适用于本品的前处理，高温炽灼法适用但操作过程太过繁琐， 因此，在对盐酸苯达莫司汀中残留钯进行研究的过程中，建立一种新的样品前处理方法，以 满足检验及监管的需要是很有必要的。
【发明内容】
[0004] 为实现上述目的，本发明提出一种盐酸苯达莫司汀样品前处理方法，可用于石墨 炉原子吸收分光光度法测定盐酸苯达莫司汀样品中残留钯。
[0005] 本发明技术方案如下： 一种石墨炉原子吸收分光光度法测定盐酸苯达莫司汀样品中残留钯的前处理方法，步 骤为： 取盐酸苯达莫司汀0.18~0.22g，加水8mL，于70~100°C水浴加热振摇10~30min，再加 入体积分数1 〇%的酸液〇. 2~lmL，冷却至室温，最后加水稀释至1 OmL，摇勾。
[0006] 所述的盐酸苯达莫司汀优选0.2g。
[0007] 所述的水浴加热，温度优选85°C，时间优选20min。
[0008] 所述的酸液为硝酸-水溶液或盐酸-水溶液，优选硝酸-水溶液。
[0009] 所述的酸液用量优选0.5mL。
[0010] 盐酸苯达莫司汀化学名为4-[5-[双（2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁 酸盐酸盐，分子式为C16H22CI3N3O2，分子量为394.72，结构式如式（I)所不：
取盐酸苯达莫司汀，分别以水、稀的盐酸溶液、稀的硝酸溶液及硝酸为溶剂，配制浓度 约为20mg · πιΓ1的溶液，结果均不能完全溶解;亦采用硝酸进行微波消解处理，结果同样不 满意。但盐酸苯达莫司汀在水中加热易发生水解，生成其一羟基取代物和二羟基取代物，结 构式如式（Π)、式(ΙΠ)所示：
根据盐酸苯达莫司汀上述特点，本发明采用以水为溶剂，高温加热条件下，使盐酸苯达 莫司汀分解为其一羟基取代物和二羟基取代物，增加了其在水中的溶解度，使样品完全溶 解，而后加入一定量的酸液，使后期采用原子吸收进行测定时，具有较高的灵敏度。
[0011] 本发明与现有技术相比，有益效果如下：现有的药品中重金属检测前处理方式主 要有以下三种:直接溶解法、微波消解法以及对样品进行高温炽灼的方法。其中直接溶解法 简单、快速，但应用范围有限;微波消解法和高温炽灼法适用于大部分的样品，但操作繁琐， 能耗高，产生废气易造成环境污染并对实验人员身体造成毒害。试验证明，若要严格控制钯 的残留量，使其不得过百万分之二，则直接溶解法和微波消解法不适用于本品的前处理，高 温炽灼法太过繁琐，本发明在对盐酸苯达莫司汀中残留钯进行研究的过程中，建立了一种 新的样品前处理方法，该方法试剂消耗少、能耗低、无污染、利于环保，操作简便快速、基本 上不会对实验人员的身体造成毒害，使盐酸苯达莫司汀中残留钯的检测更加快捷、方便。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合具体实施例进一步描述本发明，在不脱离本发明上述技术思想情况下， 根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。 [0013] 实施例1 样品前处理:取盐酸苯达莫司汀3批，各0.2g，精密称定，加水8mL，然后于85 °C水浴中加 热振摇20min，取出，再加入体积分数为10%的硝酸水溶液0.5mL，放冷至室温，最后加水稀释 至10mL，摇勾。
[0014]采用原子吸收分光光度法测定，按标准曲线法(线性方程为A=0.00777C+0.0200，r =0.9984)计算盐酸苯达莫司汀中钯含量，3批样品测定结果依次为0.58ppm、0.62ppm和 0.67ppm〇
[0015] 结果验证:取上述3批盐酸苯达莫司汀样品，各0.2g，精密称定，采用高温炽灼法进 行盐酸苯达莫司汀测定的前处理，处理后，加0.5%硝酸水溶液溶解并稀释至10mL，取该溶液 采用原子吸收分光光度法测定，3批样品测定结果依次为0 · 59ppm、0 · 61ppm和0 · 66ppm。可 见，测定结果与本发明方法基本一致。
[0016] 实施例2 样品前处理:取盐酸苯达莫司汀9份，每份0.2g，精密称定，每3份为一组，第一组精密加 入浓度为1000 ng'mL-1的标准钯溶液0.3mL，第二组加入0.4 mL，第三组加入0.5 mL，分别加 水8mL，然后于85°C水浴中加热20min，并时时振摇，取出，再加入10%硝酸水溶液0.5mL，放冷 至室温，最后加水稀释至10mL，摇勾。
