一种稳定的波普瑞韦胶囊药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稳定的波普瑞韦胶囊药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 波普瑞韦（boc印revir，VICTRELIS)是丙型肝炎病毒（HCV)非-结构蛋白3(NS3) 丝氨酸蛋白酶的一种抑制剂其中文名称：（IR, 2S，5S) -N-(4-氨基-1-环丁基-3, 4-二氧 代丁烷-2-基）-3- [(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基）-3,3_二甲基丁酰基]-6,6-二甲 基-3-氮杂双环[3. 1. 0]己烷-2-甲酰胺；分子式=C27H45N5O5 ;分子量：519. 68 ;结构式：
Boceprevir是一种白色至淡白色无定形粉。自由溶于甲醇，乙醇和异丙醇和略溶于水。
[0003] 通过对现有技术的研究，波普瑞韦在人体内生物利用度低仍是困扰人们急需解决 的问题。另外，合适的制备方法和工艺条件、填充剂的种类及用量对胶囊的溶出效果、流动 性、装量差异至关重要。常用的填充剂乳糖、微晶纤维素、淀粉等，常用的崩解剂有微晶纤维 素、羧甲基淀粉钠等。但是，如何通过所述的波普瑞韦的溶出度调整配方以及工艺调整得到 更加优良的溶出率，如何通过核实的工艺方法改善其流动性、装量差异、如何选用合适的工 艺条件以避免波普瑞韦的降解等问题、现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提 出此发明。
[0004]
【发明内容】
本发明旨在克服已有波普瑞韦药物组合物的流动性不好、溶出度低、装量差异明显等 问题，改变了波普瑞韦胶囊的溶出度和生物利用度低下的缺点，提高了疗效，且所提供的波 普瑞韦胶囊的流动性好，装量差异小。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产 成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适 宜的处方组成及制备工艺，使波普瑞韦具有良好的生物利用度。
[0005] 因此，本发明的目的在于提供了一种波普瑞韦胶囊，其特征在于，制成1000粒的 配方租车如下 ： 波普瑞韦 200-400g 交联羧甲基纤维素钠50-100g 微晶纤维素 70-140g 微粉硅胶 0. 5-lg 10%预胶化淀粉溶液 适量。
[0006] 优选的，本发明的波普瑞韦胶囊制成1000粒的配方组成如下： 波普瑞韦 200g 交联羧甲基纤维素钠50g 微晶纤维素 70g 微粉石圭胶 〇· 5g 10%预胶化淀粉溶液 适量。
[0007] 本发明中，微晶纤维素做填充剂，预胶化淀粉起着粘合和崩解的双重作用，促进胶 囊崩解。
[0008] 本发明通过处方筛选确定微晶纤维素与预胶化淀粉的组配应用，所制备的波普瑞 韦胶囊溶出度较好，装量差异小，且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。处方筛选试 验及结果见下：
由以上试验结果可知：处方1无论装量差异还是溶出趋势均优于其它处方。
[0009] 本发明的另一目的在于提供本发明所述的波普瑞韦胶囊的制备方法，其特征在于 该方法包括如下步骤： 1) 分别将波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素干燥、粉碎、过筛，分别得到波普 瑞韦粉末、交联羧甲基纤维素钠粉末和微晶纤维素粉末； 2) 取处方量的波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，混合均匀，然后加入10% 预胶化淀粉溶液适量制成软材，过20目筛网制粒，得到波普瑞韦湿颗粒； 3) 将上述波普瑞韦湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到波普瑞韦干颗粒； 4) 将上述波普瑞韦干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合 格后，装囊，即得波普瑞韦胶囊。
[0010] 上述制备方法中，步骤1)的过筛均为过100目筛。
[0011] 优选的，筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生 产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、装囊等单元操作中筛分对混合度、粒子的流 动性、充填性、装量差异等都有明显的影响。本发明中将原、辅料粉碎、过筛后再混合，可使 原、辅料分布均匀，混合的更加均匀，且本发明中采用微晶纤维素和主料分别粉碎后再混 合，可使混合度、粒子的流动性、充填性和装量差异得到明显的改善、从而使药物更好的发 挥药效。
[0012] 此外，加热会造成波普瑞韦的降解，因此，确定适合的干燥温度是很重要的。本发 明中将波普瑞韦颗粒在60°c条件下干燥至水分小于5%，得到波普瑞韦干颗粒，不仅避免了 加热对波普瑞韦的降解，而且干燥效果良好。
[0013] 本发明以微晶纤维素作为填充剂、交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、10%预胶化淀 粉为粘合剂；润滑剂为微粉硅胶。制成波普瑞韦胶囊，有以下优点： 1) 能提高波普瑞韦的稳定性：因为药物被包于胶囊中，故可隔绝药物与光线、空气和 湿气的接触，提高药物稳定性； 2) 比片剂生物利用度高：因为胶囊剂的制备一般不添加赋形剂，也不加压力，故在胃 肠中较丸剂、片剂分散快，吸收好； 3) 本发明所提供的波普瑞韦胶囊的制备方法所制备的波普瑞韦胶囊流动性好、溶出度 好、装量差异不明显。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
