用于辅助诊断神经退行性疾病的工具的制作方法

专利名称：用于辅助诊断神经退行性疾病的工具的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于辅助诊断神经退行性疾病的工具。更具体地，本发
退行性疾病，例如，阿尔茨海默症(AD),的诊断的方法和装置。
背景技术：
公知地，各种神经退行性疾病，例如阿尔茨海默症，是难于在活体 内被确诊的，例如，尽管辨别可能对阿尔茨海默症(AD) [1， 2]具有遗 传易感性的对象是可能的，但是通常仅可以在各种特征症状对于有经验 的临床医生变得明显的时恢基于从实验室提取的数据、临床诊断和晚期 神经影傳〃研究而提供临时诊断。
各种各样的技术已经被用于辅助对此类针对AD的临时诊断的准备。 这些技术包括各种物理筛查试验，例如由Newman设计的光学试验[3], 在所述光学试验中，光学技术被用于确定患者的眼睛是否已经遭受神经 节细胞的损伤，这与AD疾病的前兆相一致。
此类临时诊断是有用的。然而，目前，大量证据显示AD的病理过程 甚至可能在有可能作出任何此类临时诊断前数十年就已开始，即在所谓 的疾病的临床前期内。这种临床前期可以被分为两个主要阶段，即初始 的"潜伏期"，在该潜伏期内，没有可观察的症状出现，以及随后的"前 驱期"，在该前驱期内，不足以进行临时临床诊断的温和症状出现。
因此，通过试图辨别在所述两种临床前阶段的各种病理过程的征兆， 各种尝试被实行以便提供较早时期的诊断。迄今为止，两种主要的技术 已经被用于辨别任何非常规的可能与AD早期阶段的病状相联系的变异 即(a )大脑的核磁共振成像(MRI)和官能性核磁共振成像(fMRI) [4， 7];和(b)通过^吏用正电子发射断层成^f象(PET)扫描仪监测放射性"F脱氧葡萄糖(FDG)的吸收量从而评估大脑中新陈代谢的变化.
虽然此类技术有助于AD的诊断，但是具有局限性，因为所有上述方 法均测量疾病的继发效应，并且存在如下需求提供可迅速地和准确地 评估患者是否检测到AD病理过程的改进的方法，该方法适用于如下三种 情况疾病的临床前阶段，临时诊断阶段和诊断阶段。这在临床前阶段 是尤其重要的，在该阶段，疾病过程和治疗的早期辨別适宜于防止或减 緩疾病的进一步H而且，也存在使用更好的方法评估AD病情逸艮的 需求，包括任何对处置的反应，适用于在所述三个疾病阶段中的任何一 个阶段中的患者。

发明内容
本发明的各个方面和实施方式被研究以提出可辅助诊断和监视神经 退行性疾病(例如，阿尔茨海默症)的工具，并可克服常规技术的前迷 缺陷，
根据本发明的笫一方面，提供了一种用于临床评估对象中出现的神 经退行性疾病的系统.所述系统包括图像获取模块和图像分析器，其中， 所述图像获取模块可操作用于获取M对象大脑的图像数据。所述图像 分析器可操作用于依据图像数据而确定数量值，其中所述数量值可以指 示出在对象大脑内出现的神经退行性疾病的等级.
根据本发明的第二方面，提供了一种用于对对象大脑内出现的神经 退行性疾病进行临床评估的方法。所述方法包括获取表示对象大脑的
图像数据；分析图像数据以便依据所述图像数据确定数量值。所述数量 值可以指示出在对象大脑内出现的神经退行性疾病的等级。
根据本发明的第三方面，提供了一种计算机程序产品，所述计算机 程序产品包括可操作用于构成数据处理装置的计算机代码，以便能够执 行根据本发明的各方面和实施方式的各种方法的一个或多个步骤。
根据本发明的这些方面的系统、方法和计算机程序产品的各种实施 方式具有如下优点所述数量值表示精度值(即数字值)，其可被各种 保健专业人员用于辅助其诊断。因此，所述数量值可以3支用于测量与特
7定的神经退行性疾病相关的各种指示是否出现，同时提供任何疾病严重 程度的指示。而且，由于此值是数量的，故其也可以被用于辅助保健专 业人士跟踪患者在各个时间周期上状况的任何改变，从而可以确保，此 类系统、方法和计算机程序产品可被用于辅助监测任何疾病的进程(例 如恶化/緩解)，任何已实行的治疗的效果等。


本发明的各个方面和实施方式将参照附图而被描述，其中
图l展示了根据本发明的实施方式的用于临床评估对象中出现的神 经退行性疾病的系统；
图2展示了根据本发明的各个实施方式的用于辅助临床评估对象中 出现的神经退行性疾病的方法；
图3展示了包括根据本发明的各方面的各种方法的工作伊^;
图4展示了使用单一对象MRI模板对PET数据进行解剖学标准化，其 中，所述MRI模板已经通过使用方向滤波器而被平滑；
图5展示了根据本发明的 一个方面的使用灰/白质比率进旨断特征
提取；
图6a展示了根据本发明的一个方面，将从患有AD的对象处获得的
图像的强度轮廓作为诊断特征；
图6b展示了根据本发明的一个方面，将从正常对照对象(NC X normal control)处获得的图像的强度轮廓作为诊断特征；
图7a展示了根据本发明的一个方面，对大脑感兴趣区(VOI)和推 导出的灰/白质测量结果的三维(3D)图象显示；
图7b展示了根据本发明的一个方面，对推导出的大脑强度轮廓分析 结果的图像显示；
图7c展示了根据本发明的一个方面，对推导出的基于特征的大脑体 素(voxel)分析结杲的图像显示；
图8a展示了根据本发明的一个方面，对推导出的患有AD的对象的 大脑强度轮廓分析结果的3D图像显示；图8b展示了展示了根据本发明的一个方面，对推导出的未患有AD 的正常对象的大脑强度轮廓分析结果的3D图像显示。
具体实施例方式
图l展示了根据本发明的实施方式的用于临床评估对象中出现的神 经退行性疾病的系统IOO。所述系统100包括数据处理装置120、图像获取 模块122和图像分析器124,其中，所述数据处理装置120被构造为提供各 种接口 123和126。所述接口 123和126、图像获:|^莫块122和图像分析器124 可以通过数据总线125在中心处理单元(未示出)控制下逻辑耦合在~^.
