一种阿法替尼中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种阿法替尼中间体的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 阿法替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR)和人表皮受体酪氨酸激酶（HER2)的不 可逆抑制剂，是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，可用于晚期非小细胞肺 癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。
[0003] 专利文献号W0200250043A1和W003094921A2公开了一种阿法替尼的制备方法：以 母核4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉（化合物VII)为原料，依次经过 氟原子的取代、硝基还原、氨基的酰胺化反应和成盐得到阿法替尼二马来酸盐。
[0005] 其中，N4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉 二胺（IX)是制备阿法替尼的关键中间体，其通过对4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基）-喹唑啉（VIII)的6位硝基经还原反应氨化制得。上 述方法采用Fe-HAc体系完成还原反应，虽然具有成本低廉的优势，但反应中容易腐蚀反应 釜，产生大量铁泥，目标产物等有机物质吸附较严重，且使用大量甲醇及二氯甲烷进行后处 理，其产率偏低、工业污染严重、生产成本高。综上所述，急需寻找一种环保、高效的还原 4 -[ (3-氯_4_氣苯基）氨基]_6_硝基_7_ ((S)-四氢本尚。综上所述，急需寻找一种环 保、高效的还原4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氢呋喃-3-基氧基）-喹 唑啉（VIII)的方法。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种阿法替尼中间体N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氢-3-呋 喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉二胺（式I化合物）的制备方法，是在极性溶剂与水的混合溶剂 中，将式II化合物、锌粉与酸性物质混合进行还原反应后，过滤，加碱，制得，
[0007]
[0008] 在本发明的一些实施方案中，所述锌粉的用量相对于式II化合物为3eq~10eq， 优选4~6eq，更优选5eq。
[0009] 在本发明的一些实施方案中，所述酸性物质的用量相对于式II化合物为约Oeq~ 15eq，优选1~15eq，更优选10eq。
[0010] 在本发明的一些实施方案中，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或强酸弱碱盐。其中， 所述酸性物质选自醋酸、盐酸或氯化钙，优选醋酸。
[0011] 在本发明的一些实施方案中，所述极性溶剂与水的体积比为1:1-3:1。
[0012] 在本发明的一些实施方案中，所述极性溶剂为C1-C4脂肪醇，选自甲醇、乙醇，优 选乙醇。
[0013] 在本发明的一些实施方案中，所述碱选自10%NaOH或氨水，优选氨水。
[0014] 本发明具有产品收率高、低污染、生产成本低等优势。 具体实施方案
[0015] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0016] 对比例
[0017] 参照冊200250043六1的方法制备#-(3-氯-4-氟苯基）-7-[[(33)-四氢-3-呋 喃基]氧基]-4, 6-喹唑啉二胺。
[0018] 取I. 0g(2. 47mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-((S)_ 四氢呋 喃-3-基氧基）-喹唑啉、15. 6mL乙醇、I. 34mL冰醋酸、7. 8mL水加入到反应瓶中，加热至回 流，缓慢加入铁粉〇. 55g(9.Smmol)，保持回流搅拌4h，静止冷却至室温后将反应液减压浓 缩，得到褐色粘稠固体。加入150ml二氯甲烷/甲醇（9:1)的混合液，搅拌后固体部分溶解， 加入1. 6毫升浓氨水并充分搅拌后，用硅胶膜过滤，滤饼使用50ml二氯甲烷/甲醇（9:1) 的混合液分批淋洗，合并滤液并减压蒸发，所得固体加入少量二甲醚搅拌后抽滤，得到灰白 色固体。45°C鼓风干燥后称重并检测，质量：0. 65g，收率：70. 2%，纯度：96. 8%。
[0019] 实施例1
[0020] 取I.Og(2. 47mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氢呋 喃-3-基氧基）-喹唑啉、20mL乙醇、I. 5mL冰醋酸、IOmL水加入到反应瓶中，加热至回流，分 批加入锌粉0. 50g(7. 69mmol)，保持回流搅拌lh，趁热过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，将滤液 减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，抽滤，滤饼用20mL水 淋洗，得到灰白色固体N4- (3-氯-4-氟苯基）-7- [[ (3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4, 6-喹 唑啉二胺。干燥并测试后，质量：0. 79g，收率：85. 36%，纯度96. 09%。
[0021] 实施例2
