一种磷酸奥司他韦口服液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种磷酸奥司他韦制剂及其制备方法，具体涉及 一种磷酸奥司他韦口服液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，磷酸奥司他韦作为 一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，具有对A、B型流感病毒均有效、不易耐药和患者耐受性 好、安全性高等优点，临床上用于预防和治疗流感。
[0003] 奥司他韦(Oseltamivr，以其磷酸盐使用）是世界卫生组织和我国卫生部防控流感 大流行的治疗用药，也是我国和世界各国防控流感大流行的国家战略储备药品。
[0004] 目前，在我国有市售的磷酸奥司他韦剂型为胶囊，其单位剂量为98.5mg/粒(其中 含奥司他韦75mg)，按照对1岁以上的儿童推荐的体重-剂量表，服用磷酸奥司他韦剂量见下 表：
L0006J 可见，胶曩因剂量太大，对于儿重患者尤其是低龄儿重患者不易准确给药，无法确 保给药的安全性；另一方面，由于老年人、儿童以及流感重症患者吞咽不便或吞咽困难，胶 囊剂型对于这些特定人群而言并不适合。因此，需要开发适合老年人、儿童以及流感重症患 者服用的磷酸奥司他韦新剂型。
[0007] 口服液吸收了中药注射剂的工艺特点，是将汤剂进一步精制、浓缩、灌封、灭菌而 得到的。口服液最早是以保健品的一种形式出现于市场的，如西洋参口服液、元能口服液、 太太口服液等；而最近，许多治疗性的口服液已在制剂中大量涌现，如柴胡口服液、玉屏风 口服液、银黄口服液、抗病毒口服液、清热解毒口服液等。
[0008] 口服液具有服用剂量小、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易保存等优点，尤 其适合工业化生产。有些品种可适于中医急症用药，如四逆汤口服液、银黄口服液，故近几 年来多将片剂、颗粒剂、丸剂、汤剂、中药合剂、注射剂等改制成口服液，使之成为药物制剂 中发展较快的剂型之一。但口服液的生产设备和工艺条件要求都较高，成本较昂贵。
【发明内容】
[0009] 为了解决现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种磷酸奥 司他韦口服液。
[0010] 本发明所要解决的技术问题之二是提供上述磷酸奥司他韦口服液的制备方法。
[0011] -种磷酸奥司他韦口服液，由下述重量份的原料组成:磷酸奥司他韦0.1份，助溶 剂0.01-0.02份，矫味剂0.01-0.02份，稳定剂0.01-0.02份，防腐剂0.01-0.02份，水15-30 份。
[0012] 优选的，
[0013] 所述助溶剂选自羧甲基纤维素钠、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188中的一种或多 种。
[0014] 所述矫味剂选自阿巴斯甜和/或蔗糖。
[0015] 所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和琥珀酸钠中的一种或多种。
[0016] 所述防腐剂选自尼泊金丙酯和/或山梨酸钾。
[0017] 进一步优选的，
[0018] 所述助溶剂由如下重量份的组分组成:羧甲基纤维素钠10-20份、丙二醇10-20份、 D-甘露醇10-20份、泊洛沙姆18810-20份。
[0019] 所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比4:1:1的混合物。
[0020] 本发明还提供了所述磷酸奥司他韦口服液的制备方法，其包括如下步骤：
[0021] (1)按重量称取各组分，将助溶剂加入水中，搅拌均匀；
[0022] (2)将磷酸奥司他韦加入步骤(1)的溶液中搅拌均匀；
[0023] (3)加入矫味剂，稳定剂和防腐剂，混合均匀；
[0024] (4)115°C 灭菌 15-20min，冷却后分装。
[0025] 本发明中，
[0026] 羧甲基纤维素钠，CAS号:9004-32-4，
[0027] 丙二醇，CAS 号：57-55-6，
[0028] D-甘露醇，CAS 号：69-65-8，
