一种制备盐酸右美托咪定的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种制备盐酸右美托咪定的方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸右美托咪定（dexmedetomidine hydro-chloride)化学名为 4-[(IS)-I-(2, 3-二甲基苯基）乙基]-IH-咪唑盐酸盐，是一种新型2-肾上腺素受体激动 剂，具有抗交感镇静和镇痛的作用，其a 2/ a 1选择性高达45000。盐酸右美托咪定于2000 年3月在美国首次上市（商品名Precedex)，并随后在多个国家获批上市目前国内已有多家 药厂在仿制，并已进入临床试验阶段。盐酸右美托咪定，其结构如下：
[0003]
[0004] 盐酸右美托咪定的合成方法较多，消旋体美托咪定已经能工业化生产，消旋体美 托咪定的拆分方案总结如下：
[0005] 方案一：专利CN102232公开了从外消旋体中用D-(-)_酒石酸分离美托咪定衍生 物的右旋对映体的方法，W09715302用类似的方法，将拆分剂L-(+)_酒石酸代替D-(-)_酒 石酸，通过重复结晶得到了右旋对映体的含量低于两种对映体总含量的0. 3%的单一左旋 对映体。此类方法操作繁琐，且很多情况下难以达到光学纯度的要求。
[0006] 方案二：专利CN201310700021. X公开了一种盐酸右美托咪定的制备方法，通过将 消旋体美托咪定加入到体积比1:1的异丙醇和水混合溶液中，加热溶解后，加入（+)_二对 甲苯甲酰基酒石酸得到右美托咪定。采用本方案最终得到的右美托咪定收率可达44%，但 无法得到纯度较高的右美托咪定。
[0007] 方案三：专利CN200910093379. 4公开了一种拆分美托咪定的左旋和右旋对映体 的方法，采用S-(+)_磷酸-氢_1，1'-联_2,2'-萘酯、D-(+)_二苯甲酰基酒石酸为右 旋拆分剂，L-(-)_二苯甲酰基酒石酸、R-(-)_磷酸-氢_1，1'-联_2,2'-萘酯为左旋拆 分剂，分别得到美托咪定的左旋和右旋对映体，所提到的方法操作繁琐，无法保证较高的产 品收率。
[0008] 方案四：专利201410332901.0公开了一种美托咪定工业化拆分方法，采用 L-(-)-樟脑磺酸作为手性试剂，C1-C5的醇作为手性助剂，用于拆分消旋体美托咪定，其拆 分收率可达到40%以上，同时拆分物质的光学纯度可达99. 5%以上，工艺操作较为简单， 但精制过程用到二类溶剂二氯甲烷，所得到的拆分物质的化学纯度也没有说明。
【发明内容】
[0009] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种原料易得、反应条件温和、化学纯度和光 学纯度较高的制备盐酸右美托咪定的方法。
[0010] 本发明所述的一种制备盐酸右美托咪定的方法，所述方法具体包括如下步骤：1) 将消旋体美托咪定溶于甲醇后与右旋拆分剂按摩尔比1:0. 4-0. 6混合，在60-80°C加热条 件下搅拌2-3个小时，加入乙醚冷却静置析晶，过滤，母液中加入左旋拆分剂，搅拌析晶24 小时，过滤得到右旋美托咪定；2)所得右美托咪定在饱和的氯化氢乙醚溶液中形成最终产 物盐酸右美托咪定。
[0011] 本发明所述的一种制备盐酸右美托咪定的方法，所述左旋拆分剂是L-(-)_二苯 甲酰基酒石酸，消旋体美托咪定与左旋拆分剂的摩尔比为1:0. 4-0. 6。
[0012] 本发明所述的一种制备盐酸右美托咪定的方法，所述右旋拆分剂是S_(+)_扁桃 酸。
[0013]与现有技术相比，本发明所述的制备盐酸右美托咪定的方法具有以下优点：降低 成本地制备盐酸右美托咪定；合成路线短，可制备高纯度的盐酸右美托咪定，并且异构体未 检出，质量达到药典最新标准，有利于工业化生产；所用原材料成本较低，反应条件温和，可 应用于实际生产，为盐酸右美托咪定及其中间体工业化生产提供了有力保障。
【附图说明】
[0014] 图1:预试液异构体检测HPLC图谱；图2:实施例与对照组中右美托咪定异构体检 测HPLC图谱；图3 :实施例0时样品异构体检测HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体的实施例对本发明所述的制备盐酸右美托咪定的方法做进一步说 明，但是本发明的保护范围并不限于此。
[0016] 实施例1
[0017] 右旋美托咪定的制备：将50g消旋体美托咪定与18. 4克S-(+)_扁桃酸加入500mL 三口烧瓶中，加入200mL甲醇在70°C加热条件下搅拌2h ;加入150mL乙醚冷却静置24h析 晶，过滤；母液中加入52. 8克L-(-)-二苯甲酰基酒石酸，搅拌析晶24小时，过滤得到右旋 美托咪定，ee % 99. 54%。
[0018] 盐酸右美托咪定的制备：将右旋美托咪定（36g，180mmol)和IOOmL无水乙醇加入 到1000 mL反应瓶中，向体系中加入已配置好的ILHCl/乙醚饱和溶液，此时pH值为3,搅拌 析晶，过滤，滤饼经乙醇：乙醚（20ml :200ml)重结晶、真空干燥得盐酸右美托咪定（38. 0g， 收率 90. 0% )，mp 156. 0 ~156. 9°C，（文献值：mp 156. 5 ~157. 5°C );纯度：99. 8%;ee%: 100%〇
