一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法

文档序号:8957834阅读:1778来源:国知局
一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域,尤其涉及抗结核新药贝达喹啉,具体涉及一种贝达喹啉消 旋体的新制备方法。
【背景技术】
[0002] 贝达喹啉(bedaquiline)为一种新型革El向作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶抑制 剂。化学名为(IR, 2 S) -1-( 6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-( 1-萘基) -1-苯基-2-丁醇,分子式:C32H31BrN2O 2,分子量:555. 504,其结构如下。
[0003] 贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发,于2012年12月28日经美国食品 与药物管理局批准上市,临床用于耐药性结核病的治疗。该药是40多年以来首个获准 的用于临床的新作用机制的抗结核病药物,而且也是目前唯一的治疗耐多药结核病药物。 结核分枝杆菌是结核病的病原菌,在其生存过程中需要自身产生能量以维持细菌的生命, Bedaquiline就是通过祀向作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶,阻止结核分枝杆菌利用 ATP产生能量而发挥抗结核作用。
[0004] 关于贝达喹啉的合成方法目前报道的主要有以下几种: 方法一:专利W02004011436报道,以4-溴苯胺与苯丙酰氯为起始原料,反应制得中间 体2,再与三氯氧膦在DMF存在下进行Vilsmeier-Haack甲酰化反应,然后环合得到化合物 3, 3与甲醇钠作用即得中间体4,中间体4与化合物5在正丁基锂和二异丙基氨基锂存在下 反应,然后经过手性柱色谱纯化得到目标产物1。
[0005] 该方法路线虽然较短,但是总收率较低,中间体4和化合物5进行反应需要用到正 丁基锂,必需在_78°C条件下反应,且无水无氧要求严格,反应条件苛刻,反应总收率低,难 以实现工业化的大生产。
[0006] 方法二:专利WO2006125796以中间体4和化合物5的盐酸盐为起始原料,在二异 丙基氨基锂(LDA)的作用下得到中间体6,然后水解得到1-( 6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基) -4-二甲氨基-2-( 1-萘基)-1-苯基-2-丁醇(7),为立体异构体混合物,7再用联萘酚酸 酯进行拆分,得到目标化合物1。
[0007] 该方法,用LDA作碱,必需在-70°C--80°C反应12h_18h,反应条件苛刻,操作繁 琐,不适合工业化生产。
[0008]卞法三.,EuropeanJournaloforganicChemistry报道了 认 <6-敎_2 氣喔 啉-3-甲酸(8)通过Horner-Wadsworth-Emmons反应得到E构型的4 -不饱和酯(9);
[9] 经过二异丁基氢化铝还原得到化合物(10);再与甲醇钠反应得到化合物(11);(11)通 过Sharpless不对称环氧化反应得到化合物(12),然后与格式试剂反应得到二醇类化合 物(13) ;(13)经用高碘酸钠氧化后直接与1-萘基溴化镁反应得到化合物(15) ;(15)用 Dess-Martin试剂氧化,再与酯烯丙基溴化锌反应得到化合物(17) ;(17)经高碘酸钠/四 氧化锇氧化得到化合物(18),( 18)经硼氢化还原得到化合物(19),( 19)与对甲苯磺酰氯作 用得到化合物(20),( 20)与二甲胺反应得到目标产物1 (通过硅胶色谱柱分离纯化)。

[0009] 该合成路线较冗长,总收率低,成本高昂,用到毒性较大的四氧化锇等贵重金属, 反应条件苛刻,不适合工业化生产。
[0010] 上述贝达喹啉的制备方法,均反应条件苛刻,合成步骤冗长,收率低,成本高,不利 于工业化生产。

