一种以金纳米粒子催化氧化制备环硫酸酯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以金纳米粒子催化氧化制备环硫酸酯的方法，属于医药技术领 域。 二、
【背景技术】
[0002] 环硫酸酯在亲和取代反应过程中对手性二醇类化合物的其中一个手性碳起到很 好的保护作用。（2S, 3R) _3_[ (4R) _2, 2_二甲基_1，3二氧杂环戊烧_4_基]_2, 3_二醇环硫 酸酯-2-甲基-丙酸乙酯是丙肝病毒（HCV)NS5B聚合酶的有利抑制剂PSI-6260的一种重 要中间体。W02008/045419A1公开了下述制备方法：
[0003]
[0004] 该方法是由邻二醇先制备五元环亚硫酸酯酯，再氧化为五元环硫酸酯。本发明旨 在发明一种新的合成路线，以期缩短反应路线，提高反应收率。 三、
【发明内容】
[0005] 本发明旨在提供一种以金纳米粒子催化氧化制备索菲布韦中间体一一环硫酸 酯的方法，利用金纳米颗粒的催化氧化特性，由邻二醇快速高效率制备环硫酸酯一一 (2S，3R)-3-[(4R)-2, 2-二甲基-1，3二氧杂环戊烷-4-基]-2, 3-二醇环硫酸酯-2-甲 基-丙酸乙酯，以期缩短反应路线，提高反应收率，反应式如下：
[0007] 本发明以金纳米粒子催化氧化制备环硫酸酯的方法，包括如下步骤：
[0008] 将起始化合物（I) (2S，3R)-3-[(4R)-2, 2-二甲基 _1，3 二氧杂环戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯溶解于非极性和极性溶剂构成的混合溶剂体系中，(TC下加入金纳米 颗粒和SOCl2，于0°C下反应lOmin，随后向反应体系中加入三乙胺的水溶液调节pH值至中 性，在氧化剂的存在下自然升温至室温，搅拌直至反应完全；反应结束后加入氯仿，分液留 取有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩至干得到目标产物。
[0009] 在反应过程中加入三乙胺水溶液的作用：①分解多余的亚硫酰氯并中和反应体系 中的酸，同时使生成的盐溶解；②有利于活性氧的生成。
[0010] 所述氧化剂为氧气（置于空气气氛中反应即可）、双氧水（H202)、次氯酸钠 (NaClO)、高碘酸钠（NaIO4)、亚碘酰苯（PhIO)、间氯过氧苯酸（MCPBA)或Dess-Martin高碘 试剂（DMP)等，起始化合物⑴与氧化剂添加的摩尔比为1:0. 1-1。
[0011] 当氧化剂为氧气时反应时间为12h;当氧化剂为双氧水或次氯酸钠时反应时间 为2h ;当氧化剂为高碘酸钠或亚碘酰苯时反应时间为20min ;当氧化剂为间氯过氧苯酸或 Dess-Martin高碘试剂时反应时间为lOmin。
[0012] 所述金纳米颗粒包括精确原子数团簇和非精确原子数团簇；所述金纳米颗粒包括 负载与非负载的金纳米颗粒，载体包括还原性载体和非还原性载体，如：Ti02、Fe203、Ce02、Ni0、Co304、Sn02、Al203、Si02、Zn0或MgO等；所述金纳米颗粒的添加量以Au计为起始化合物 (I)质量的 0.05-1 %。
[0013] 所述金纳米颗粒的直径为I-IOnm0
[0014] 起始化合物（I)与SOCl2的摩尔比为1:1-1.2。
[0015] 混合溶剂体系中极性溶剂和非极性溶剂之间的体积比为1:10-10:1 ;所述极性溶 剂包括乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲醇、丙酮等，所述非极性溶剂包括甲苯、四氯化碳、氯仿、二 氯化碳等。进一步，所述混合溶剂体系为四氯化碳和乙腈混合构成。
[0016] 起始化合物（I)可以通过乙氧甲酰基乙基三苯基磷与丙酮缩丙醛反应得到的 (E) -3 ((S) -2, 2-二甲基-[1，3]-二氧戊烷）-2-甲基-丙烯酸乙酯经高锰酸钾氧化获得，该 方法是常规方法，具体可参考专利W02008/045419A1。
[0017] 本发明在活性氧的作用下，五元环硫酸酯的转化率为60-100%;催化剂对邻二醇 催化氧化反应表现出优异的催化性能，且制备简单，稳定性好。与传统生产方法比较，本发 明的方法反应条件温和，具有环境友好、高效的优点，拥有良好的工业化前景。 四、【具体实施方式】
[0018] 实施例1 :
[0020]将油状化合物I(2S，3R) -3- [ (4R) -2, 2-二甲基-1，3 二氧杂环戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯40g溶于450ml四氯化碳和450ml乙腈构成的混合溶剂中，加入 Au25 (SC2H4Ph) 1860mg,O0CyfjJPS0Cl221g, ^ 0°CTteIOmin, 〇. 2mol/L^ = 水溶液250mL，自然升温至室温，搅拌12h;反应结束后加入氯仿900ml，分液留取有机相，用 水、饱和碳酸氢钠水溶液900ml各洗2次，饱和氯化钠溶液900ml洗涤1次，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩至干得到目标产物II41. 5g(产率42. 5/50 = 83. 0%)。
[0021] 13CNMR: 13. 6 (q), 17. 8 (q), 24. 8 (q), 26.I(q), 63. 2 (t), 65. 8 (t), 71. 2 (d), 84. 2(d ),89. 4(d),HO.l(s), 166. 2 (s).