数据处理装置120提供笫一通用接口126,用于对接数据处理装置120 与外部部件，在此实施方式中，外部部件包括耦连到用户输入设备128 (例如，鼠标/键盘等)上的输入数据接线127，耦连到互联网142的网络 数据接线143和耦连到显示器130的显示数据接线129,而且，所述通用接 口126还提供图形用户接口 (GUI )123，通过所述图形用户接口，系统IOO 的用户可以输入数据、命令等，并且可以通过观看显示器130接收可视信
GUI123可操作用于产生对象大脑的至少一部分的两维和/或三维的 表示。此种表示可以包括以在大脑中的那些各自区域的物质摄取为依据 的区域的彩色编码。这^f吏系统100的用户更易于观看。而且，在不同的实 施方式中，用户也可以通过使用输入设备128操作GUI123而旋转图像和/ 或切片3D图像。
GUI123也可以进一步将数据以表格的方式与三维表示相关联。例如， 用户可以点击所显示的表格中的数据值，则大脑图像中对应的区域会变 亮，或者《一之亦然。这使得用户可以迅速根据显示的图像访问数量值。
在不同的实施方式中，数据处理装置120可以由通用计算机^:供，例 如个人计算机(PC )。这种通用计算机可以使用软件模块来提供图像获取 模块122和图像分析器124,并且因此可以通过使用软件升级方式更新现 有设备的功能而实现。例如，包括计算机代码的计算M序产品1"可以 通过互联网142并经由网络数据连接143从远端服务器(未示出)被传送到数据处理装置120。
系统100还包括可选的正电子发射断层成像(PET)扫描仪140，所迷 扫描仪通过数据连接139耦合到数据处理装置120上，并且可选的数据存 储器132通过数据连接131耦合到数据处理装置120.所述PET扫描仪140 和/或数据存储器132可以被构造为将图像数据提供给图像获取模块122, 例如，当没有设置PET扫描仪，包含有存储在其中的先前产生的图像数 据的数据存储器132可以提供图像数据。这些先前产生的图像数据可以从 系统100远程产生(例如，在远程的医院内等可以获得合适的图像数据产 生设备)，并且随后被传送到数据存储器132，图像获取模块122可以从所 述数据存储器处取回所述图像数据。为了存档的目的，所述图像获^ 块122进一步将PET扫描仪140产生的图像数据传送到数据存储器132.
图像分析器124可操作用于依据图像数据确定数量值，其中所述数量 值可以指示出出现在对象大脑内的神经退行性疾病的等级。所述数量值 可以是数位(n咖erical figure)，所述数位是在一组正常图像数据中 出现各种解剖学和/或化学变化的基础上被确定的。在优选的操作模式 中，图像分析器124使用来自于PET扫描仪140的图像数据通过确定对象 大脑内的淀粉状蛋白斑块(amyloid plaques)浓度根据图像数据来确定 所述数量值。人脑内淀粉状蛋白斑块浓度的显像是一种有前途的技术， 用于获得AD中的疾病过程直接相关的测量结果，并且淀粉状蛋白显像数 据的数量评估方法因此而变得重要。
淀粉状蛋白成分，例如e-淀粉状蛋白，的确定对于AD的诊断和监 测治疗效果而言是尤其重要的。使用PET或SPECT用于显像淀粉状蛋白 成分的几种放射性示踪剂正在开发中，并且本发明的一个方面涉及此类 数据的自动化分析。而且，当前技术的这一方面也可以降低数据获取的 复杂性，从而便于使用简单的协议，并且因此，通^±3€免多个显影技术 所需的较长的获取时间，可以减少获得可指示出任何神经退行性疾病等 级的所述数量值所需的时间。
虽然系统lOO优选地使用至少一个模式工作，该模式检测淀粉状蛋白 的存在以用于分析大脑淀粉状蛋白成分，但是应该理解系统100不限于此工作模式。例如，系统100的各种工作模式可以结合一个或多个淀粉状 蛋白成分的PET显像，大脑新陈代谢的FDG显像，MRI, fMRI等。例如， 在花费了图像数据获取时间，图像数据处理时间等的情况下，根据系统 IOO的任何特定的期望临床应用，此类模式，特别当结合在^时，可被 用于获得更准确的显影，并且因而获得更准确的数量值度量。
图2展示了用于辅助临床评估对象中出现的神经退行性疾病的方法 200的实施方式。方法200可以使用各种根据本发明而制造的装置的实施 方式而实现，例如图1中所示的系统100。
方法200包括获取大脑图像数据220。这一步骤自身可以进一步包 括仅获取图像数据，例如，从数据存储设备，或者可以包括在对象大脑 的至少一部执行PET扫描.在后一种情况下，可以对患者使用放射性示 踪剂物质。例如，所iiii射性示踪剂物质可以包括选择性的结合到淀粉 状蛋白质上的化学个体，例如类似于GE Pittsburgh Compound B (PiB) 家族的放射性药剂，正如WO02/16333和WO2004/083195中所描述的示 踪剂，或者是如WO00/10614中所描述的示踪剂FDDNP及类似物。因此， 所述数量值可以依据对象大脑内的淀粉状蛋白浓度而确定，这在辅助诊 断神经退行性疾病中是有用的。
方法200包括分析图像数据240的步骤和确定数量值260的步骤。两个 步骤240和260的结合可以包括多个技术，所述多个技术中的几种示例将 在下文中更详细的描述。例如，分析图像数据240可以包括一个或多个 在由图像数据定义的图像中定义参考区域，依据物质摄取将所述数量值 确定为大脑灰质摄取与大脑白质摄取的比率，确定所述数量值为沿大脑 内预定投影的图像数据幅度的变化率等。
