密闭蒸发系统的制作方法
【专利说明】密闭蒸发系统
[0001] 发明的技术领域 本发明涉及放射性标记化合物领域和特别地涉及它们的制备。更具体地，本发明涉及 用于放射性流体蒸发的系统和方法。
[0002] 相关技术描述 蒸发或干燥过程通常包括在降低的压力下承受特定温度和连接到真空栗的蒸发室。可 应用少许惰性气体流，例如氮流，以便使溶剂易于蒸发。这些过程为本领域技术人员所熟知 的。
[0003] 图1中说明的系统说明了用于蒸发的已知过程。所述系统包括加热设备1，用于放 射性流体2的容器(如A所示），在其中放射性流体2的蒸发或干燥(如B所示)通过加热以及应 用真空来实现。当没有潜在的可从待蒸发溶液提取的放射性气态材料时，这种系统极有效。 放射性气态材料通过真空栗释放至热室或热室内的烟道，和该放射性气态释放经受测量和 规章限制。这些限制随时间逐渐降低。因此，需要尽可能低地限制气态放射性释放的蒸发系 统。 发明概要
[0004] 本发明提供用于蒸发放射性流体的系统，包括该系统的合成放射性标记化合物的 方法，和包含该系统的合成放射性标记化合物的盒。本发明提供与蒸发放射性流体的已知 方法相比的优点，因为其大大降低在热室内释放的放射性气态化学品的量。与已知的方法 相比，其更温和且更安全，并允许进行由于与蒸发期间挥发性放射性气体释放有关的安全 原因而可能不可接受的放射合成过程。此外，该方法产率较高，因为放射性挥发物为标记的 中间物类。
[0005] 优选实施方案的详述 发明的一个方面提供蒸发放射性流体的系统，其中所述系统包含： (i) 固定体积热区，其包含固定体积容器和加热设备； (ii) 可扩展体积； (iv)三通阀，其在第一位置流体连接所述固定体积容器和所述可扩展体积，且其在第 二位置流体连接所述可扩展体积至废料。
[0006] 所述"固定体积热区"基本上为具有固定体积，使用许多众所周知的合适手段的任 一种（例如导热材料罩)加热的蒸发室。该固定体积热区连接至"可扩展体积"，其为具有可 变体积的冷凝室，例如注射器，其为较冷的、未加热的区域。
[0007] "三通阀"为允许在以下之间选择的任何阀：（i)固定体积热区与可扩展体积的流 体连接和(ii)可扩展体积和废料之间的流体连接。适合的这种阀的实例为τ-形球阀。
[0008] 本发明的系统的所有元件应由对辐射稳定的材料制造，和至少在用于本系统的特 定放射性同位素存在下是稳定的。
[0009] 本发明的原理是将要蒸发的溶液加热到高于它的沸点以达到气相/液相平衡。可 变体积连接至所述系统且所述体积的膨胀使平衡向有利于气相的方向移动。当所述可变体 积在冷区内时，蒸汽在其中冷凝。三通阀允许可变体积内的冷凝蒸汽排空至废料，然后重新 连接至蒸发室。该操作可重复数次直到获得所需的干燥。
[0010] 预期本发明的系统在热室范围内使用，因为用它实施的操作的放射特性。与已知 的过程相比，降低量的放射性挥发物释放至热室和/或经由热室烟道释放。
[0011] 图2说明了本发明的示例性系统和它的使用方法。放射性流体12的体积容纳在包 含固定体积容器1 la和加热设备1 lb的固定体积热区11内。固定体积容器1 la经由三通阀15 流体连接至可扩展体积，其如图2说明是注射器13。将在固定体积容器11a内的放射性流体 12加热至高于其沸点，使其蒸发，且当阀15在第一位置时移动至注射器13内。注射器13的柱 塞通过来自固定体积容器11a的蒸发的放射性流体的移动来移位。当蒸发的放射性流体进 入注射器13时，其由于温降冷凝以在注射器内形成大量的放射性流体14。当注射器13充满 时，可通过移动阀15至第二位置并向下推动注射器13的柱塞将放射性流体14发送到废物， 如图2B所示。一旦注射器13是空的，所述过程可重复以进一步蒸发来自固定体积热区的放 射性流体12。
[0012] 在本发明的系统的一个实施方案中，本发明的系统的固定体积容器为反应容器， 即在其中实施放射性标记反应的容器。
[0013] 在本发明的系统的一个实施方案中，本发明的系统的可扩展体积为注射器。
[0014] 本发明的另一方面提供合成放射性标记化合物的方法，其中所述方法包含： (i) 将受保护的前体化合物放射性标记以获得受保护的放射性标记化合物； (ii) 将从放射性标记步骤(i)获得的所述受保护放射性标记化合物去保护以获得所述 放射性标记化合物，其中所述去保护使用水解介质实现;和 (iii) 在去保护步骤(ii)之后蒸发所述水解介质，其中所述蒸发使用上文限定的系统 实施。
[0015] 术语"放射性标记化合物"是指包含放射性原子的化合物。
[0016] 术语"放射性标记"是指放射化学过程，通过其将放射性原子结合至非放射性化合 物以获得放射性标记化合物。
[0017]术语"前体化合物"是指非放射性化合物，其为放射性标记化合物的非放射性衍生 物，特别地，其设计为以便与可检测标记的便利化学形式发生化学反应;可在最少量的步骤 数内实施(理想为单步）；和不需要显著纯化(理想为无进一步纯化），以产生所需的体内成 像剂。这种前体化合物是合成的和可方便地以良好的化学纯度获得。
[0018] 术语"受保护"是指其中一个或多个保护基团包括在化合物内，以便对化合物上的 特定位置直接化学反应。术语"保护基团"是指防止或抑制不期望的化学反应的基团，但其 设计成有足够的反应性，可在不改变分子其余部分的足够温和的条件下从关注的官能团断 裂以获得所需的产物。保护基团是本领域技术人员所熟知的和由Theorodora W.Greene和 Peter G.M.Wuts在"Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基 团）"（第四版，John 町167&3〇118,2007)描述。
