眼部用和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒及其制备方法
【专利说明】
【技术领域】
[0001]本发明属于医药制剂领域，具体涉及眼部用和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒及其制备方法
【【背景技术】】
[0002]壳聚糖，为甲壳素的脱乙酰基广物，其化学名称为β_(I，4)_2_氨基-2-脱氧-D-匍萄糖，是天然多糖中唯一的碱性多糖，大量存在于甲壳类动物外壳中，具有无毒、黏膜黏附性、生物相容性、生物可降解性，在食品和医药领域得到了广泛的应用。壳聚糖纳米粒的制备常通过多聚凝酸钠与壳聚糖之间的静电作用自发形成，此制备方法简单，反应条件温和，易于调控反应结果，但主要适用于多肽、蛋白质等大分子药物的包裹，对于小分子难溶性药物效果不佳。
[0003]磺丁基醚-β_环糊精为阴离子、高水溶性的β_环糊精衍生物，能与药物分子包合形成非共价复合物，从而增加难溶性药物的溶解度。在偏酸的条件下，磺丁基醚-β_环糊精分子中的S032—能与壳聚糖分子上的质子化NH3+之间静电结合自发形成纳米粒。
[0004]传统的眼用制剂存在滞留时间短、给药次数多、生物利用度低等问题。但是此纳米粒Zeta电位显示带正电荷，能与眼表黏蛋白层中所带的负电荷静电结合，这静电作用能提高和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精壳聚糖纳米粒在眼表的黏附性，增强和厚朴酚与角膜表面的接触，延长和厚朴酚在眼表的保留时间，促进和厚朴酚的吸收，提高其生物利用度。因此，和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精壳聚糖纳米粒能应用于眼部给药系统中。
[0005]视网膜新生血管性疾病为一种严重致盲性眼病，也是同种异体角膜移植术后发生排斥反应的高危因素。和厚朴酚是从我国传统中药厚朴的干燥根皮及枝皮中提取的具有生物活性的化学物质，研究表明其具有明显的抑制新生血管生成的作用，但在水中的溶解度差，限制其进一步研究和应用。
[0006]经查询专利及文献，目前尚未见和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒的相关报道，更无将和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精壳聚糖纳米粒应用于眼部给药的相关报道。
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【发明内容】
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[0007]本发明拟解决的关键问题是制备一种能用于眼部的纳米粒一一和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒。
[0008]本发明的技术方案如下:
[0009]步骤1:采用溶液搅拌法制备和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精包合物，称取适量和厚朴酚和磺丁基醚-β_环糊精，在搅拌的条件下，将和厚朴酚缓慢的加入到磺丁基醚-β_环糊精的水溶液中，恒温45°C搅拌3h后，将上述混悬液用0.45μπι的微孔滤膜过滤，得到和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精包合物溶液。
[0010]步骤2:称取适量的壳聚糖，溶于I %的醋酸溶液中，再用1.0moI/mL NaOH调节PH至5.0，最终形成2.0mg/mL的壳聚糖溶液。
[0011 ]步骤3:再将步骤I中制备的和厚朴酚磺丁基醚环糊精包合物溶液缓慢滴加到步骤2中制备的壳聚糖溶液中，室温搅拌lh。
【附图说明】
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[0012]图1和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒外观图
[0013]图2和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒Zeta图
[0014]图3和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒透射电镜
[0015]图4体外释放图
[0016]图5体内药代动力学图
【具体实施方式】
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[0017]以下通过实施例对本发明进一步详细说明:
[0018]实施例:
[0019]1.和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备
[0020](a)称取0.0450g磺丁基醚-β-环糊精于西林瓶中，加入5mL蒸馏水，磁力搅拌溶解。[0021 ] (b)在搅拌条件下缓慢加入0.0054g和厚朴酸，恒温45°C搅拌3h，冷却，经0.45μηι的微孔滤膜过滤，得到和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精包合物溶液。
[0022]2.壳聚糖溶液的制备
[0023]称取0.0600g壳聚糖，加入25.0mLl %醋酸，室温搅拌Ih，待壳聚糖溶解后，缓慢的滴加3.5mL 1.0moL/mLNaOH，调节pH至5.0，定容到30mL，最后形成2.0mg/mL的壳聚糖溶液。
[0024]3.和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精壳聚糖纳米粒的制备
[0025]取3.0mL(2.0mg/mL)壳聚糖溶液于西林瓶中，缓慢的滴加0.5mL_0.83mL和厚朴酚磺丁基醚β环糊精包合物溶液至产生淡蓝色乳光，室温搅拌lh。
[0026]4.体外释放行为的考察
[0027]本发明采用透析袋法，和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒在人工泪液中释药特性，见图4。结果表明，和厚朴酸磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒药物释放具有一定的缓释作用。
[0028]5.体内药动学实验
[0029]选取10只健康的新西兰大白兔，随机分为两组，每组5只，实验组以和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒给药，对照组以和厚朴酚混悬液给药，每次给药50.0yL，分别在给药后O，I，2，4，6，8及1h取样，按生物样品处理后，高效液相法测定和厚朴酚在房水中的浓度，见图5。结果表明，和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒给药后的药物最高浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)分别是和厚朴酚混悬液给药后的I.65和I.59倍，能明显提高和厚朴酚在体内的生物利用度。
【主权项】
1.一种眼部应用的纳米粒-和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒，其特征在于:该载药纳米粒包括和厚朴酸、磺丁基醚-β-环糊精和壳聚糖。该纳米粒主要是由和厚朴酸与磺丁基醚-β-环糊精制备成包合物，再与壳聚糖反应得到。2.根据权利要求1所述，其特征在于:和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精壳聚糖纳米粒各组分配比关系如下:壳聚糖与磺丁基醚-β-环糊精的质量比为4:3?5。3.根据权利要求1所述，其特征在于:所述纳米粒的Zeta电位为25mV?18mV。4.根据权利要求1所述，和厚朴酚磺丁基醚-β_环糊精壳聚糖纳米粒的制备方法，包括以下步骤: 步骤(I):和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备 步骤(2):壳聚糖溶液的制备 步骤(3):磁力搅拌下，将步骤(I)中制备的和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精包合物缓慢的滴加到3mL步骤(2)中制备的壳聚糖溶液中，室温搅拌lh，即得，和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒。
【专利摘要】本发明公开了眼部用和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒及其制备方法，该纳米粒是通过离子交联的方法得到，由和厚朴酚，磺丁基醚-β-环糊精，壳聚糖构成。本发明制备的和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒Zeta电位显示带正电荷，能与眼表黏蛋白层中所带的负电荷静电结合，延长和厚朴酚在眼表的滞留时间，促进和厚朴酚的吸收，提高其生物利用度，因此，可广泛应用于眼部给药系统。
【IPC分类】A61K47/36, A61K47/48, A61P9/10, A61P27/02, A61K31/05, A61K9/14
【公开号】CN105641709
【申请号】
【发明人】张良珂, 邓凤, 李静静, 张萍
【申请人】重庆医科大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月11日