在方法200的各种实施方式中制定有规则，以便可以最大化的使用可 获得的图像信息，以用于对对象的PET扫描的分析。例如，如果MRI 扫描是可获得的，则解剖学标准化可以被MRI扫描所驱动。如果PET/CT 数据是可获得的，则可以使用CT部件。这种方案有助于确保在分析时 给定可获得信息的情况下达到最大的精度.此类方法将在下文中更详细 的描述。
ii图3展示了根据本发明的各方面和实施方式并包括各种方法320、 350 和380的工作流程300。例如，方法320、 350和380中的一个或多个可以被 图1中所示的系统100所实现，或者作为其一部分而包含于图2所示的方法 200中。
工作流程300的第一方面提供了方法320，用于获得正常图像数据库 (NID)。所述NID被用于提供一组控制数据，所述控制数据随后可以被 用于辨别非正常生理学、化学或解剖学数据指示剂，所述指示剂可以指 示出神经退行性疾病的存在。所述NID可以获得一次，例如在中心医疗 机构或其分支机构，或者可以基于对正常对象的测试而由一个或多个系 统在本地^i供。
在本发明的各种实施方式中，所迷NID可以通过扫描在特定位置处 的正常对象而被持续的更新，以便提高其中数据的精度。此类NID数据 也可以通过设置在不同位置的多个系统而被共享，以便提高在所有位置 处的NID中数据的全部整体精度。这在如下情况下是特別有用的例如， 小医院设置有根据本发明的实施方式的系统，但是该小医院自身可能没 有充足数量的对象/患者使用所述系统，从而能够提供满意的可提取的本 地统计获得的有用的NID数据集.
在步骤322和322'，来自于大量正常对象的扫描可以被处理并^皮包 含于NID内。为了清楚，只展示了两个扫描322和322'，但是显然，N 可以对应任何正整数，并且优选地，N可以实际上尽可能大，以便获得 最佳的NID,
在步骤324，执行对在步骤322和322'中扫描所获的图像数据的处 理。图像数据的处理由如下三个步骤组成(l)解剖学标准化；(2) 强度标准化；和(3)特征提取。这三个处理过程的实现方式将在下面的 各个标题中被描述。
解剖学标准化
解剖学标准化(有时也被称作空间标准化)的目的是将来自不同对 象的数据转换为标准解剖学空间，例如，Talairach和MNI (MontrealNeurological Institute)空间。解剖学标准化可以通it^一个图像集(也 被称作浮点图像)应用空间转换而实现，以便其可以与第二图像集(也 被称之为参考固像)相匹配.大多数方法通过反复调整转换而进行，以 便最大化在被转换的浮点图像和对应的参考图像之间计算的 一些相似性 测量。找到合适的转换通常使用最优化算法。转换类型和所用的参数数 量决定了解剖学标准化的精度.通常，使用高分辨率解剖学图像的解剖 学标准化(MRI)可以以比使用功能图像诸如PET和SPECT时以更高的 精度执行.
解剖学标准化便于来自不同对象数据的直接比较，因为特定的解剖 学结构在标准化空间中占据相同的位置，例如，解剖学标准化也便于创 建正常图像数据库，以及卩更于4吏用感兴趣区(VOI)模板用以对不同区域 的摄取的自动化定量，例如，在各种示踪剂被用于对象的区域.
精确的解剖学标准化是重要的，并且通常，在解剖学图像与PET提 取的图像数据结合使用的场合，此过程会更精确。然而，由于解剖学图 像不总是可获得的，所以具有如下方法是重要的即此方法可以直接使 用PET数据执行精确的解剖学标准化。由此，可采用如下方法依据图 像数据的分类/多个分类自动选择图像分析模式，正如前面所述的.此类 选择技术可以包括
a) 在对象的MRI数据可获得的场合，对象的MRI与PET扫描相互配 准。MRI图像通过使用非严格配准而被空间标准化，所述非严格配准可 以最大化对象的MRI和标准化空间中的肌I模板之间的相似度。这导致 了将MRI映射到标准化空间上的变换。此后，在前述步骤中所获得的变 换被用于将PET扫描转换到标准化空间.
b) 当MRI数据不可获得但可通过使用将PET与计算机层析成像(CT) 相结合的(PET/CT)扫描仪而获得PET图像数据的场合，来自于CT扫描 和PET扫描的图像数据通常已经是配准的。然而，这种假设被检查，并 且如杲图像数据没有对准，则将CT图像数据与PET图像数据相互配准。 PET/CT图像数据的CT成分可通过采用非严格配准而被空间标准化，所 述非严格配准最大化对象的CT和标准化空间中的模板之间的相似度.这化空间上的变换。此后，在前述步骤中所获 得的变换祐^于将PET扫描图^Jt据转换到标准化空间。
c)在仅有PET图像数据可获得场合，PET扫描图像数据通过采用非 严格配准而被空间标准化，所述非严格配准最大化PET数据和标准化空 间中的模板之间的相似度。对于淀粉状蛋白数据而言(例如PIB)，将 来自于阿尔茨海默症患者的图像与来自于正常对照对象的图斜目比，在 图豪漠式(image pattern)中存在不同的特性。如果采用解剖学标准化 的标准方法，这可能会导致系统错误。而且，对于淀粉状蛋白数据而言， 参考区域(参见下文)周围的区域的良好配准是非常重要的。为了克服 这些困难，下面的方法被采用。作为参考模板，使用配准到MNI空间的 单一对象的MRI大脑(例如，参见图4)。为了降低得到相似度函数 (similarity function)的本地最小化的风险，使用方向滤波器过滤参 考模板，所述方向滤波器可使模板更平滑，而仍然保持组织的边界.
