一种基于简约空间抽象凸下界估计的蛋白质构象优化方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物信息学、计算机应用领域，尤其涉及的是一种基于简约空间抽象 凸下界估计的蛋白质构象优化方法。
【背景技术】
[0002] 生物信息学是生命科学和计算机科学交叉领域的一个研宄热点。目前，根据 Anf insen假设，直接从氨基酸序列出发，基于势能模型，采用全局优化方法，搜索分子系统 的最小能量状态，从而高通量、廉价地预测肽链的天然构象，已经成为生物信息学最重要的 研宄课题之一。对于序列相似度低或多肽（〈10个残基的小蛋白）来说，从头预测方法是唯 一的选择。从头预测方法必须考虑以下两个因素：（1)蛋白质结构能量函数；（2)构象空间 搜索方法。第一个因素本质上属于分子力学问题，主要是为了能够计算得到每个蛋白质结 构对应的能量值。目前已经存在一些较为有效的结构能量函数，如：简单网格模型HP及更 实际的经验力场模型MM3, AMBER，CHARMM，GR0M0S，DISCOVER，ECEPP/3等；第二个因素本质 上属于全局优化问题，通过选择一种合适的优化方法，对构象空间进行快速搜索，得到与某 一全局最小能量对应的构象。其中，蛋白质构象空间优化属于一类非常难解的NP-Hard问 题。2005年，D. Baker在Science中指出，构象空间优化方法是制约蛋白质从头预测方法预 测精度的一个瓶颈因素。
[0003] 因此，现有的构象空间优化方法存在采样效率、复杂度及预测精度方面存在不足， 需要改进。
【发明内容】
[0004] 为了克服现有的蛋白质构象优化方法的采样效率较低、复杂度较高、预测精度较 低的不足，本发明提出一种采样效率较高、复杂度较低、预测精度较高的基于简约空间抽象 凸下界估计的蛋白质构象优化方法。
[0005] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0006] -种基于简约空间抽象凸下界估计的蛋白质构象优化方法，所述构象空间优化方 法包括以下步骤：
[0007] 1)根据粗粒度能量模型，采用基于知识的Rosetta Score3能量模型作为目标函 数，
[0008] 如式（1)所示，并初始化种群：
[0009] (11
[?σι?] 其中#表示n，c，c^pcf原子的总数，r表示第i个原子的坐标κ34)，?=ι， 2,…,及；
[0011] 2)对1)中的目标函数进行模型转换：
[0012] 2. 1)采用坐标变换方法，将计算模型转化为二面角优化空间能量模型f2:
[0013] f2{r)= ^or(Oi) (2)
[0014] 其中Γ = (h h，…，^Vsss)=祕肩，M U = 1，2,…,乂￡5}为骨架二面角向量，Nkes表示残 基个数，Φ?，仍，Wi分别表示第i个残基中原子C-N-Ca-N, N-Ca-C-N, Ca-C-N-Ca的二面 角；
[0015] 2.2)采用超速形状识别方法，提取蛋白质结构的4个特征点，分别是：分子质心 CTD，离CTD最近的原子CST，离CTD最远的原子FCT，离FCT最远的原子FTF，通过计算蛋白质 分子粗粒度骨架模型中所有原子与四个特征点的平均距离，距离方差，以及距离偏差指标， 组成蛋白质结构的12维特征向量及 综合考虑精度和复杂度的因素，选择作为蛋白质结构特征坐标，基 于模型（1)，得到如下特征空间能量模型f3:
[0016] (3)
[0017] 其中/Τ，Ο/?"表示蛋白质粗粒度骨架模型中所有原子与特征点 CTD, CST, FCT, FTF 的平均距离；
[0018] 2. 3)基于Karmarker摄影变换，将模型（3)转换为单位单纯形S约束下的非线性 优化问题f4:
[0019] ./4 (·ν，) = ./4 (·νι' ·ν：' ·γ'' ·γ4' ·ν?)' s-r- χ! - X^ ! .Vf = I, / = 1,2,3,4,5 (4)
[0020] 2. 4)针对f4，采用严格递增射凸函数变换方法，在目标函数项增加一个正常数，将 其转换为单位单纯形约束下的严格递增射凸函数f 5(?);
[0021] 2. 5)对于K个采样点，针对第i个采样点X 1，计算其抽象凸次微分，构建f5(?) 在采样点X 的支撑弱函数h(，i):
[0022]
【主权项】
