作为含苯磺酸氨氯地平的药物制剂辅料的磷酸氢钙的处理方式的制作方法
【技术领域】：
[0001 ]本发明属于药物化学领域，涉及一种无水磷酸氢钙的处理方式，并用于含苯磺酸 氨氯地平的药物制剂的辅料。
【背景技术】：
[0002] 苯磺酸氨氯地平(式1)，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯 基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗高 血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛等疾病。由辉瑞公司开发，自上市以来，在全球 高血压药市场占据较大的份额，并且随着进一步的药物研究发展，出现了包含氨氯地平的 复方制剂，如氨氯地平缬沙坦片、氨氯地平阿托伐他汀钙片、氨氯地平贝那普利等品种。所 以，对氨氯地平进行相关的稳定性研究具有明确的现实意义。
[0004] 在药物制剂工艺研究过程中，需要考虑药物活性成分与药用辅料的相容性问题以 及活性成分的降解问题。如果药物的原辅料相容性较差或出现了明显的降解，就会对药物 制剂的质量造成较大的影响，影响药物的安全性、有效性，甚至有可能对患者造成较大的损 伤。
[0005] 在针对含氨氯地平的药物制剂的工艺研究过程中，我们发现，在某些处方中，片剂 经过稳定性实验研究，氨氯地平会出现明显的降解行为，降解杂质结构如式2所示；
[0007] 氨氯地平的降解实验证明，式2所示的杂质，是氨氯地平的酸降解产物;造成这一 降解的原因，可能与辅料的选择有极大的关联。经过对比研究，我们发现，在制剂辅料中，通 过改变不同质量水平的无水磷酸氢钙，产品质量出现的明显的差异，这种差异甚至不仅体 现在活性成分的降解，还会影响药物的溶出行为。
[0008] 无水磷酸氢钙是一种常用的制剂辅料，有两种不同粒径级别产品用于药剂工业 中，经粉碎者可以用于经典的湿法制粒或干法制粒中，未研磨品没有经粉碎者或较粗颗粒 级别者可以用于直接压片。其不吸湿，相对稳定，高湿条件下不会水化形成水合物，广泛应 用于口服药物制剂、食品、牙膏，通常认为无毒、无刺激性。有报告指出，粉碎的和未粉碎的 无水磷酸氢钙其表面酸碱性不同；未粉碎的粒子表面呈酸性。所以，氨氯地平在制剂中的降 解，可能与无水磷酸氢钙的表面酸度具有直接的联系。
[0009]根据报道，粉碎的和未粉碎的无水磷酸氢钙其表面酸碱性不同，可以通过改变无 水磷酸氢钙粒度来进行研究，我们研究发现，通过机械手段如机械粉碎无水磷酸氢钙，所得 到的磷酸氢钙颗粒完整性较差，粒度分布不均匀，会对制剂工艺造成不利的影响，另一方 面，粉碎过程造成粉尘飞扬，不利于操作，并造成无水磷酸氢钙的大量损失。
【发明内容】
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[0010]本发明的目的是提供一种无水磷酸氢钙的处理方法。
[0011]经过本发明的方法处理后的无水磷酸氢钙，具有适当的pH值，表面酸度以及粒度 分布，其用于含氨氯地平的制剂的辅料。可以明显的减少制剂工艺及后续稳定性实验中可 能造成的氨氯地平的降解的问题，同时还可以进一步提高药物的稳定性。
[0012] 本发明通过以下技术方案实现：
[0013] 将市售的无水磷酸氢钙加入含有有机溶剂的水溶液中，均匀搅拌，升温至40~45 °c，并保持此温度一段时间；随后，将体系温度冷却至0~10°C，持续均匀搅拌一段时间；将 此溶液过滤/离心，干燥所得到的固体物质，即得。
[0014] 其中，本发明所述有机溶剂为醇溶液。优选的，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0015] 其中，所述含有有机溶剂的水溶液中，有机溶剂与水的比例，1%~5%。优选为1% ~3% 〇