[0029] 阿巴斯甜，CAS 号：22839-47-0，
[0030] 蔗糖，CAS 号：57-50-1，
[0031]尼泊金丙酯，CAS 号：94-13-3，
[0032]山梨酸钾，CAS 号：24634-61-5，
[0033] 羟丙基甲基纤维素，CAS号:9004-65-3，
[0034] 海藻酸钠 ，CAS 号：9005-38-3，
[0035] 琥珀酸钠，CAS号：150-90-3，
[0036] 泊洛沙姆 188, CAS 号：9003-11-6，
[0037] 磷酸奥司他韦，CAS 号：204255-11-8。
[0038]本发明所述的磷酸奥司他韦口服液澄明度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于 大规模生产。
【具体实施方式】
[0039] 下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用 于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的技术熟练人 员可以根据上述本发明的内容，对本发明做出一些非本质的改进和调整。
[0040] 实施例中所述磷酸奥司他韦口服液，由如下方法制备：
[00411 (I)将助溶剂0 · 02g加入30g水中，搅拌均匀；
[0042] (2)将0.1g磷酸奥司他韦加入步骤(1)的溶液中搅拌均匀；
[0043] (3)加入0 · Olg矫味剂，0 · 02g稳定剂和0 · Olg防腐剂，混合均匀；
[0044] (4)115°C灭菌18min，冷却后分装为15ml/瓶。
[0045] 实施例1
[0046] 所述助溶剂为羧甲基纤维素钠、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188按质量比1: 1:1: 1的混合物。
[0047]所述矫味剂为阿巴斯甜。
[0048]所述稳定剂为琥珀酸钠。
[0049] 所述防腐剂为山梨酸钾。
[0050] 实施例2
[00511按实施例1的方法进行制备。
[0052] 所述助溶剂替换为丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188按质量比1: 1:1的混合物。
[0053] 实施例3
[0054]按实施例1的方法进行制备。
[0055] 所述助溶剂替换为羧甲基纤维素钠、D-甘露醇和泊洛沙姆188按质量比1: 1:1的混 合物。
[0056] 实施例4
[0057]按实施例1的方法进行制备。
[0058]所述助溶剂替换为羧甲基纤维素钠、丙二醇和泊洛沙姆188按质量比1: 1:1的混合 物。
[0059] 实施例5
[0060]按实施例1的方法进行制备。
[0061 ]所述助溶剂替换为羧甲基纤维素钠、丙二醇和D-甘露醇按质量比1: 1:1的混合物。 [0062] 实施例6
[0063]按实施例1的方法进行制备。
[0064] 所述稳定剂替换为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比4:1:1的混合 物。
[0065] 实施例7
[0066]按实施例1的方法进行制备。
[0067] 所述稳定剂替换为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比1: 1:1的混合 物。
[0068] 实施例8
[0069]按实施例1的方法进行制备。
[0070] 所述稳定剂替换为海藻酸钠和琥珀酸钠质量比1:1的混合物。
[0071] 实施例9
[0072]按实施例1的方法进行制备。
[0073] 所述稳定剂替换为羟丙基甲基纤维素和琥珀酸钠质量比1:1的混合物。
[0074] 实施例10
[0075] 按实施例1的方法进行制备。
[0076] 所述稳定剂替换为羟丙基甲基纤维素和海藻酸钠质量比1:1的混合物。
[0077]测试例1澄明度测试
[0078]用IOml比色杯在752型紫外分光光度计在660nm的波长下，测定实施例1-10的透光 度，测试结果见表1。
[0079] 表1:实施例1-10澄明度测试结果