为了将PET扫描配准应用到参考模板上，基于标准化的互信息的相 似度函数被使用。而且，配准通过两个步骤执行.在笫一步骤中，通过 使用具有18个参数的多项式变换将PET扫描整体对准到参考模板.在第 二步骤中，参考区域周围的本地配准被执行。被内部和外部3D形状(盒 形、球形或不规则形)定义的包围盒(bounding box)被置于参考区域 周围，并且内部形状内的数据的本地配准通过使用刚性变换而执行。在 内部和外部形状之间区域内的数据被插值，以便确保包围盒里面数据和 外面数据之间的平滑过渡，此方法可以确保对象大脑良好的整体配准， 同时提高了参考区域周边(即包围盒内部)数据的准确度，图4展示了用 于脑桥(Pons)周围的参考区域的包围盒410，但是应该理解，也可以使 用其它参考区域(例如小脑)。
应该注意到过程(b)中使用的模板可以是基于MRI或CT的，而 步骤(c)中使用的模板是基于MRI的。所使用的配准方法可以是基于相 似度测量最大化的方法，所述相似度测量包括相关性、互信息、已标准 化互信息和用于空间标准化数据的变换，其中，所述变换包括仿射、多 项式、离^L余弦变换(DCT)等。
14强度标准化(参者区域)
为了便于对各种对象的图像数据进行比较，数据可以是约略估算的 强度，以说明被注入的放射性、不同对象的重量等。 一种可以采用的技
术是根据区域中的摄取来约略估算数据，所述区域应当是无论感兴趣 的神经退行性疾病如何被探查，其均不受影响.
在本发明的各个实施方式中，由图像数据定义的图像中的参考区域 被定义，其中，依据所迷图像数据可以确定神经退行性疾病的等级.例 如，参考区域可以与大脑的子区域相对应，例如脑桥，丘脑、小脑等. 使用此类相对较小的参考区域增加了对此区域进行精确(robust)定义 的需求.
例如，对淀粉状蛋白图像(例如，使用C11-PIB)而言，所用的区 域可以是小脑的灰质区域。典型地，在相互对准的MRI中此区J^A人为 概括(outline)的。然而，对于自动化方法而言，参考区域必须被定义 在标准化空间内。为了使此步骤更精确，最大概率掩才練应用。在随后 的描述中，实施例祐^描述为(a)此种掩模如何被创建；和(b)所述 掩模如何被使用。
(a)参考区域概率掩模创建最大概率灰质掩模根据如下技术被创 建(1)对于N个对象而言，图像数据在MRI和PET扫描之间被相互配 准；(2)专家被用于在相互配准的MRI数据中概括小脑参考区域；(3) 所有数据通过使用前面部分所概迷的方法而被转换到标准化空间；和(4 )
为每个体素计算概率图，其显示了该体素出现在N个对象的所有参考区 域内的概率。因此，是所有对象中的参考区域的一部分的体素被给予数 值l.O，而除一个外是其他所有中的一部分的体素被给予值(N-1) /N， 等等。相同的方法也被用于其它区域，以便为参考区域建立概率参考掩 模，例如，所述参考区域是脑桥和皮质下白质。
(b )对强度标准化数据使用参考区域概率掩模所述掩模通过使用 下述方法而被应用(1 )概率掩模被应用于解剖学标准化PET图像数据； (2)计算由所述掩模定义的所有体素的平均体素值，并且根据所述掩模中对应的概率而为所述体素给出相对贡献；(3)依据计算出的平均值分 割整个图像。因此，比率图像被获得，从而示踪剂摄:fM目对于参考区域 而被约略计算，
应该注意到结合在参考区域的周围区域具有高精确度的解剖学标 准化技术而使用此类概率掩模便于参考值的准确提取，并且因而与多种 扫描相比，提高了精确度.
特征提取
特征提取的目的是提取信息，所迷信息为特定的正被检测 (investigate)的神经退行性疾病的特征。不同的测量结果(或特征)是 适宜的，并且可以被用于提供诊断信息，以及提供对纵向跟踪的精确测 量结果，也可以提高各种图像数据的可视描述.
各种技术可以被用于辨别感兴趣的特征，下面四个实例将被更详细 的描述
(a) 可以将VOI应用于数据，以便确定目标区域与参考区域的比率。 完成此过程的一种方式是(1)将VOI图谱应用于比率图像(即已经过 解剖学标准化和强度标准化的扫描)，其中VOI图镨包括解剖学区域的 定义，诸如脑叶(brain lobes)、布鲁德曼区(Brodmann area)等； 和(2)计算由图谱定义的不同的VOI内的统计数字。VOI图谱可以以 不同形式被存储，包括标记巻(labelled volume)或多边形(polygons), 此后，存在从图i普到标准化空间的映射。在其最简单的形式中，采用一 对一映射，以便标记巻中的每个体素与标准化空间中的体素相对应。此 后，VOI图i普中的任何结构均可被用作可被应用于标准化空间中的图像 的VOI，并且VOI中的体素的不同特性可以被计算，诸如被VOI定义 的所有体素值的标准偏差和平均值、方差.