[0019] 术语"受保护的放射性标记化合物"是指包含保护基团的放射性标记化合物。
[0020] 术语"去保护"是指从受保护的化合物去除任何保护基团的过程。去保护通常使用 技术人员熟知的过程实施(如上文Greene和Wuts描述），例如使用酸性或碱性溶液水解。"水 解介质"是适用于实现去保护的溶液和通常为酸性或碱性溶液。
[0021] 对于所述蒸发步骤，上文描述的用于本发明的系统的同名实施方案同样适用。
[0022] 在本发明的方法的一个实施方案中，所述放射性标记化合物为放射性药物。术语 "放射性药物"是指适用于诊断或治疗方法的放射性标记化合物。有许多放射性药物是本领 域技术人员所熟知的。本发明的背景中特别关注的是作为诊断用放射性药物的放射性药 物。对于更多细节，读者参考"Handbook of radiopharmaceuticals:radiochemistry and 8卩卩1；[031：；[0118(放射性药物手册：放射化学和应用)"￥；[167 2003;￥61011和1^(1￥31117 4(18)0
[0023] 在本发明的方法的一个实施方案中，所述放射性标记化合物为诊断用放射性药 物，其为单光子断层成像术(SPECT)示踪剂或正电子发射断层成像术(PET)示踪剂。有许多 众所周知的SPECT和PET示踪剂，其中用于它们制备的至少一种方法包括蒸发步骤和因此受 益于本发明。对于更多细节，读者参考"Molecular Imaging:Radiopharmaceuticals for PET and SPECT(分子成像：用于PET和SPECT的放射性药物）"（Springer-Verlang 2009; Vallabhajosula，Ed.)〇
[0024]特别关注的是PET示踪剂，尤其是nC_标记或18F-标记的那些。一些PET示踪剂是本 领域所熟知的，且读者在这方面参考"Basic Sciences of Molecular Medicine(分子医药 的基础科学）"第6章（Springer-Verlang 2011;Khalil，Ed.)和"Basics of PET Imaging : Physics，Chemistry and Regulations(PET成像基础：物理、化学和规范）"第8章 (Springer 2010；Saha,Ed.)〇
[0025] 在本发明的方法的一个实施方案中，放射性标记化合物为[18F]_标记的PET示踪 剂。这种[18F]_标记的PET示踪剂的非限制性实例包括[ 18F]氟代脱氧葡萄糖（[18F]FDG)、 [18F]氟代胸苷（[ 18F]FLT)、反-1-氨基-3-[18F]氟代环丁基-1-甲酸（[18F]FACBC)、[ 18F]氟咪 索硝唑（[18F]FMIS0)、[18F]氟代-L-D0PA( [18F]D0PA)、0-(-2-[18F]氟代乙基）-L-酪氨酸 ([ 18F]FET)、16a_[18F]氟代-17β_ 雌二醇（[18F]FES)和[18F]_ 卜(5-氟代-5-脱氧-α-阿拉伯呋 喃糖基（aribinofuranosyl) )-2-硝基咪唑（[18F]-FAZA)。[18F]FDG、[18F]FLT、[ 18F]FACBC和 [18F]FMIS0为特别关注的。
[0026] 为表明本发明的优点，已将其应用于[18F]FLT的合成。因为本发明的方法不涉及用 于任何特定示踪剂的放射化学，如果本发明的方法应用于包含蒸发步骤的任何放射合成过 程，也将合理地预期这些优点。
[0027] [18F]FLT可例如在3'位使用18F通过亲核取代（用立体化学转化）由受保护的前体 化合物合成，所述前体化合物例如5'-0-(4'，4'_二甲氧三苯甲基)胸苷，如方案1所说明：
方案1 在方案1中，DMTr为二甲氧基三苯甲基，Ns为对硝基苯磺酰基(nosyl)，和Boc为正丁氧 羰基。受保护的前体化合物使用[18F]氟化物用18F标记，其取代对硝基苯磺酰基离去基团。 示例性方法由Grierson和Shields描述(2000 Nuc Med Biol;27(2): 143-56)。在放射氟化 作用之后，保护基团可通过水解去除，例如使用包含乙腈/水/H3P〇4的水解介质。水解介质在 水解之后蒸发。该蒸发在传统方法条件下产生放射性挥发物，且最终存在于热室内。在本发 明人实施的实验中，已表明活性余量显示在传统条件下有10-15%的活性损失，其中密闭的 蒸发系统显示低于5%的活性损失。本发明人相信该影响不是示踪剂决定的，并预期在相似 条件下制备的任何放射性化合物将可获得类似的优点，特别是本文提到的[ 18F]_标记的PET 示踪剂。
[0028]在一个实施方案中，本发明的方法是自动化的。特别地，[18F]_标记的PET示踪剂目 前通常以自动化方式通过自动化放射合成设备制备。术语"自动化合成设备"是指基于单元 操作原理的自动化模块，如Satyamurthy等人描述（1999 Clin Positr Imag;2(5);233-253)。术语"单元操作"是指复杂过程简化为一系列的简单操作或反应，其可应用于一系列 材料。这种自动化合成设备优选用于本发明的方法，尤其是当需要放射性药物组合物时。自 动化合成设备为市售可得的，其来自一系列供应商，包括:GE Healthcare (Chalfont St Giles, UK)；CTI Inc (