[0017] 采用原子吸收分光光度法测定，计算回收率，测定结果分别为104.33%、103.67%、 105 · 67%、102 · 25%、102 · 25%、104 · 00%、99 · 80%、102 · 00%和 101 · 80%，加标回收试验平均回收 率为102.9%，RSD为1.7%，表明本发明方法处理后的样品，采用原子吸收分光光度法测定的 准确度高。上述条件下，测得的检测限为2ng?ml/ 1，定量限为7 ng·ml/1。
[0018] 实施例3 与实施例1相比，样品前处理过程中，加入的酸液改为10%的盐酸水溶液，其他条件一 致，取制备好的溶液采用原子吸收分光光度法测定，3批样品测定结果依次为0.56ppm、 0·61ppm和0·65ppm。
[0019] 实施例4 与实施例1相比，样品前处理过程中，控制水浴加热温度为70°C，水浴加热的时间控制 为lOmin，加入的10%硝酸水溶液为0.2 mL，取制备好的溶液采用原子吸收分光光度法测定， 3批样品测定结果依次为0.57ppm、0.61ppm和0.67ppm。
[0020] 实施例5 与实施例1相比，样品前处理过程中，控制水浴加热温度为100°c，水浴加热的时间控制 为30min，加入的10%硝酸水溶液为lmL，取制备好的溶液采用原子吸收分光光度法测定，3批 样品测定结果依次为0 · 58ppm、0 · 63ppm和0 · 66ppm。
[0021] 实施例6 与实施例1相比，样品前处理过程中，加入的盐酸苯达莫司汀改为〇.18g，其他条件一 致，取制备好的溶液采用原子吸收分光光度法测定，3批样品测定结果依次为0.59ppm、0.61 ppm和0·67ppm〇
[0022] 实施例7 与实施例1相比，样品前处理过程中，加入的盐酸苯达莫司汀改为〇.22g，其他条件一 致，取制备好的溶液采用原子吸收分光光度法测定，3批样品测定结果依次为0.57ppm、0.60 ppm和0·68ppm。
[0023] 对比例1 与实施例1相比，样品前处理过程中，控制水浴加热温度为50°C，加热后，盐酸苯达莫司 汀不能完全溶解，加酸，冷却，定容至10mL，取该溶液离心后采用原子吸收分光光度法测定， 3批样品测定结果依次为0.40ppm、0.42ppm和0.41ppm，测定结果明显低于实施例1测得的结 果。
[0024] 对比例2 与实施例1相比，样品前处理过程中，加入硝酸水溶液的浓度改为25%，加入量改为 1.5mL，加入后，冷却，随温度的降低，不断有固体析出，定容至1 OmL，取该溶液离心后采用原 子吸收分光光度法测定，3批样品测定结果依次为0.38ppm、0.40ppm和0.39ppm，测定结果明 显低于实施例1测得的结果。
[0025] 对比例3 取实施例1的3批盐酸苯达莫司汀样品，各0.2g，精密称定，加硝酸8mL，微波消解后，赶 除多余的硝酸，加〇. 5%硝酸水溶液后，有固体析出，定容至1 OmL，取该溶液离心后采用原子 吸收分光光度法测定，3批样品测定结果依次为0 · 40ppm、0 · 41ppm和0 · 38ppm，测定结果明显 低于实施例1测得的结果。
【主权项】
1. 一种石墨炉原子吸收分光光度法测定盐酸苯达莫司汀样品中残留钯的前处理方法， 其特征在于，步骤为:取盐酸苯达莫司汀0.18~0.22g，加水8mL，于70~100°C水浴加热振 摇10~30min，再加入体积分数10%的酸液0.2~lmL，冷却至室温，最后加水稀释至10mL，摇 匀。2. 根据权利要求1所述的前处理方法，其特征在于:所述的盐酸苯达莫司汀为0.2g。3. 根据权利要求1所述的前处理方法，其特征在于:所述的水浴加热，温度为85 °C。4. 根据权利要求1所述的前处理方法，其特征在于:所述的水浴加热，时间为20min。5. 根据权利要求1所述的前处理方法，其特征在于:所述的酸液为硝酸-水溶液或盐酸-水溶液。6. 根据权利要求5所述的前处理方法，其特征在于:所述的酸液为硝酸-水溶液。7. 根据权利要1或5或6所述的前处理方法，其特征在于:所述的酸液用量为0.5mL。
【文档编号】G01N1/44GK106018054SQ201610328515
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月18日
【发明人】陈德俊, 凌霄, 咸瑞卿, 张冬梅, 赵海云, 于明艳, 王松
【申请人】山东省食品药品检验研究院