带有电连接的离子源和离子探测器的飞行时间质谱仪的制作方法
【专利说明】带有电连接的离子源和离子探测器的飞行时间质谱仪
[0001]这里使用的各部分标题只是用于组织说明书，不应被解释成以任何方式，限制在本申请中记载的主题。
[0002]相关申请的引用
[0003]本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请N0.61/792，083，“Time-Of-Flight Mass Spectrometer with Both 1n Source Input and Signal Outputat Ground Potential ”的优先权。美国临时专利申请N0.61/792，083的整个内容通过引用包含于此。
【背景技术】
[0004]飞行时间(T0F)质谱仪在本领域中众所周知。Wiley和McLaren在超过50年前，描述了 T0F 质谱仪的理论和操作。参见 W.C.Wiley 和 1.H.McLaren 的“Time-of-Flight MassSpectrometer with Improved Resolut1n，，，Rev.Sc1.1nstrum.26，1150-1157 (1955)。在发明T0F质谱法之后的头20年内，T0F质谱仪仪器通常被视为离子性质的奇异研究的有益工具，但未被广泛用于解决分析问题。
[0005]众多更新的发现，比如自然脉冲离子源(例如，等离子体解吸离子源)，静态次级离子质谱法(SMS)，和基质辅助激光解吸/电离(MALDI)的发现已导致重新开始关注T0F质谱仪技术。例如参见R.J.Cotter, “Time-of-Flight MassSpectrometry:1nstrumentat1n and Applicat1ns in B1logical Research，，，AmericanChemical Society, Washington, D.C.(1997)关于T0F-MS在生物学研究方面的历史、发展和应用的描述。
[0006]最近，工作集中在开发新的和改进的T0F仪器和软件，所述T0F仪器和软件允许把MALDI的全电位质量分辨率应用于困难的生物学分析问题。电喷雾(ESI)和MALDI的发明消除了质谱法的挥发性障碍。电喷雾质谱仪发展很快，至少部分归因于这些仪器易于与可从市场获得的广泛用于许多分析应用的四极杆和离子阱仪器面接。MALDI对T0F仪器的应用发展更缓慢，不过MALDI的潜能已激励专门为MALDI电离技术设计的改进T0F仪器的发展。
[0007]近来，基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALD1-T0F)质谱法已成为分析各种非挥发性分子，包括蛋白质、缩氨酸、低聚核苷酸、脂质、多糖和生物学重要的其它分子的既定技术。尽管MALDI T0F质谱法技术已应用于许多分析应用，不过由于许多因素，例如包括这些仪器的成本和复杂性，可靠性较差，和性能不足，比如速度、灵敏度、分辨率和质量精度不足，广泛接受一直受到限制。
[0008]取决于待分析分子的性质，不同的分析应用需要不同种类的T0F分析器。例如，分析大质量离子，比如完整蛋白质，低聚核苷酸和分子量较大的多糖，优选简单的线性分析器，而要获得分析缩氨酸和小分子的足够分辨能力和质量精度，需要反射分析器。利用MS-MS技术确定分子结构还需要另一个分析器。在一些商用仪器中，所有这些种类的分析器被组合在单一仪器中。相对于拥有并操作3个独立的仪器，这种组合仪器具有稍微降低成本的优点。不过，这些组合仪器存在仪器复杂性显著增大，可靠性降低，和使所有分析器的性能并非最佳的其它折衷的缺点。
【附图说明】
[0009]在结合附图的以下详细说明中，更详细地说明了按照优选的例证实施例的本教导，以及其另外的优点。本领域的技术人员明白下面说明的附图仅仅用于举例说明。附图不一定是按比例的，改为注重举例说明本教导的原理。附图并不意图以任何方式限制申请人的教导的范围。
[0010]图1图解说明能够进行MALD1-T0F质谱法的现有飞行时间质谱仪的方框图。
[0011]图2是按照本教导的飞行时间质谱仪的一个实施例的方框图。