[0022] 取I.Og(2. 47mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氢呋 喃-3-基氧基）_喹唑啉加入20mL甲醇，取催化量氯化钙溶于IOml水后加入到反应瓶中，搅 拌均匀后加入锌粉〇. 50g(7. 69mmol)，保持回流搅拌2h，趁热过滤，滤饼用少量甲醇淋洗， 合并滤液后倾入50ml水中，滴加少量10%NaOH至溶液为弱碱性，有固体析出，抽滤，滤饼 用IOmL水淋洗，得到灰白色固体N4-(3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氢-3-呋喃基]氧 基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：0. 69g，收率：74. 53%，纯度97. 32%。
[0023] 实施例3
[0024] 取 2.Og(4. 94mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氢呋 喃-3-基氧基）_喹唑啉、35mL乙醇、6. 5mL浓盐酸、35mL水加入到反应瓶中，加热至回流， 分批缓慢加入锌粉I. 60g(24. 7mmol)。保持回流搅拌lh，趁热过滤，滤饼用少量乙醇淋洗， 将滤液减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，抽滤，滤饼 用50mL水淋洗，得到灰白色固体N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氢-3-呋喃基]氧 基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：1. 55g，收率：83. 72%，纯度97. 59%。
[0025] 实施例4
[0026] 取 2.Og(4. 94mmol) 4- [ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7- ((S)-四氢呋 喃-3-基氧基）-喹唑啉、50mL乙醇、4. 5mL冰醋酸、17mL水加入到反应瓶中，加热至回流， 分批缓慢加入锌粉3. 21g(49. 4_〇1)。保持回流搅拌lh，趁热过滤，滤饼用少量乙醇淋洗， 将滤液减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，抽滤，滤饼 用40mL水淋洗，得到灰白色固体N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氢-3-呋喃基]氧 基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：1. 62g，收率：87. 50%，纯度98. 03%。
[0027] 实施例5
[0028] 取I. 5kg(3. 71mol)4-[(3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-((S)_ 四氢呋 喃-3-基氧基）_喹唑啉、30L乙醇、2. 25L冰醋酸、15L水加入到反应釜中，加热至回流，分 批加入锌粉I. 2kg(18. 46mol)，保持回流搅拌lh，趁热过滤，滤液用少量乙醇淋洗，将滤液 减压蒸馏至体积大约减少一半后，自然冷却至室温，滴加氨水至中性，析出大量固体，抽滤， 滤饼用约2L水淋洗，得到灰白色固体N4- (3-氯-4-氟苯基）-7-[[ (3S)-四氢-3-呋喃基] 氧基]-4, 6-喹唑啉二胺。干燥并测试后，质量：1. 26kg，收率：90. 61%，纯度98. 29%。
【主权项】
1. 一种式I化合物的制备方法，其特征在于，在极性溶剂与水的混合溶剂中，将式II化 合物、锌粉与酸性物质混合进行还原反应后，过滤，加碱，制得，a2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锌粉的用量相对于式II化合物为 3eq ~IOeq03. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锌粉的用量相对于式II化合物为 4 ~6eq〇4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锌粉的用量相对于式II化合物为 5eq〇5. 根据权利要求1的方法，其特征在于，所述酸性物质的用量相对于式II化合物为约 Oeq~15eq，优选1~15eq，更优选10eq。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或强酸弱碱 盐。7. 根据权利要求1的方法，其特征在于，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或氯化钙，优选 醋酸。8. 根据权利要求1的方法，其特征在于，所述极性溶剂与水的体积比为1:1-3:1。9. 根据权利要求1的方法，其特征在于，所述极性溶剂为C1-C4脂肪醇，选自甲醇、乙 醇，优选乙醇。10. 根据权利要1的方法，其特征在于，所述碱选自10% NaOH或氨水，优选氨水。
【专利摘要】本发明为一种阿法替尼中间体的制备方法。一种N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的制备方法，是在极性溶剂与水的混合溶剂中，将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、锌粉与酸性物质混合进行还原反应后，过滤，加碱，制得。该方法具有产品收率高、低污染、生产成本低等优势。
【IPC分类】C07D405/12
【公开号】CN105175400
【申请号】
【发明人】康旺, 余大海
【申请人】河北神威药业有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月29日