(b) 应该注意到依据对象是否患有阿尔茨海默症，PET淀粉状蛋 白数据表示特性地呈现显然不同的模式.AD患者的PET淀粉状蛋白扫 描在皮质区显示高的信号，反之，健康对象在白质区显示出高信号并在 皮质区显示出低信号.由于此，对淀粉状蛋白数据的分析特别有用的并基于VOI的特征是灰白质比率的使用。这可以这样获得(1)将VOI 图谦应用于比率图像(即已经过解剖学标准化和强度标准化的扫描)，其 中VOI图谱包括解剖学区域定义，诸如脑叶、布鲁德曼区等，并且另外， 所迷图谙定义了大脑的灰质和白质区；(2)为VOI的例如脑叶计算灰质 区内的摄取，但仅考虑被VOI和灰质掩模定义的体素；(3)为VOI的同 样的部分计算白质区域内的摄取，但仅考虑被VOI和白质掩模定义的体 素；和(4)为每个VOI计算灰白质比率.
在各种实施方式中，数量值被确定为大脑灰质内的物质摄取和大脑 白质内的物质摄取的比率，例如，此物质可以是出现神经退行性疾病时 其比率会改变的任何物质例如用于PET显像的FDG、用于PET显像的 淀粉状蛋白示踪剂等.此技术的一个优势是其意味着参考区域标准化 不是一定需要的。
使用此类灰/白质比率的一种方式将在下面结合附图5而被更具体的 描述.
(c) 强度轮廓特征可以被使用。完成此过程的一个方式如下(1) 在标准化空间内定义多个表面点和沿表面法线的射线，以及标记，所述 标记可以定义每个表面点属于VOI图谱中的哪个VOI; (2)使用比率图 像(即已经过解剖学标准化和强度标准化的扫描)并通过使用垂直于大 脑表面的示踪剂来计算用于预定VOI部分的强^L轮廓(例如，参见图5a 和5b); (3)计算描述沿每个射线的强度分布的特性(此类特性之一是梯 度，所述梯度描述沿每个射线强度的变化率)；和U)将计算出的每个 VOI内的所有射线的特性平均化为一个数字，所述数字可被用于定义指 示出对象大脑中出现的神经退行性疾病的等级的数量值。
在各种实施方式中，所迷数量值被确定为沿大脑中预定投影 (projection)的图像数据幅度的变化率，这使允许确定是否出现神经退 行性疾病及其量化，所述量化可用于随后对对象的研究/试验/扫描。
使用此类强度轮靡特征的一种方式将在下面结合附图6a和6b而被 更详细的描述。
(d) 基于特征的体素可以被使用。完成此过程的一种方式如下使用在整个大脑中的体素强度，或被由VOI图谱定义的解剖学区域掩模，
诊断和监测特征。
(e)对于淀粉状蛋白数据，将计算出的特征结合入"淀粉状蛋白索 引"中是期望的。这可以通过如下过程完成计算由VOI分析和/或强度 轮廓分析所计算出的VOI值的加权平均值，并用一个或多个参考区域内 对应的值进行除运算。
在已经为NED确定了图W:据的情况下，根据上面所迷的一个或多 个技术，正常图像数据连同各种统计信息l^被存储在数据库326内，例 如，所述统计信息为提取出的用于年龄匹配对象组的特征的均值和方差，
图3也展示了工作流程300的第二方面。工作流程300的这一方面提供 了方法350，用于对出现在对象中的神经退行性疾病通过如下方式进行临 床评估依据图像数据确定数量值，可以指示出出现在对象大脑中的神 经退行性疾病的等级。
方法350包括执行对象/患者352的扫描。所述扫描可以是PET扫描、 MRI扫描、CT扫描等扫描中的一个或多个.在一个优选的工作模式中， 所述扫描包括患者大脑淀粉状蛋白成分的PET扫描。来自于扫描的图像 数据在步骤354中被处理，以便提取临^目关信息。例如，步骤354的处 理可以提供来自于图像数据的数量值。在步骤356，将步骤354的处理结 果与正常对象的相比较，以便确定对象大脑中是否出现指示出了神经退 行性疾病的任何异常。这一比较结果在步骤358被显示，并且随后在步骤 360中产生报告。
在所展示的实施例中，步骤354的处理可以使用前面所述的任何技术 并结合用于提供NID的步骤324的处理，然而，本领域技术人员可以认识
到本发明的各方面和实施方式，而不限于此。
在步骤356可以使用各种方式将提取出的扫描352的特征与NID相比 较。 一种方式是比较各种诊断特征。例如(a)可以使用VOI特征，其 中，将不同VOI内的平均值与NID定义的正常范围相比较，并且计算包 括z值(z-score)的偏差；(b)可以使用灰/白质比率，其中，将不同 VOI的所述比率与NID定义的正常范围相比较，并且计算包括z值的偏差；(c)可以使用强度轮廓特征，其中，将与沿每个射线的强度特性(最 大强度、最大梯度和其他特征)相对应的值与NID定义的正常范围相比 较，并且计算包括z值的偏差；和/或(d)可以使用基于特征的体素， 其中，将体素数据与NID中的平均和标准偏差数据相比较，计算z值图 像，随后对所述数据应用聚类分析法，并且低于特定大小的所有聚类被 丟弃。
一旦所述扫描已经与NID在步骤356进行了比较，则结果随后在步 骤358中 _示。图7a-7c和图8a及8b,下部，展示了各种实施方式，在 两维和三维空间内，以;SJL示了这是如何实现的.当然，此结果以彩色 方式显示更好，以便可以进一步提高任何偏离于正常对象的扫描偏差的 显示效果。
在一个实施方式中，VOI特征或者勿白质比率被使用，数据 1示 在表格中并且具有标准化空间内的大脑图像的图形化表面渲染，其中， 所述标准化空间具有描绘出轮廓的VOI定义.VOI部分和/或灰/白质根
据重要性而被彩色编码.对于强度轮廓特征，数据可以呈现为具有沿每
个射线的值的表面投影(projection)(最大强度、最大梯度和其他特 征)(图8a和图8b)，和/或与正常数据相比较的强度轮廓特征的z值数据， 所述正常数据投影(projection)到标准化空间内的大脑的3D渲染上和20 切片上(图7a-7c).对于基于特征的体素，偏差图像和z值图也可以被 层叠地显示在MRI数据上.
