用于确定对抗生素药物的细菌抗性的方法和系统的制作方法

文档序号:9829940阅读:673来源:国知局
用于确定对抗生素药物的细菌抗性的方法和系统的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于确定对抗生素药物的细菌抗性的方法、数据库、系统和计算机程序产品。
【背景技术】
[0002]对于许多人感染,因为症状可能在不同标本之间相似,而感染的原因和治疗可能变化很大,所以必须尽早知道哪个是感染起因的细菌。
[0003]甚至更重要的是立即用诊断知道某些细菌的潜在抗性和敏感性简档,给定抗生素抗性的复杂性的情况下,巨大挑战的范围从多个因素到单核苷酸水平的变化。
[0004]因此,传统的微生物分段迀移到分子微生物学。
[0005]可以使用不同途径进行细菌诊断,金标准是细菌菌株的分离和生长,其是费时的。对于抗生素敏感性试验(AST),情形不太令人满意。这里,细菌孵育不同的抗细菌剂并且细菌的生长被观察到:在浓度渐增的抗细菌剂的存在下的生长、抗性较高。显然,这个过程需要时间,在咨询医生后,常规诊断需要大约32-48小时。
[0006]对于病毒,已知的是应用测序以便预测抗性,并且提出了一种单一药物或组合治疗,参见例如,US 8278432 B2或WO 2006130449 A2。再加上先进的治疗,这种途径已经导致稳步增加HIV感染患者的生存时间,使得HIV可以经由药物治疗变成慢性疾病。
[0007]然而,由于病毒基因组大小,所以用于病毒的遗传信息的内容显著小于用于细菌的遗传信息的内容,使得传统的测序途径不能应用于解决用于确定细菌药物抗性的这个复杂冋题。
[0008]本发明的目的是提供一种用于确定对抗生素药物的细菌抗性的方法和系统。
[0009]定义
[0010]除非另有定义,本文中所使用的技术术语和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员所通常理解的相同的含义。
[0011 ]术语“核酸”是指具有定义的序列的多核苷酸分子。它包括DNA分子、RNA分子、核苷酸相似物分子及其组合,诸如其中结合有核苷酸相似物的DNA分子或RNA分子。
[0012]在本发明的上下文中,“抗生素药物抗性”是指药物抗性,其中细菌物种的至少一些亚群能够在暴露于抗生素药物之后存活。
[0013]术语“抗生素药物抗性信息”涉及关于细菌生物体对给定的抗生素药物的敏感性或抗性的任何信息,并且可以包括与对抗生素药物的剂量相关响应有关的信息,诸如最小抑制剂量、有效剂量、ED50浓度信息等等。
[0014]在本发明的上下文中,“细菌核酸序列”意味着包括在或源自细菌生物体的核酸序列。用于术语“细菌核酸序列”的示例包括整个细菌基因组序列或其部分、细菌mRNA或其部分、miRNA或其部分、质粒序列或其部分、源自细菌RNA的cDNA、和噬菌体序列或其部分。
[0015]在本发明的上下文中,“参照核酸序列”意味着具有已知序列的核酸序列。在本发明的上下文中,参照核酸序列可以任选地与另一信息(诸如细菌来源信息、临床数据信息、或抗生素药物抗性信息)相关联。用于术语“参照核酸序列”的示例包括已知的整个细菌基因组序列或其部分、已知的质粒序列或其部分、以及已知的噬菌体序列或其部分。
[0016]术语“样本”是指疑似含有细菌或细菌的片段的任何样本。用于术语“样本”的示例包括液体样本、拭子样本、组织样本,特别是患者样本,诸如体液样本、灌洗样本、拭子样本、组织样本、血液样本、尿液样本、唾液样本、粪便样本、血浆样本、血清样本、脑脊髓液样本等。
[0017]“miRNA”是一种短的天然存在的RNA分子,并且应具有由本领域技术人员所理解的通常含义。“源自miRNA的分子”是从miRNA模板化学地或酶促地获得的分子,诸如cDNA。
[0018]术语“下一代测序”或“高通量测序”是指高通量测序技术,该高通量测序技术并行化测序过程,从而一次产生数千或数百万个序列。示例包括大规模平行签名测序(MPSS)聚合酶克隆测序、454焦磷酸测序、Illumina(Solexa)测序、SOLiD测序、离子半导体测序、DNA纳米球测序、Hel1scope(TM)单分子测序、单分子SMRT(TM)测序、单分子实时(RNAP)测序、纳米孔DNA测序。
[0019]术语“临床数据”或“临床数据信息”涉及包括在全部可用数据中的任何信息和有关患者的健康状况的信息,包括但不限于,年龄、性别、体重、更年期/激素状态、发病机理数据、病历数据、通过体外诊断方法(诸如血液或尿液测试)获得的数据、通过成像方法(诸如X射线、计算机断层扫描、MR1、PET、SPECT、超声、电生理数据、遗传分析,基因表达分析、活组织检查评价、术中发现)获得的数据。
[0020]术语“细菌来源信息”涉及包括在全部可用数据中的任何信息和有关细菌域内的细菌来源的信息,诸如界、门、纲、目、科、属、种、亚种、亚型、分离信息、包括地理来源和宿主来源的信息,其包括患者数据。