[0022] 实施例2 :
[0023]将油状化合物I(2S, 3R) -3- [ (4R) -2, 2-二甲基-1，3 二氧杂环戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯50g溶于450ml四氯化碳和450ml乙腈构成的混合溶剂中，加入 Au25(SC2H4Ph)18AiO2O. 7g(纳米团簇占多孔性载体 10wt% )，(TC滴加S0Cl226g，于(TC下反 应lOmin，随后加入0. 2mol/L三乙胺水溶液300mL，自然升温至室温，搅拌12h;反应结束后 加入氯仿900ml，分液留取有机相，用水、饱和碳酸氢钠水溶液900ml各洗2次，饱和氯化钠 溶液900ml洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到目标产物II46. 6g(产率 44. 1/50 = 88. 2% ) 〇13CNMR: 13. 6 (q), 17. 8 (q), 24. 8 (q), 26.I(q), 63. 2 (t), 65. 8 (t), 71 .2(d), 84. 2(d), 89. 4(d),HO.I(s), 166. 2 (s).
[0024] 实施例3:
[0025]将油状化合物I(2S, 3R) -3- [ (4R) -2, 2-二甲基-1，3 二氧杂环戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯50g溶于450ml四氯化碳和450ml乙腈构成的混合溶剂中，加入 Au25 (SC2H4Ph)ls/Ti020. 7g(纳米团簇占多孔性载体IOwt% )，0°C下滴加SOCl226g，于 0°C 下反应lOmin，随后加入0. 2mol/L三乙胺水溶液300mL，自然升温至室温，加入高碘酸钠 (NaIO4)固体6. 5g，搅拌，室温下反应20min，反应结束后加入氯仿900ml，分液留取有机相， 用水、饱和碳酸氢钠水溶液900ml洗涤2次，饱和氯化钠溶液900ml洗涤1次，无水硫酸钠 干燥，过滤，减压浓缩至干得到化合物II49. 3g(产率46. 5/50 = 93. 0% )。
[0026]13CNMR: 13. 6 (q), 17. 8 (q), 24. 8 (q), 26.I(q), 63. 2 (t), 65. 8 (t), 71. 2 (d), 84. 2(d ),89. 4(d),HO.l(s), 166. 2 (s) 〇
【主权项】
1. 一种以金纳米粒子催化氧化制备环硫酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤： 将起始化合物⑴一（2S, 3R) _3_[ (4R) -2, 2-二甲基-1，3二氧杂环戊烧]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯溶解于非极性和极性溶剂构成的混合溶剂体系中，(TC下加入金纳米 颗粒和SOCl2，于0°C下反应lOmin，随后向反应体系中加入三乙胺的水溶液调节pH值至中 性，在氧化剂的存在下自然升温至室温，搅拌直至反应完全，分离后获得目标产物。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 混合溶剂体系中极性溶剂和非极性溶剂之间的体积比为1:10-10:1 ;所述极性溶剂包 括乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲醇或丙酮，所述非极性溶剂包括甲苯、四氯化碳、氯仿或二氯化 碳。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于： 所述混合溶剂体系为四氯化碳和乙腈混合构成。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 所述氧化剂为氧气、双氧水、次氯酸钠、高碘酸钠、亚碘酰苯、间氯过氧苯酸或Dess-Martin高碘试剂，起始化合物（I)与氧化剂添加的摩尔比为1:0. 1-1。5. 根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于： 当氧化剂为氧气时反应时间为12h;当氧化剂为双氧水或次氯酸钠时反应时间为 2h;当氧化剂为高碘酸钠或亚碘酰苯时反应时间为20min;当氧化剂为间氯过氧苯酸或 Dess-Martin高碘试剂时反应时间为lOmin。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 所述金纳米颗粒包括精确原子数团簇和非精确原子数团簇；所述金纳米颗粒包括负 载与非负载的金纳米颗粒；所述金纳米颗粒的添加量以Au计为起始化合物（I)质量的 0? 05-1 % 〇7. 根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于： 所述金纳米颗粒的直径为l-l〇nm。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于： 起始化合物（I)与SOCl2的摩尔比为1:1-1. 2。
【专利摘要】本发明公开了一种以金纳米粒子催化氧化制备环硫酸酯的方法，是将起始化合物(I)—(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3二氧杂环戊烷]-2,3-二醇-2-甲基-丙酸乙酯溶解于非极性和极性溶剂构成的混合溶剂体系中，0℃下加入金纳米颗粒和SOCl2，于0℃下反应10min，随后向反应体系中加入三乙胺的水溶液调节pH值至中性，在氧化剂的存在下自然升温至室温，搅拌直至反应完全，分离后获得目标产物。本发明在活性氧的作用下，邻二醇的转化率60-100％；催化剂对邻二醇的催化氧化反应表现出优异的催化性能，且制备简单，稳定性好。
【IPC分类】B01J23/52, C07D327/10
【公开号】CN105175391
【申请号】
【发明人】许凤清, 朱满洲, 宁中伟, 徐三能, 强泽明
【申请人】安徽金太阳生化药业有限公司, 安徽大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月19日