【发明内容】

[0011] 本发明的目的就在于提供一种收率高、操作简单、适合工业化的贝达喹啉消旋体 的制备方法。
[0012] 本发明的目的是这样实现的:本发明所述的贝达喹啉消旋体的合成方法,其具体 合成路线为:
本发明具体操作步骤如下: (1) 3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(II)与金属镁在有机溶剂中反应制备格氏 试剂化合物,然后将1-萘甲醛(III)滴加入其中,回流反应得到2-(6-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇(中间体IV)。
[0013] (2)中间体(IV)在有机碱存在下发生swern氧化得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲 氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮(V)。
[0014] (3)中间体V与格氏试剂(VI)在有机溶剂中发生格氏反应得到目标物贝达喹 啉消旋体(I)。
[0015] 其中,起始原料3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(II )可以通过购买或参照 TO2007014885中所述方案进行制备。
[0016] 上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法,其中步骤(1)在无水无氧条件下,有 机溶剂中生成格氏试剂,所述无氧环境为惰性气体保护,优选氮气保护;所述的有机溶剂为 乙醚、四氢呋喃的一种或多种,优选为四氢呋喃;所述的3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉 (II )与1-萘甲醛(III)的摩尔比为优选为1:1.2。
[0017] 上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法,步骤(2)Swern氧化反应得到化合物 (V),其中所述有机碱为三乙胺,N' N-二异丙基乙胺,N' N-二甲基乙胺,1,2-环己二胺中 的一种或多种,优选为三乙胺;所述的氧化反应温度控制在_50°C- -78°C,优选为_60°C; 所述的中间体(IV) "2-(6_溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇"与 草酰氯的摩尔比为I:1-1. 5,优选为I:1. 2。
[0018] 上述所述的贝达喹啉消旋体(I)的制备方法,步骤(3)中所述的有机溶剂为乙 醚,四氢呋喃中的一种或多种,优选为四氢呋喃;所述的中间体V "2_(6_溴-2-甲氧基喹 啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2_苯基乙酮"与格氏试剂(VI) "二甲氨基乙基溴化镁"的摩 尔比为1:1. 1-1. 5,优选为I :1. 2。
[0019] 本发明有如下有益效果: 本发明所述的贝达喹啉消旋体的合成方法,反应步骤简捷,产物分离容易,环境污染 小,且反应条件温和易控,设备要求低,适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0020] 为了使本发明的目的、技术方案更加清晰,下面对本发明的优选实施例进行详细 的描述。以下实施例只对于用于本发明进行进一步的说明,不能理解为本发明保护范围的 限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出一些非本质的改进和调整均属于本发 明的保护范围。
[0021 ] 被实施例中所使用的原料3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉购自天津科创有限公司, 1-萘甲醛购自阿拉丁试剂,其余常用试剂为市售产品。
[0022] 实施例1 3_溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(II)的制备
八.在5001111的单颈瓶中加入3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉3(^(0.091111〇1),陬3 16.28 (0. 091mol),BPO Ig (0.0 (Mmol)和CCl4 200ml,搅拌升温至78°C回流2h,趁热过滤除去不 容物,减压挥干溶剂后,加入200ml DCM溶解固体,用10%的碳酸钠洗三次,有机层用无水硫 酸镁干燥,过滤,旋干得到白色固体34g,收率92%,纯度99%.
[!^+(6 + :408;? NMR (500 MHz, CDCl3) S 8.13 (d,/= 11.6 Hz, 2H),7.90 (d,/ =4. 5 Hz, 2H),7.41-7.29 (m,4H),7.28 (s,1H),6.36 (s,1H),4.10 (s,3H)。 B?在1000ml的单颈瓶中加入3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉50g(0.152mol),NBS 27g (0? 152mol),BP0 2.0g (0.00811101),0:14 4001111,搅拌升温至781:回流211,趁热过滤除去不 容物,减压挥干溶剂后,加入500mlDCM溶解固体,用10%的碳酸钠洗三次,有机层用无水硫 酸镁干燥,过滤,旋干得到白色固体55.6g,收率:90%,纯度98%。
[0023] 实施例2 (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇(IV)的制备
A.向干燥的250ml的三颈瓶中,加入镁粉2. 5g (0. 104mol),加入适量干燥乙醚覆盖镁 粉,缓慢滴加溶于100mL干燥乙醚的3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉15g (0? 037mol ),可 加入几滴1,2-二溴乙烷引发反应,保持反应体系微沸至滴加完毕后,保温回流反应Ih ;缓 慢滴加1-萘甲醛6. 3g(0. 040mol ),滴加完毕后继续保温回流反应lh。降温至0°C,滴加饱 和氯化铵100ml,调pH至6,过滤除去不容物,用二氯甲烷萃取,合并有机层,用饱和食盐水 洗涤,加入无水硫酸镁干燥,过滤,减压挥干溶剂得到类白色的固体14. 5g,收率:81%纯度 98%.
[M+H] + :485!1HNMR(500MHz,CDCl3)S8.02 -7.85 (m,6H),7.74 (dt,/= 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.53 (td, / = 7. 5, 1.5Hz, 1H), 7.36 -6.99 (m, 7H), 6.89 (dd,J= 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.38 (d, / = 2. 5Hz, 1H), 4.44 (d, / = 2. 4Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.17 (s, 1H)。
[0024]B?向干燥的500ml的三颈瓶中,加入镁粉4g(0? 165mol),加入适量干燥THF镁 粉,滴加溶于200ml干燥THF的3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉20g(0? 049mol),保持反 应体系微沸至滴加完毕后,保温回流反应Ih;缓慢滴加1-萘甲醛11. 2g(0. 0735mol),滴 加完毕后继续回流反应lh。降温冷却至0°C,滴加饱和氯化铵150ml,调pH至6,过滤除去 不容物,用二氯甲烷萃取,合并有机层,有机成用饱和食盐水洗涤,加入无水硫酸镁干燥,过 滤,减压挥干溶剂得到类白色的固体18. 9g,收率:80%纯度95%。
[0025] 实施例3 2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮(V)的制备
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1