[0012]图3是按照本教导的一个实施例的线性飞行时间质谱仪的电位图。
[0013]图4是按照本教导的一个实施例的包括离子镜的反射飞行时间质谱仪的电位图。
[0014]图5是按照本教导的串联飞行时间质谱仪的一个实施例的电位图。
[0015]图6图解说明按照本教导的串联飞行时间质谱仪的另一个实施例的电位图。
【具体实施方式】
[0016]说明书中对“一个实施例”或“实施例”的引用意味关于该实施例说明的特定特征、结构或特性包含在本教导的至少一个实施例中。出现在说明书中的各个地方的短语“在一个实施例中”不一定都指的是相同的实施例。
[0017]应明白本教导的方法的各个步骤可按照任何顺序和/或同时进行，只要本教导仍然可行。此外，应明白本教导的设备和方法可包括任意数目或全部说明的实施例，只要本教导仍然可行。
[0018]下面参考如附图中所示的本教导的例证实施例，更详细地说明本教导。尽管结合各个实施例和例子，说明本教导，不过本教导并不局限于这些实施例。相反，本领域的技术人员会意识到，本教导包含各种备选方案、修改和等同物。可以理解这里的教导的本领域普通技术人员会识别出在这里说明的本公开的范围之内的另外的实现、修改和实施例，以及其它应用领域。
[0019]诸如组织成像和生物标记物发现之类的许多分析应用需要在很宽的质量范围内，对于完整蛋白质的测量。对于这些应用，仪器的质量范围，宽质量范围内的质量灵敏度，分析速度，可靠性和易用性是比仪器的分辨能力更重要的指标。本教导的一个方面是一种为这些和类似应用提供最佳性能的更可靠、更易用和不太昂贵的质谱仪。
[0020]典型的MALD1-T0F质谱仪包括在真空罩中支承MALDI样本的MALDI样本片。脉冲离子源位于离子源室中，在离子源室中，使诸如激光脉冲之类的能量脉冲射向样本片，以电离MALDI样本，从而生成离子脉冲，所述离子在T0F分析器中，按照其质荷比分离。真空发生器保持离子源室和分析器室中的高真空。高电压发生器向样本片施加高电压，以便加速离子。离子探测器探测离子脉冲。
[0021]图1图解说明能够进行MALD1-T0F质谱法的现有飞行时间(T0F)质谱仪10的方框图。T0F质谱仪10包括在真空罩中支承MALDI样本的MALDI样本片11。设置脉冲离子源12，以对样本片11施加能量脉冲14，以便生成离子脉冲。紧接样本片11设置离子加速器16，以致使进入离子加速器16的离子加速进入抽真空漂移空间18，到达离子探测器20。
[0022]离子探测器20响应脉冲离子源12生成的离子脉冲的到达，产生电子脉冲22。电子记录设备26用于获得飞行时间谱。利用脉冲离子源12生成离子脉冲和生成电子脉冲22之间的时间对应于离子从脉冲离子源12行进到离子探测器20所需的时间。该时间取决于离子的质荷比，并且取决于离子的动能。时间、质荷比和离子的动能之间的关系由本领域公知的方程式描述。作为结果的飞行时间谱被校准，以产生生成并探测的离子的质荷比谱。
[0023]在许多现有T0F质谱仪中，脉冲离子源12与离子探测器输出脉冲22电绝缘。在脉冲离子源12和离子探测器输出之间，一般存在很大的电位差。在这种现有的质谱仪中，一般使离子源12和离子探测器输出22至少之一与地电位隔离。
[0024]离子探测器20电连接到飞行时间质谱记录设备26。在许多现有系统中，飞行时间质谱记录设备26通过电阻器28接地。在其中使探测器输出22与地电位隔离的谱仪中，一般在离子探测器20和记录设备26之间耦接电子耦接设备24，以把电子脉冲传送给记录设备26的接地输入。
[0025]电子记录设备一般电连接到技术员操作的至少一个计算机。为了安全，以及其它实际原因，技术人员操作的这些电子设备和计算机处于地电位。不过，必须在很高的电位下，偏置MLADI样本片11，所述很高的电位相对于地电位通常为30kV或更大。为把样本片11引入离子源真空罩所需的设备被设计成提供样本片11的高电压绝缘，以便保护用户。提供所需的高电压绝缘显著增大仪器的成本。此外，与在地电位操作样本片相比，所需的高电压绝缘显著降低可靠性，从而增大失败的可能性，因为频繁发生高电压击穿，这些高电压击穿通常会损害仪器。
[0026]图2是按照本教导的飞行时间质谱仪100的一个实施例的方框图。T0F质谱仪100类似于结合图1说明的T0F质谱仪10，具有与在转让给