[0082]结果可见，本发明的口服液具有较好的澄明度，尤其是实施例1使用的助溶剂为羧 甲基纤维素钠、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188按质量比1: 1: 1:1的混合物，相较于实施例 2-5使用其中任意三种，澄明度更高。
[0083]测试例2稳定性测试
[0084]将各实施例制得的口服液置于40°C恒温箱中放置15天。针对各样品，分别于0天 (在40°C恒温箱放置之前)和15天(在40°C恒温箱放置之后)取样，考察各样品15天时磷酸奥 司他韦残余率（％ )及透光度。磷酸奥司他韦残余率（％ ) = 15天时磷酸奥司他韦含量/0天时 磷酸奥司他韦含量X 100%。
[0085]在本实验中，取各测试样品适当稀释，过滤，然后参考文献[胡海容，等，HPLC测定 磷酸奥司他韦原料药的含量并检测其有关物质，华西药学杂志，2009年第6期]记载的HPLC 方法[所用的基本的色谱条件为：用LunaC8柱，流动相为0.05mol · I/1磷酸二氢钾溶液-乙 腈-甲醇(620: 245:135)，流速为1.2mL · min-S柱温为50°C，检测波长为207nm]测定各样品 中磷酸奥司他韦残余百分量。各样品在15天时磷酸奥司他韦残余率（％ )的结果见下表。 [0086]表2:实施例1-10稳定性测试结果
[0089]结果可见，本发明的口服液放置一段时间后，仍具有较好的澄明度，且磷酸奥司他 韦残余率较高，尤其是实施例1使用的助溶剂为羧甲基纤维素钠、丙二醇、D-甘露醇和泊洛 沙姆188按质量比1: 1: 1:1的混合物，相较于实施例2-5使用其中任意三种，澄明度更高。实 施例6使用的稳定剂为羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比4:1:1的混合物，与 实施例7-10相比较，澄明度更好，磷酸奥司他韦残余率更高，稳定性更好。
【主权项】
1. 一种磷酸奥司他韦口服液，其特征在于，由下述重量份的原料组成：磷酸奥司他韦 0.1份，助溶剂0.01-0.02份，矫味剂0.01-0.02份，稳定剂0.01-0.02份，防腐剂0.01-0.02 份，水15-30份。2. 如权利要求1所述的磷酸奥司他韦口服液，其特征在于:所述助溶剂选自羧甲基纤维 素钠、丙二醇、D-甘露醇和泊洛沙姆188中的一种或多种。3. 如权利要求1所述的磷酸奥司他韦口服液，其特征在于：所述矫味剂选自阿巴斯甜 和/或蔗糖。4. 如权利要求1所述的磷酸奥司他韦口服液，其特征在于:所述稳定剂选自羟丙基甲基 纤维素、海藻酸钠和琥珀酸钠中的一种或多种。5. 如权利要求1所述的磷酸奥司他韦口服液，其特征在于:所述防腐剂选自尼泊金丙酯 和/或山梨酸钾。6. 如权利要求2所述的磷酸奥司他韦口服液，其特征在于:所述助溶剂由如下重量份的 组分组成:羧甲基纤维素钠10-20份、丙二醇10-20份、D-甘露醇10-20份、泊洛沙姆18810-20 份。7. 如权利要求4所述的磷酸奥司他韦口服液，其特征在于:所述稳定剂为羟丙基甲基纤 维素、海藻酸钠和琥珀酸钠质量比4:1:1的混合物。8. 如权利要求1-7中任一项所述的磷酸奥司他韦口服液的制备方法，其特征在于，包括 如下步骤： (1) 按重量称取各组分，将助溶剂加入水中，搅拌均匀； (2) 将磷酸奥司他韦加入步骤(1)的溶液中搅拌均匀； (3) 加入矫味剂，稳定剂和防腐剂，混合均匀； (4) 115°(：灭菌15-2〇11^11，冷却后分装。
【专利摘要】本发明公开一种磷酸奥司他韦口服液，由下述重量份的原料组成：磷酸奥司他韦0.1份，助溶剂0.01-0.02份，矫味剂0.01-0.02份，稳定剂0.01-0.02份，防腐剂0.01-0.02份，水15-30份。本发明还提供了所述磷酸奥司他韦口服液的制备方法。本发明所述的磷酸奥司他韦口服液澄明度好，稳定性高，且制备方法简单，适合于大规模生产。
【IPC分类】A61K47/12, A61K47/10, A61P31/16, A61K31/215, A61K47/34, A61K9/08, A61K47/36, A61K47/26, A61K47/38
【公开号】CN105640875
【申请号】
【发明人】黄毅
【申请人】上海韬鸿化工科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月7日