一种瑞加德松晶型b的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及晶型制备领域，特别涉及一种瑞加德松晶型B的制备方法。
【背景技术】
[0002] 心肌灌注显像（MPI)是对于冠心病的检测和表征很有用的诊断技术。灌注显像利 用诸如放射性核素物质来确定血流量不足的区域。在MPI中，检测静止时的血流量，并将该 结果与进行踏车锻炼（心脏压力试验）过程中检测到的血流量进行比较。许多患者由于诸 如外周血管疾病而不能够提供充足血流量进行心脏压力试验。因此，短时期内增加心脏血 流量的药剂是必不可少的，尤其是不会引起外周血管舒张的药剂。
[0003] 腺苷是一种有效的血管舒张剂，它通过与腺苷受体（表征为亚型A:、A 2A、A2b和A3 的腺苷受体家族）相互作用而产生生理效应。其中，A2a受体是G蛋白偶联受体（GPCR)家 族的成员，其具有七个跨膜a-螺旋，通过G蛋白介导。A2a受体负责通过扩张冠状动脉而 调节心肌血管流，可增加向心肌的血流量。
[0004] 瑞加德松是一种具有高度选择性的腺苷A2a受体激动剂，其化学名称为 (I- {9 [4S，2R，3R，5R] -3, 4-二羟基-5-(羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基} 吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，结构式如式I所示。它是由CV治疗公司与阿斯特拉斯制药美 国公司联合开发的A2a腺苷受体激动剂产品，商品名为Lexiscan，通过激活A 2a腺苷受体促 进冠脉舒张和增加冠脉血流量，用作在放射性核素MPI时的药理应激剂，以检测和确定不 能接受适当运动应激患者的冠脉疾病。在MPI研究中显示瑞加德松作为药理应激剂安全、 有效。
[0005]
[0006] 药物在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，形成 晶体结构（晶型）。药物晶型会直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、 溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。目前，瑞加德松已 知存在多种晶型，包括晶型A，晶型B，晶型C，晶型D以及无定型。其中，晶型B是瑞加德松 在常温条件下溶解在三氟乙醇溶剂中，经过减压浓缩获得的晶型。但通过该制备方法获得 的晶型B的纯度不高。因此，提供一种产品纯度高的瑞加德松晶型B的制备方法，具有重要 的现实意义。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法。该制备方法通过反相 高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，再与三氟乙醇混 合，经析晶，可制得高纯度的瑞加德松晶型B，纯度可高达99. 59%。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法，包括如下步骤：
[0010] 取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为 15min的组分，获得第一中间产物；
[0011] 取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；
[0012] 取第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。
[0013] 在本发明中，瑞加德松经过反相高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有 机溶剂混合，获得有机相，再与三氟乙醇混合，经析晶制得瑞加德松晶型B。通过该制备方法 制得的晶型B的含量可1?达99%，大大提1?了瑞加德松晶型B的纯度。
[0014] 作为优选，反相高效液相色谱的条件为：色谱柱为C18,250X4. 6mm;紫外波长 254nm ;流动相的B相为乙腈，流动相的A相为水相，流速lmL/min ;梯度洗脱。
[0015] 在本发明提供的一些实施例中，梯度洗脱的方法为：
[0016]
[0017] 作为优选，第一有机溶剂为DMSO或DMF中的一种或两者的混合物。
[0018] 作为优选，第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或两者 以上的混合物。
[0019] 优选地，第二有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0020] 在本发明提供的一些实施例中，以mg/mL计，瑞加德松与第一有机溶剂的质量体 积比为（10 ~50) : (0? 5 ~2. 5)。
[0021] 在本发明提供的一些实施例中，以mg/mL计，瑞加德松与第二有机溶剂的质量体 积比为（10~50) : (5~50)。
[0022] 在本发明提供的一些实施例中，获得有机相与获得第二中间体之间的浓缩为减压 浓缩。
[0023] 作为优选，获得有机相与获得第二中间体之间的浓缩的温度为30°C。
[0024] 在本发明提供的一些实施例中，以mg/mL计，瑞加德松与三氟乙醇的质量体积比 为（10 ~50) :(1 ~10) 〇
[0025] 在本发明提供的一些实施例中，析晶的方法为减压浓缩。
[0026] 作为优选，析晶的温度为40°C。
[0027] 在本发明提供的一些实施例中，在取瑞加德松与第一有机溶剂混合和反相高效液 相色谱纯化之间还包括过滤的步骤。
[0028] 作为优选，过滤的孔径为0? 45 ii m。
[0029] 本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法。该制备方法包括步骤：取瑞加德 松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为15min的组分，获得第 一中间产物；取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产 物；取第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。通过对制得的瑞加德松晶型B进行纯 度检测，结果显示瑞加德松晶型B的纯度可高达99. 80%。结果表明本发明提供的制备方法 可大大提高瑞加德松晶型B的纯度。
【附图说明】
[0030] 图1示实施例1提供的瑞加德松晶型B的XRD图谱；其通过用铜K a射线照射获 得；
[0031] 图2示实施例1提供的瑞加德松晶型B的TGA图谱；
[0032] 图3示实施例1提供的瑞加德松晶型B的DSC图谱；
[0033] 图4示实施例1提供的瑞加德松晶型B的红外光谱；
[0034] 图5示实施例1提供的瑞加德松晶型B的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0035] 本发明公开了一种瑞加德松晶型B的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内 容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员 来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施 例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的方法和 应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0036] 说明书和权利要求书中所使用的缩写及英文具体含义如下：
[0037]
[0038]
[0039] 本发明提供的瑞加德松晶型B的制备方法中所用原料或试剂均可由市场购得。
[0040] 本发明涉及的XRD检测方法、TGA检测方法、DSC检测方法、红外光谱检测方法的检 测条件如下：
[0041] XRD检测方法：仪器设备为D/MAX-1200型X-射线粉末衍射仪；测定条件与方法： Cu/K-alphal (靶），40KV-40mA (工作电压与电流），I (max) = 2244, 2 0 = 5-60 度（扫描 范围），0? 005/0. 06sec?(扫描速度），入=1. 54056。
[0042] TGA检测方法：检测仪器为美国PyrislTGA热重分析仪；样品量为3.7990mg;氮气 保护下升温速度为10°c /min;温度范围30°C到600°C;氮气流速：20mL/min。
[0043] 差示扫描量热分析（DSC)检测方法：检测仪器为DSC204F1 (德国）差示扫描量热 仪；样品重量为3. 7990mg;升温速率：2°C /min;最高温250°C;氮气流速：20mL/min。
[0044] 红外光谱检测方法：检测仪器为BRUKER TENS0R27傅立叶变换中红外光谱仪（德 国布鲁克公司）；测定方法：KBr压片法，光谱范围400cm 11000 cm 1，分辨率为4cm、
[0045] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0046] 实施例1瑞加德松晶型B的制备
[0047] 将40mg瑞加德松，溶于2mL