[0015] 实施例1 波普瑞韦胶囊制成1000粒的配方组成如下： 波普瑞韦 200g 交联羧甲基纤维素钠50g 微晶纤维素 70g 微粉石圭胶 〇· 5g 10%预胶化淀粉溶液 适量 制备方法 1) 分别将波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素干燥、粉碎、过100目筛，分别 得到波普瑞韦粉末、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素粉末； 2) 取处方量的波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，混合均匀，然后加入10% 预胶化淀粉溶液适量制成软材，过20目筛网制粒，得到波普瑞韦湿颗粒； 3) 将上述波普瑞韦湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到波普瑞韦干颗粒 4) 将上述波普瑞韦干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合 格后，装囊，即得波普瑞韦胶囊。
[0016] 实施例2 波普瑞韦胶囊制成1000粒的配方组成如下： 波普瑞韦 400g 交联羧甲基纤维素钠100g 微晶纤维素 HOg 微粉硅胶 Ig 10%预胶化淀粉溶液 适量 制备方法 1) 分别将波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素干燥、粉碎、过100目筛，分别 得到波普瑞韦粉末和微晶纤维素粉末； 2) 取处方量的波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，混合均匀，然后加入10% 预胶化淀粉溶液适量制成软材，过20目筛网制粒，得到波普瑞韦湿颗粒； 3) 将上述波普瑞韦湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到波普瑞韦干颗粒； 4) 将上述波普瑞韦干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合 格后，装囊，即得波普瑞韦胶囊。
[0017] 以下通过试验例、比较例来说明本发明的波普瑞韦胶囊的有益效果。
[0018] [试验例1 ]本发明产品的稳定性考察 采用本发明处方和制备方法制得的波普瑞韦胶囊，经过药学研究影响因素试验，考察 结果见下：
结论：经过高温、高湿、光照条件下影响因素考察，本发明产品外观观察无变化、崩解时 间和含量均稳定。
[0019] [比较例1]本发明产品波普瑞韦胶囊与其市售品胶囊溶出度的比较结果 用本发明实施仿1丨1 日办壷播^千卜下' ·
从上表可以看出，本发明的波普瑞韦胶囊的溶出趋势优于现有制剂，溶出趋势快。
[0020] [比较例2]本发明产品波普瑞韦胶囊实施例1与市售品胶囊的装量差异比较。
[0021] 测定方法：参照中国药典2010版一部附录胶囊剂项下有关装量差异的检测法检 测，取供试品10粒，分别精密称定重量，倾出内容除(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或 其他适宜的用具拭净，分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量。每粒装量与标示 量相比较(凡标示量以某种成分量标示的，应与平均装量相比较)，装量差异限度应在10%以 内，超出装量差异限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度1倍。
[0022] 从上表可以看出，本发明的波普瑞韦胶囊的装量差异小，而市售品的波普瑞韦胶 囊的装量差异明显。
【主权项】
1. 一种稳定的波普瑞韦胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组成如下： 波普瑞韦 200-400g 交联羧甲基纤维素钠50-100g 微晶纤维素 70-140g 微粉硅胶 0. 5-lg 10%预胶化淀粉溶液 适量。2. 根据权利要求1所述的波普瑞韦胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组 成如下： 波普瑞韦 200g 交联羧甲基纤维素钠50g 微晶纤维素 70g 微粉石圭胶 〇· 5g 10%预胶化淀粉溶液 适量。3. 根据权利要求1所述的波普瑞韦胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组 成如下： 波普瑞韦 400g 交联羧甲基纤维素钠l〇〇g 微晶纤维素 140g 微粉硅胶 lg 10%预胶化淀粉溶液 适量。4. 权利要求1或2或3所述的波普瑞韦胶囊的制备方法，其特征在于所述的制备方法 包括如下步骤： 1) 分别将波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素干燥、粉碎、过筛，分别得到波普 瑞韦粉末、交联羧甲基纤维素钠粉末和微晶纤维素粉末； 2) 取处方量的波普瑞韦、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，混合均匀，然后加入10% 预胶化淀粉溶液适量制成软材，过20目筛网制粒，得到波普瑞韦湿颗粒； 3) 将上述波普瑞韦湿颗粒在60°C条件下干燥至水分小于5%，得到波普瑞韦干颗粒； 4) 将上述波普瑞韦干颗粒过20目筛网整粒，然后加入润滑剂，混合均匀，质量检查合 格后，装囊，即得波普瑞韦胶囊。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1)中的过筛指过100目筛。
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的波普瑞韦胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组成如下：波普瑞韦200-400g、微晶纤维素70-140g、微粉硅胶0.5-1g、交联羧甲基纤维素钠50-100g，10%预胶化淀粉溶液适量。本发明还涉及波普瑞韦胶囊的制备方法。采用本发明所提供的处方和制备方法制备的波普瑞韦胶囊流动性好、溶出度好、装量差异小、生物利用度高、疗效好。
【IPC分类】A61K9/48, A61P1/16, A61P31/14, A61K47/38, A61K38/07
【公开号】CN105641675
【申请号】
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月11日