在此实施方式中，也提供有报告产生360。这可以为了将来使用而被 归档，和/或被传送到远程位置(医院等)以用于对其感兴趣的人的研究。 此报告可以包含下述信息(a)患者信息，日期等；(b)显示了原始 患者扫描的图像；(c)处理过的图像，所述图像显示了结果；(d)具 有测量结果(例如V0I结果)的表格；和评述，所述评述指明调查研究
结果是否位于正常范围内。
图3也展示了工作流程300的第三方面。工作流艰300的此方面提供了 方法380,用于监测任何出现在对象中的神经退行性疾病的H
方法380包括执行对象/患者384的跟踪扫描，所iW象/患者384
19先前已经被执行了患者基本扫描382。此扫描可以是PET扫描、MRI扫描、 CT扫描等中的一个或多个。在一个优选的工作模式中，所述扫描包括患 者大脑淀粉状蛋白成分的PET扫描.
与诊断扫描350相类似，来自于扫描的图像数据在步猓386被处理， 以便提取诊断相关信息。例如，步骤386的处理可以提供来自于图像数据 的数量值。在步骤388，将步骤386的处理结果与先前的基本扫描382的结 果相比较，以便量化对象大脑内出现的神经退行性疾病的进展。这种比 较结果在步骤390被显示，并且随后在步骤392产生报告。显示该结果的 390和产生报告的392的方式分别与用于诊断工作流程的步骤358和步骤 360类似，正如前面所述的。
在展示的实施例中，步骤386的处理可以结合用于提供NID的步骒 324的处理而使用前面所迷的任何技术。然而，本领域技术人员可以实现 本发明的各方面和实施方式，而不限于此。
在比较步骤388,可以使用VOI特征，其中，将用于跟踪扫描的不同 VOI的平均值与基本扫描中的对应值相比较。随后，可以计算出差值， 并将所迷差值与NID定义的正常范围相比较。也可以使用灰/白质比率， 其中，将用于跟踪扫描的不同VOI的比率与基本扫描中的对应值相比较。 随后，也可以计算差值并将所述差值与NID定义的正常范围相比较。可 以使用强度轮廓特征，其中，将用于跟踪的沿每个射线的值(最大强度、 最大梯度和其他特征)与基本扫描中的对应值相比较。随后，可以计算 差值并将所迷差值与NID定义的正常范围相比较。也可以使用基于特征 的体素，其中，计算显示了增加和降低的差分图像和统计参数图。
图4展示了 PET淀粉状蛋白扫描的配准。参考图像(低行)是定义 在MNI空间内的单一对象MRI扫描。所述MRI扫描被各向异性滤波器 所模糊，所述各向异性滤波器可以平潸组织类中的数据，但可保持组织 之间的边界。此图展示了解剖学标准化之前(高行)和之后(中行)的 PET数据。图4也展示了的包围盒410的使用，所述包围盒用于两步配准 步骤中。
图5展示了根据本发明的一个方面，通过使用灰/白质比率提取诊断特征。在所使用的标准化空间中(例如，MNI空间)，多个解剖学区域 定义了感兴趣区(VOI)以及白质掩模530^灰质掩模540。图5中显示的 特定VOI与额叶520相对应。
量化工作如下额叶VOI52她用"与"逻辑与白质掩模530相结合， 以便产生M盖额叶535的白质区域的VOI。这种新的VOI被应用于图 像数据550，并且被用于提,叶内的白质的值.类似地，额叶V01520 使用逻辑"与"与灰质掩模540相结合，以便产生仅覆盖额叶535的灰质 区域的VOI。这种VOI被应用于图像数据550，并且被用于提,叶内 的灰质的值.随后，这两种值被结合，以便产生额叶灰/白质比率，并且 箱形图(boxplot)560展示了这一比率怎样区分阿尔茨海默症对象(AD) 和正常对照对象(NC)。本领域技术人员清楚不需^"根据前述过程计算 灰和白质区域，例如，M和白质V0I可以同等良好AMt交互绘制，以 便产生灰和白质VOI。
图6a展示了根据本发明的一个方面，将来自图像的强度轮廓用作诊 断特征，所述图像取自于患有AD的对象。
图6b展示了根据本发明的一个方面，将来自图像的强度轮廓用作诊 断特征，所述图像取自于正常对照对象。
本方法的这一实施方式工作如下进行标准化空间(例如MNI)内 的标准大脑被使用，并且所有面向背景的体素纟皮考虑作为表面体素。对 于所有表面体素，沿该点表面法线的坐标(x，y，z)被存储于列表中，所 述列表被表示为表面点列表。而且，存在与表面点列表相关联的标记列 表，所述标记列表指示出特定表面点所属的解剖学区域。也就是说，表 面点列表中的每个条目均具有标记列表中的对应条目，其指示出某个表 面点所属的解剖学区域.具有多个列表允许多项隶属(例如，表面点可 以既属于左额回，也属于左额叶).
当分析图像时，必须首先进行空间标准化，故由表面点列表内的坐 标定义的表面点与被分析的图像中的大脑表面上的点相对应。随后，表 面点列表被逐级读取，并且对于每个点，计算沿表面法线负方向的射线 620和640。所述射线被截断并以表面点为起点(或者甚至稍微位于外側，以使所述方法更精确)，并且当跟随所述射线进入大脑时，将沿所述射线 的值记录并存储在数组中。所迷数据被二次抽样，并且沿射线的每个点 之间的距离以及^大脑的最大距离均是可以被改变的参数。这一过程
将为每个表面点产生存储在所述数组中沿所述射线的强度轮靡625和 645,随后，所迷强度轮廓被分析，并且提取出诊断特征.在本发明的一 个实施例中，最大梯度被计算为特定固定距离的两点之间的差值，所迷 最大梯度被用作诊断特征.在本发明的笫二实施例中，计算沿所述射线 的最大强度。在本发明的第三实施例中，计算沿所述射线特定固定距离 的点之间的比率。当然，本领域技术人员也可以知道计算强度轮廓的各 种其他特征。
图7a展示了根据本发明的一个方面，对大脑感兴趣区(VOI)结果 以及所获得的灰/白质测量结果的三维(3D)图形显示.