【发明内容】

[0021]本发明涉及一种用于确定对抗生素药物的细菌抗性的方法,其包括以下步骤:
[0022]a)从样本中获得细菌核酸序列;
[0023]b)比较来自所述样本的细菌核酸序列与参照核酸序列,其中,所述参照核酸序列与抗生素药物抗性信息相关联;以及
[0024]c)基于步骤(b)中的所述比较来确定对抗生素药物的细菌抗性。
[0025]根据本发明的一个方面,所述参照核算序列被存储在数据库中并且步骤(b)包括:查询所述数据库。
[0026]比较步骤(b)可以包括:确定来自所述样本的细菌核酸序列与参照核酸序列之间的相似性。如本领域中已知的,核酸序列的相似性可以使用已建立的算法(诸如FASTA和其它)来确定。
[0027]根据本发明的一个方面,步骤(b)还包括:比较来自所述样本的所述细菌核酸序列与多个参照核酸序列并且确定来自所述样本的细菌核酸序列与所述多个参照核酸序列中的每个参照核酸序列的相似性。
[0028]根据本发明的一个方面,步骤(b)还包括:确定所述多个参照核酸序列的哪个参照核酸序列具有与来自所述样本的所述细菌核酸序列最大的相似性,并且其中,步骤(C)进一步包括:基于与具有与来自所述样本的所述细菌核酸序列最大的相似性的参照核酸序列相关联的抗生素药物抗性来确定对抗生素药物的细菌抗性。
[0029 ]根据本发明的一个方面,数据库在远程位置处,并且从本地客户端被查询。
[0030]根据本发明的一个方面,步骤(C)之后,来自所述样本的细菌核酸序列被记录并且被存储为新参照核酸序列。
[0031]根据本发明的一个方面,细菌核酸选自基因组序列、质粒序列和噬菌体序列的组。
[0032]根据本发明的一个方面,来自所述样本的细菌核酸序列通过下一代测序方法获得。
[0033]本发明还涉及一种数据库,包括多个细菌参照核酸序列,其中,至少一些参照核酸序列与相应的抗生素药物抗性信息相关联。
[0034]根据本发明的一个方面,至少一些参照核酸序列与相应的临床数据信息相关联。
[0035]根据本发明的一个方面,至少一些参照核酸序列与相应的细菌来源信息相关联。
[0036]本发明还涉及一种用于执行本发明的方法的系统,包括:
[0037]a)数据库,该数据库已经存储了多个细菌参照核酸序列,其中,至少一些参照核酸序列与相应的抗生素药物抗性信息相关联;
[0038]b)用于接收从样本获得的细菌核酸序列信息的装置;
[0039]c)比较单元,该比较单元用于比较从所述样本获得的所述细菌核酸序列信息与所述多个细菌参照核酸序列;以及
[0040]d)用于基于由比较单元提供的比较信息输出与对抗生素药物的细菌抗性有关的信息的装置。
[0041]本发明还涉及一种计算机程序产品,其可加载到可编程计算机中,具有程序代码装置,当在所述计算机上执行该计算机程序产品时,该程序代码装置用于执行根据权利要求1-6中的任一项所述的方法。
[0042 ]根据本发明的一个方面,所述计算机程序产品可以包括:
[0043]a)用于接收从样本获得的细菌核酸序列信息的装置;
[0044]b)比较单元,该比较单元用于比较从样本获得的所述细菌核酸序列信息与所述多个细菌参照核酸序列;以及
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