一种弱碱性葡萄糖氯化钠注射液药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种弱碱性的葡萄糖氯化钠注射液组合物，该组合物含有葡萄糖、氯 化钠、氯化钾、三羟甲基氨基甲烷和水。
【背景技术】
[0002] 葡萄糖是人体主要的能量来源之一，钠和氯是机体内重要的电解质，对维持人体 正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。钾是细胞内的主要阳离子， 正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些功能有着密切的关系，如碳水化合物代 谢、糖原贮存和蛋白质代谢、神经、肌肉包括心肌的兴奋性和传导性等。
[0003] 在临床实践中，为了补充体液，维持体内电解质平衡并供给糖类，葡萄糖氯化钠钾 注射液被经常使用。
[0004] 葡萄糖氯化钠钾注射液是由葡萄糖、氯化钠、氯化钾组成，多年来的临床实践表 明，葡萄糖氯化钠钾注射液在治疗尤其在儿童治疗中发挥了重要的作用，
[0005] 为了保证药品质量，2011年3月1日国家正式实施了《药品生产质量管理规范 (20L0年修订）》，自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业，药品生产企业新建（改、扩 建）车问均应符合2010版GMP要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药 品的生产应在2013年12月31日前达到2010版GMP的要求，其他类型药品的生产均应在 2015年12月31日前达到2010版GMP的要求，未达到2010版GMP的企业（车间）在上述 规定期限后不得继续生产药品。2010版药品GMP对注射剂等无菌药品制剂的影响比较大， 其中主要要求之一就是灭菌值〈8的品种要在B+A级无菌环境下进行生产，FO值可以认 为是相当于121°C热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间翻，由于历史的原因， 我国以前一直将100°C流通蒸汽定为灭菌条件，从而导致了目前大部分注射剂产品按照FO 计算低于8,无菌保证水平较低，对于FO值〈8的注射剂品种，就不能在C+A的终端灭菌车间 生产，而要在B+A级的无菌环境下生产或采取B+A级环境灌装和100°C辅助灭菌生产。
[0006] 由于建设B+A级的无菌车间较C+A的灭菌车间在投资、设备、操作繁琐程度、验证 时间、运营费用等多方面提出了更严格的要求，从而将使产品成本呈几何级数上升。为了既 符合国家2010版GMP的要求，同时又控制制造成本，对于注射剂而言灭菌FO值> 8就成为 必然要达到的要求。
[0007] 而灭菌FO值> 8就要求灭菌温度或是时间进行延长，对于葡萄糖氯化钠钾注射 液而言葡萄糖虽然其本身无直接的生物学毒性，但在高温灭菌和单袋长期储存的过程中 会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物（glucose degradation products.⑶Ps)，研究发 现加热消毒过程中传统PDF所处的pH值条件（5. 5~6. 5)可显著增加乙醛、甲醛、丙酮 醛、3-脱氧葡萄糖醛酮（3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4_双脱氧葡萄糖酮醛-3-稀（3， 4-dideoxyglucosone-3-ene，3,4_DGE)、5_轻甲基糠醛等⑶Ps的产生。由于普遍认为5_轻 甲基糠醛（5-HMF)为葡萄糖降解产物（GDPs)的代表，所以在葡萄糖液体制剂中普遍5-羟 甲基糠醛（5-HMF)作为评价指标。
[0008] 目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道（pH值对五种大输 液稳定性的影响，实用医技杂志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值 下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛（5-HMF)产生的越多，药液变色越深，同 时其他文献也有类似报道（PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医结合杂志， 1999, 8, 1221)。中国药典（2010版）中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3. 2-6. 5,对于葡 萄糖氯化钠注射液PH要求范围为3. 5-5. 5,也说明了上述观点。