被渲染的3D大脑根据由所选的工作模式而获得的分析结果而被彩色 编码。在本发明的一个方面，强度轮廓特征，诸如最大梯度，在大脑的 特定结构(例如，额叶)上被平均，并且随后将计算出的平均值与NID 相比较，以便产生z值。为不同大脑结构所获得的z值随后可被用于对 3D渲染大脑进行彩色编码，为此，^使用合适的色度标尺(colour scale) 以便可使具有与NID确定的正常状态相比发生显著变化的区域高亮'
图7b展示了根据本发明的一个方面而获得的大脑强度轮廓分析结果 的图形显示。在本发明的这一方面中，没有跨越大脑各区域对强度轮廓 特征进行平均。替代地，将每个表面点与NID相比较，以便产生z值， 并且此z值可被用于对标准化空间内的通用MR模板进行彩色编码。用户 可以设置取舍点值，并且仅高于上述门P艮值的z值被显示。例如，当缺 省取舍点值是2. 0时，所述值必须与平均值具有至少两个标准偏差以便可 以被显示，为了允许用户也可以检查内部皮质区，标准大脑被分割为两 个半球，并且在内部表面上也定义表面点。
图7c展示了根据本发明的一个方面而获得的基于特征的大脑体素分 析结杲的图形显示.此图显示了来自于基于体素的分析的结果。
图8a展示了相^据本发明的一个方面而获得的患有AD症的对象的大脑强度轮廓分析结果的3D图形显示，强度轮廓以如前所述的方法被计算， 即表面点列表;R逐级读取，且对于每个点，计算沿表面法线负方向的射 线，并且所述射线被截断.沿所述射线的数据被二次取样并计算强度轮 廓.基于强度轮廓，可以计算不同特征，例如最大值和沿所迷轮廓的最 大梯度。在每个表面点的所述值随后被用于对3D渲染大脑上的对应点使 用预定的色度标尺进行彩色编码，其中，用户可以改变所述色度标尺， 此图展示了使用最大梯度方法对AD大脑进行的分析。
图8b展示了根据本发明的一个方面而获得的没有AD的正常对象的 大脑强度轮廓分析结果的3D图形显示。驱动此显示的原理与前面所描述 的与图8a相关的那些原理相同。
可以使用一个或多个硬件、软件和/或固件来实现本发明的各种实施 方式。在一个实施方式中，可以提供计算机代码作为软件产品以对现有 的常规系统进行升级，从而提供根据本发明的各个方面和/或实施方式的 新功能。或者另外也可以提供所述计算机代码作为计算机程序产品，例 如，可以在载体媒介上提供所述计算枳4呈序产品。例如，此类栽体媒介 可以包括可在各种连接上传输的信号，例如，互联网、无线连接、光连 接、射频连接、电子连接、专用数据/电话连接、LAN/WAN等，并且可以 被用于升级现有的系统，和/或所述栽体媒介可以包括常规载体媒介上的 计算机代码，例如磁盘、磁带，光盘和半导体设备等。
本领域技术人员应该理解各种实施方式可被用于升级现有的系统。 本领域技术人员也应该认识到可以使用分布式系统实现特定的实施方 式，其中，不同的数据处理装置执行不同的功能。例如，在各种实施方 式中，可以将图像获M块合并入PET扫描仪中，和/或数据处理装置可 以是PET扫描仪的一部分，
尽管结合各种实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员应该认 识到本发明不限于这些实施方式，并且落入所附权利要求所限定的本 发明的保护范围的各种变化也是想象的到的。
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8. WO2006/083378, Vladimir K印e "
经允许，上述参考文献内容的整体也以引用的方式合并于本申请文 件中。
权利要求
1.一种用于对出现在对象中的神经退行性疾病进行临床评估的系统(100)，所述系统包括图像获取模块(122)，所述图像获取模块(122)可操作用于获取代表对象大脑的图像数据；和图像分析器(124)，其中，所述图像分析器(124)可操作用于根据所述图像数据确定数量值，所述数量值指示出出现在所述对象大脑中的神经退行性疾病的等级。
2. 根据权利要求1所迷的系统(100),包括数据处理装置(120 )， 所述数据处理装置(120)被设置为提供所述图像获取模块(122)和所 述图像分析器(124)。
3. 根据权利要求1或2所述的系统(100 )，进一步包括正电子发射 断层成像(PET)扫描仪(140)，所述正电子发射断层成像(PET)扫描 仪(140)可操作用于将所述图像数据提供给所述图像获取模块(122)。
4. 根据前*利要求中的任一个权利要求所述的系统(100)，其中 所述图像分析器(124)还可操作用于根据所述图像数据并通过确定所述 对象大脑内的淀粉状蛋白斑块的浓度而确定所述数量值。
5. 根据前a利要求中的任一个权利要求所述的系统(100)，其中 所述图像分析器(124)还可操作用于定义由图*据所定义的图像中的 参考区域，并由此确定出现在所述对象中的神经退行性疾病的等级。
6. 根据前述权利要求中的任一个权利要求所述的系统(100)，其中 所述图像分析器(124 )还可操作用于将所述数量值确定为大脑灰质内的 物质摄取与大脑白质内的物质摄取的比率。
7. 根据前#利要求中的任一个权利要求所述的系统(100),其中所述图像分析器(124)还可操作用于将所述数量值确定为沿大脑内预定投影的图像数据强度的变化率。
8. 根据前述权利要求中的任一个权利要求所述的系统(100)，其中 所述图像分析器(124)还可操作用于依据所述图像数据的一个类别/多个类别自动选择解剖学标准化和/或图像分析模式。