[0019] 实施例2
[0020] 右旋美托咪定的制备：将50g消旋体美托咪定与18. 4克S- (+)-扁桃酸及0. 2g盆 架树碱B加入500mL三口烧瓶中，加入200mL甲醇在70°C加热条件下搅拌2h;加入150mL 乙醚冷却静置24h析晶，过滤；母液中加入52. 8克L-(-)-二苯甲酰基酒石酸，搅拌析晶24 小时，过滤得到右旋美托咪定，ee% 99. 94%。
[0021] 盐酸右美托咪定的制备：将右旋美托咪定（36g，180mmol)和IOOmL无水乙醇加入 到1000 mL反应瓶中，向体系中加入已配置好的ILHCl/乙醚饱和溶液，此时pH值为3,搅拌 析晶，过滤，滤饼经乙醇：乙醚（20ml :200ml)重结晶、真空干燥得盐酸右美托咪定（38. 9g， 收率 92. 2% )，mp 156. 1 ~156. 9°C，（文献值：mp 156. 5 ~157. 5°C );纯度：99. 9%;ee%: 100%〇
[0022] 对照组
[0023] 右旋美托咪定的制备：将50g消旋体美托咪定与52. 8克S_(+)_二苯甲酰基酒石 酸加入500mL三口烧瓶中，加入200mL甲醇在70°C加热条件下搅拌2h ;加入150mL乙醚冷 却静置24h析晶，过滤；母液中加入18. 4克L-(-)-扁桃酸，搅拌析晶24小时，过滤得到右 旋美托咪定，ee% 92. 36%。
[0024] 盐酸右美托咪定的制备：将右旋美托咪定（36g，180mmol)和IOOmL无水乙醇加入 到1000 mL反应瓶中，向体系中加入已配置好的ILHCl/乙醚饱和溶液，此时pH值为3,搅拌 析晶，过滤，滤饼经乙醇：乙醚（20ml :200ml)重结晶、真空干燥得盐酸右美托咪定（37. 7g， 收率 89.3%)，mp156. 1~156.8°C，（文献值：mp156. 5~157. 5°C);纯度：99. l%;ee%: 99. 4% 〇
[0025] 对消旋体美托咪定的拆分效果参见表1、表2、表3及附图1、附图2和附图3。峰 1为右旋美托咪定；峰2为左旋美托咪定。
[0026] 表1:预试液异构体检测HPLC结果
[0028] 表2:实施例与对照组中右美托咪定异构体检测HPLC
[0029]
[0030] 表3:0时样品异构体检测HPLC结果
[0031]
[0032] 通过以L- (_)-二苯甲酰基酒石酸为左旋拆分剂，以S- (+)-扁桃酸为右旋拆分剂， 本发明取得了高纯度的右美托咪定，尤其是在左旋拆分剂中加入盆架树碱B后，能够抑制 右美托咪定向左旋美托咪定转化，进一步提高右美托咪定纯度，但盆架树碱B分离自盆架 树中，价格较贵，产业化尚有待改进。
[0033] 与现有技术相比，本发明所述的制备盐酸右美托咪定的方法具有以下优点：降低 成本地制备盐酸右美托咪定；合成路线短，可制备高纯度的盐酸右美托咪定，并且异构体未 检出，质量达到药典最新标准，有利于工业化生产；所用原材料成本较低，反应条件温和，可 应用于实际生产，为盐酸右美托咪定及其中间体工业化生产提供了有力保障。
【主权项】
1. 一种制备盐酸右美托咪定的方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：1)将 消旋体美托咪定溶于甲醇后与右旋拆分剂按摩尔比1:0. 4-0. 6混合，在60-80°C加热条件 下搅拌2-3个小时，加入乙醚冷却静置析晶，过滤，母液中加入左旋拆分剂，搅拌析晶24小 时，过滤得到右旋美托咪定；2)所得右美托咪定溶于无水乙醇中，然后加入饱和的氯化氢 乙醚溶液，过滤得到最终产物盐酸右美托咪定。2. 根据权利要求1所述的一种制备盐酸右美托咪定的方法，其特征在于，所述左旋拆 分剂是L-(-)_二苯甲酰基酒石酸，消旋体美托咪定与左旋拆分剂的摩尔比为1:0. 4-0. 6。3. 根据权利要求1所述的一种制备盐酸右美托咪定的方法，其特征在于，所述右旋拆 分剂是S- (+)-扁桃酸。
【专利摘要】本发明涉及到一种制备盐酸右美托咪定的方法。所述方法具体包括如下步骤：1)将消旋体美托咪定溶于甲醇后与右旋拆分剂按摩尔比1:0.4-0.6混合，在60-80℃加热条件下搅拌2-3个小时，加入乙醚冷却静置析晶，过滤，母液与左旋拆分剂按摩尔比1:0.4-0.6的比例混合，搅拌析晶24小时，过滤得到右旋美托咪定；2)所得右美托咪定在HCl/乙醚中形成最终产物盐酸右美托咪定。与现有技术相比，本发明降低成本地制备盐酸右美托咪定；合成路线短，可制备高纯度的盐酸右美托咪定，并且异构体未检出，质量达到药典最新标准，有利于工业化生产；所用原材料成本较低，反应条件温和，可应用于实际生产。
【IPC分类】C07D233/58, C07B57/00
【公开号】CN105175339
【申请号】
【发明人】孙守飞, 卢秀莲, 杜振新, 何作鹏, 孙品, 李中井
【申请人】辰欣药业股份有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月9日