1. 一种基于简约空间抽象凸下界估计的蛋白质构象优化方法，其特征在于：所述构象 空间优化方法包括以下步骤： 1) 根据粗粒度能量模型，采用基于知识的Rosetta Sc〇re3能量模型作为目标函数，如 式（1)所示，并初始化种群： (1) 其中#表示N，C，0和Cf原子的总数，表示第i个原子的坐标?Π Ji),/ = 1,2，···,没； 2) 对1)中的目标函数进行模型转换： 2. 1)采用坐标变换方法，将计算模型转化为二面角优化空间能量模型f2: ./；(γ)ξ (2) 其中r = (η，r:，…，)三祕肩，崎I / = 1，2,…，}为骨架二面角向量，Nkes表示残基个 数，φρ仍，Wi分别表示第i个残基中原子C-N-C a-N，N-Ca-C-N, Ca-C-N-Ca的二面角； 2. 2)采用超速形状识别方法，提取蛋白质结构的4个特征点，分别是：分子质心CTD，离 CTD最近的原子CST，离CTD最远的原子FCT，离FCT最远的原子FTF，通过计算蛋白质分子 粗粒度骨架模型中所有原子与四个特征点的平均距离，距离方差，以及距离偏差指标，组成 蛋白质结构的12维特征向量及= ，，淖，/^)，综合 考虑精度和复杂度的因素，选择）作为蛋白质结构特征坐标，基于模 型（1)，得到如下特征空间能量模型f3: 久(汾「)=石(Orwr) (3) 其中/广，/表示蛋白质粗粒度骨架模型中所有原子与特征点 CTD, CST, FCT, FTF 的平均距离； 2. 3)基于Karmarker摄影变换，将模型（3)转换为单位单纯形S约束下的非线性优化 问题 ./4 (·ν，) = ./4 (·νι' ·ν：' ·γ'' ·γ4' ·ν?)'Λ'··'· χ! - X^ ! .t7 = I, / = 1,2,3,4,5 (4) 2. 4)针对f4，采用严格递增射凸函数变换方法，在目标函数项增加一个正常数，将其转 换为单位单纯形约束下的严格递增射凸函数&(?); 2.5)对于K个采样点，针对第i个采样点X S计算其抽象凸次微分，构建f5(x')在 采样点X 的支撑弱函数h(，〇 : t f s^max-min
I6U )： f6 (X' ) = maxh (x D，i = 1，2,…，K (6) 2. 7)考虑K+l维支撑向量矩阵L : / · \
2. 8)建立N叉树来保存下界估计信息； 3) 构建简约空间低估模型： 3. 1)对初始种群中的每个构象建立支撑向量； 3. 2)找出N叉树中不满足条件Vv e Λλ \ H e / ://· 2 v,_ (M)的叶子节点，用构建的支撑 向量替换； 3. 3)判断替换后的节点是否满足V/,./,./e/,(I)，满足，则保留这个节点， 不满足，则删除； 4) 执行搜索过程： 4. 1)设置终止条件； 4. 2)在种群中随机选出两个不同的个体； 4. 3)通过交叉变异产生新的个体：随机选择所选父代个体中相同长度的片段进行交 换，再对其做片段组装，生成新的个体； 4. 4)判断新生成的个体落在哪一个搜索区域； 4. 5)计算其下界估计值E' 4. 6)计算E' c与所选父代个体中能量值较小的个体的能量值的差值δ 1，如果δ 1>〇， 则跳出本次计算，若S 1〈〇,计算其真实能量Ε。； 4.7)计算Ec与所选父代个体中能量值较小的个体的能量值的差值δ 2,若δ 2〈0,则用 其替换种群中所选父代能量值较高的个体； 5) 判断是否满足终止条件，如否，转4.2);如是，则结束。
2.如权利要求1所述的基于简约空间抽象凸下界估计的蛋白质构象优化方法，其特征 在于：所述终止条件为迭代次数达到设置值。
【专利摘要】一种基于简约空间抽象凸下界估计的蛋白质构象优化方法，包括以下步骤：根据粗粒度能量模型，以Rosetta Score3为优化目标函数，将能量计算模型转换为二面角优化空间能量模型；通过特征向量提取，将高维二面角优化问题转换为实际可操作的笛卡儿空间优化问题；基于Karmarker射影变换，将笛卡儿空间能量模型转换成单位单纯形约束下的非线性优化问题，如此构建抽象凸下界支撑面，并进行更新；结合片段组装和Monte Carlo算法获得一系列亚稳态构象；最后，通过Rosetta服务器提供的Refinement服务获得高分辨率的蛋白质构象。本发明采样效率较高、复杂度较低、预测精度较高。
【IPC分类】G06F19-16
【公开号】CN104732115
【申请号】CN201410686664
【发明人】张贵军, 郝小虎, 周晓根, 程凯, 梅珊, 俞旭锋, 李章维
【申请人】浙江工业大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2014年11月25日