9. 根据前*利要求中的任一个权利要求所述的系统(100),还包 括图形用户接口 (GUI) (123)，所述图形用户接口可操作用于产生所述 对象大脑的三维表示，其中所述三维表示包括区域的彩色编码，所述彩 色编码依据于大脑这些区域每一个当中的物质摄取进行，
10. 根据权利要求9所述的系统(100 )，其中所迷GUI (123)还可 操作用于将数据以表格形式与所述三维表示相连接。
11. 用于对出现在对象中的神经退行性疾病进行辅助临床评估的方法 (200),所述方法包括获取代表对象大脑的图像数据(220);和分析所述图像数据(240 )，以便依据所述图像数据确定数量值(260 )， 所述数量值指示出出现在所述对象大脑中的神经退行性疾病的等级。
12. 根据权利要求11所述的方法(200)，其中获取所述图像数据 (220)进一步包括对所iW象大脑的至少一部分执行PET扫描。
13. 根据权利要求12所述的方法(200)，进一步包括给予患者放射 性示踪剂物质，所述放射性示踪剂物质包括选择性地结合到淀粉状蛋白 质上的化学实体。
14. 根据权利要求11至13中任何一个权利要求所述的方法(200)， 其中所述数量值被确定为所述对象大脑内的淀粉状蛋白浓度。
15. 根据权利要求11至14中任何一个权利要求所述的方法(200)， 其中分析所述图像数据(240)包括使用概率掩模定义由所述图像数据所 定义的图像中的参考区域.
16. 根据权利要求11至15中任何一个权利要求所述的方法(200)， 其中分析所述图像数据(240)包括依据物质摄取确定所述数量值为大脑 灰质内的物质摄取与大脑白质内的物质摄取的比率.
17. 根据权利要求11至16中任何一个权利要求所述的方法(200), 其中分析所述图像数据(240)包括将所述数量值确定为沿大脑内预定投 影的图像数据强度的变化率。
18. 根据权利要求11至17中任何一个权利要求所述的方法(200),还包括依据所述图像数据的类别/多个类别自动选择解剖学标准化和/或 图像分析模式。
19. 根据权利要求11至18中任何一个权利要求所迷的方法(200)， 其中自动化标准化过程使用两步方法而执行，所述两步方法包括执行整体配准；和通过在由内部和外部3D形状包围的区域内使用严格配准而精细化 所述配准，其中，最终配准是所述整体配准和所述严格配准的结合，并 且其中，所述内部和外部3D形状之间的Ht据^C插值，以《更在本地精细区 域和整体配准数据之间产生平滑过渡.
20. 根据权利要求11至19中任何一个权利要求所述的方法(200), 包括在淀粉状蛋白PET数据上执行解剖学标准化，其中，可根据标准化 空间内的单一对象MRI扫描获得参考模板，并且其中，互信息或标准化 互信息被用于优化。
21. 根据权利要求20所述的方法(200)，其中，所述单一对象MRI 参考模板被各向异性滤波器所模糊，以便保持组织边界.
22. 根据权利要求11至21中任何一个权利要求所述的方法(200)， 还包括计算加权平均值形式的淀粉状蛋白索引，所述加权平均值通过在 一组解剖学区域内计算得出的值除以至少一个参考区域内的对应值得 到，其中，使用VOI分析和/或强度轮廓分析计算每个区域内的值。
23. 根据权利要求11至22中任何一个权利要求所述的方法(200)， 还包括产生所述对象大脑的三维表示，其中，所述三维表示包括区域的 彩色编码，所述彩色编码依据于大脑这些区域每一个当中的物质摄取进 行。
24. 根据权利要求11至23中任何一个权利要求所述的方法(200), 还包括产生报告，所述报告包括以下一项或多项所述对象中存在神经 退行性疾病的出现或不出现的指示；所述数量值；所迷对象中存在神经 退行性疾病的出现或不出现的数量值指示；患者信息；日期；时间；原 始患者扫描图像；根据权利要求11至22中的任一个权利要求所迷的方 法处理过的结果图像；测量结果表格；VOI结果；淀粉状蛋白索引；是否有任何结果位于正常参数范围内的评述。
25. 计算机程序产品(144)，包括计算机代码，所述计算机代码可操 作用于配置数据处理装置(120)，从而实现根据权利要求11至24中的 任一个权利要求所迷的方法(200)的一个或多个步骤。
26. 根据权利要求25所述的计算机程序产品(144),提供在栽体媒 介(142 )上。
27. 根据权利要求26所述的计算;^序产品(144)，其中，所述载 体媒介(142)包括下迷一项或多项磁盘、磁带、光盘、电子信号、光 信号、无线信号和半导体设备。
全文摘要
本发明描述用于对出现在对象中的神经退行性疾病进行临床评估的系统(100)和方法。所述系统(100)包括图像获取模块(122)，可操作用于获取代表所述对象大脑的图像数据，和图像分析器(124)，可操作用于根据所述图像数据确定数量值，所述数量值指示出出现在所述对象大脑中的神经退行性疾病的等级。本发明的各种实施方式提供了有助于神经退行性疾病的早期诊断和监测的工具，例如，阿尔茨海默症(AD)。
文档编号G06F19/00GK101600973SQ200880003577
公开日2009年12月9日 申请日期2008年1月25日 优先权日2007年1月30日
发明者J·A·利尔亚, N·L·图尔夫耶尔 申请人:通用电气健康护理有限公司