[0009] 现有的葡萄糖氯化钠钾注射液国家药品标准WS-10001- (HD-0283) -2002中对 5-羟甲基糠醛的含量进行了规定，同时规定葡萄糖氯化钠钾注射液的PH在3. 5-5. 5之间。 [0010] 正是由于葡萄糖氯化钠钾注射液的PH值为酸性，在使用中出现了一些问题，首先 正常人的体液基本上处于弱碱性，例如血液pH值在7. 35~7. 45、组织液的pH值7. 0~ 7. 5、细胞液的pH值7. 20~7. 45, PH值均彡7的腹膜透析液与体液差距较大会造成较大的 刺激性，对机体造成损伤，其次由于葡萄糖氯化钠钾注射液在儿童中使用较多，而儿童对于 体液PH值平衡能力较差，尤其是大量使用酸性的葡萄糖氯化钠钾注射液更易出现问题。
[0011] 综上所述，如何为患者提供更加稳定，同时PH值更加接近人体体液的葡萄糖氯化 钠钾注射液一直是研究人员需要攻克的技术难题。
【发明内容】
[0012] 本发明中"葡萄糖氯化钠钾注射液"名称为国家食品药品监督管理局为该类透析 液统一规定的名称，具体见国家食品药品监督管理局标准WS-10001-(HD-0283)-2002。
[0013] 经过文献查阅和试验研究，我们发现实际上葡萄糖无论在酸性条件还是碱性条件 存储一定时间后均会发生降解反应，在酸性条件（尤其是高温下）5_羟甲基糠醛降解反应 相对较小，过去为了强调产品的稳定性，所以一直将含有葡萄糖类注射液的PH控制在酸性 条件下，但是酸性会对人体的组织（如胃粘膜、腹膜等）、体液造成不良影响，同时影响人体 的组织（如胃粘膜、腹膜等）的葡萄糖降解产物还包括甲醛、乙醛等毒性更高的物质，5-羟 甲基糠醛只是葡萄糖降解产物中的一种，在葡萄糖降解产物中仅测定5-羟甲基糠醛并以 该物质作为产品质量的指标存在一定的片面性，实际上甲醛、乙醛等物质的毒性是5-羟甲 基糠醛的10倍乃至更高。
[0014] 我们调节葡萄糖氯化钠钾注射液PH值为弱碱性后（PH值大于7. 0,小于8)，同时 灭菌要求达到FO值> 8后，惊奇的发现使用不同的PH调节剂，葡萄糖氯化钠钾注射液长 期稳定性存在明显的区别，使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，发现第12个月时， 葡萄糖氯化钠钾注射液中5-羟甲基糠醛的含量已经不符合要求，而使用三羟甲基氨基甲 烷调节PH则发现第24个月时，葡萄糖氯化钠钾注射液中5-羟甲基糠醛的含量仍然符合 要求。而且我们通过在腹膜损害实验发现PH值在弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液与同样处 方的PH彡7的酸性葡萄糖氯化钠钾注射液相比对腹膜（组织）的影响更小。而PH值在 7. 3-7. 7的弱碱性葡萄糖氯化钠钾注射液还可以提高长期使用酸性葡萄糖氯化钠钾注射液 造成的血液PH值下降的问题，有利于改善体内PH值，更加有利于儿童使用。
[0015] 根据实验结果，我们认为葡萄糖降解产物5-羟甲基糠醛不仅与PH值相关，而且与 PH调节剂也相关，而三羟甲基氨基甲烷产生碱性的方式与无机碱产生碱性的方式不同，这 可能是出现上述结果的原因。
[0016] -种葡萄糖氯化钠钾注射液药物组合物，其特征在于所述的组合物含有葡萄糖、 氯化钠、氯化钾、三羟甲基氨基甲烷和水。
[0017] 上述的组合物，其特征是葡萄糖氯化钠钾注射液药物组合物，由葡萄糖、氯化钠、 氯化钾、三羟甲基氨基甲烷和水组成。
[0018] 上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为5-10%。
[0019] 上述的组合物，其特征是氯化钠含量为0. 1-0. 2%。
[0020] 上述的组合物，其特征是氯化钾含量为0. 1-0. 2%。
[0021 ] 上所述的组合物，其特征是葡萄糖含量为1-10 %，氯化钠含量为0. 1-0. 2 %，氯化 钾含量为〇. 1-0. 2%。
[0022] 上述的组合物，其特征是葡萄糖含量为7-9 %，氯化钠含量为0. 17-0. 19%，氯化 钾含量为〇. 13-0. 17%。
[0023] 上述的组合物，其特征氯化钠的