[0016] 其中，本发明升温过程，温度范围为45 ± 2 °C。
[0017]其中，本发明降温过程，温度范围为5 ± 2°C。
[0018] 经过本发明处理方法得到的无水磷酸氢钙，具有如下特征：
[0019] ρΗ=7·0 ~8.0
[0020] 表面酸度：3·3〈Ηο〈3·86
[0021] 粒度分布:D(9〇)〈30ym。
[0022] 本发明的另一个目的在于提供经过本发明处理后的无水磷酸氢钙在作为药物辅 料中的应用。
[0023] 特别是，将无水磷酸氢钙作为苯磺酸氨氯地平制剂的辅料中的应用。
[0024] 本发明对比了市售无水磷酸氢钙和处理后的无水磷酸氢钙，在应用于苯磺酸氨氯 地平的制剂辅料中，所得到的固体制剂，其稳定性情况，即式2所示降解杂质的情况。我们对 使用两种无水磷酸氢钙所制得的两种制剂，进行了稳定性考察，两种片剂在60°C高温10天 的检测中，就出现了质量差异。经过对比检测研究，我们惊讶的发现，通过使用处理后的无 水磷酸氢钙作为辅料，降解杂质得到了有效的控制，未处理过的无水磷酸氢钙所得到的制 剂，式2所示的降解产物，增长到0.06%;与之形成对比的，经过处理后的无水磷酸氢钙所制 得的制剂，并无降解产物检测出。所以此处理工艺，对制剂稳定性的优越性是显而易见的。 本发明有效的降低药物制剂中苯磺酸氨氯地平的降解，同时改善药物制剂的溶出行为。
[0025] 本发明的处理方法相对于现有方法而言，还具有操作简单，用时较短，成本低廉， 安全性高，适合大规模生产等特点，另外，通过本发明的方法处理过的无水磷酸氢钙，不仅 产品质量更加稳定，而且收率更高。
【具体实施方式】：
[0026] 以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而 非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范 围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
[0027] 实施例1:
[0028] 将10g市售无水磷酸氢|丐（厂家：Innophos Holdings，Inc.，以下所使用的无水磷 酸氢钙均选自此厂家），加入l〇〇mL纯化水中，均匀搅拌，再加入lmL甲醇，搅拌升温至45±2 °C，均匀搅拌lh，降温至5±2°C，均匀搅拌lh，过滤，滤饼用10mL纯化水淋洗，将滤饼均匀放 置于表面皿中，厚度不超过3mm，45°C鼓风干燥12h，得到目标产物无水磷酸氢钙，所得到的 产品技术参数如下：
[0029] pH=7 · 0，表面酸度3 · 3〈Ho〈3 · 86，粒度分布 D(9〇) = 20μπι。
[0030] 实施例2:
[0031] 将100g市售无水磷酸氢|丐(厂家：Innophos Holdings，Inc.，以下所使用的无水磷 酸氢钙均选自此厂家），加入l〇〇〇mL纯化水中，均匀搅拌，再加入20mL乙醇，搅拌升温至45 土 2°C，均匀搅拌2h，降温至5±2°C，均匀搅拌2h，过滤，滤饼用100mL纯化水淋洗，将滤饼均匀 放置于表面皿中，厚度不超过3mm，45°C鼓风干燥16h，得到目标产物无水磷酸氢钙，所得到 的产品技术参数如下：
[0032] pH=7 · 5，表面酸度3 · 3〈Ho〈3 · 86，粒度分布 D(9〇) = 20μπι。
[0033] 实施例3:
[0034] 配方组成：
[0036] 制备工艺：
[0037] 1)等量递加法将处方量的苯磺酸氨氯地平和微晶纤维素进行混合
[0038] 2)加入处方量的无水磷酸氢钙和羧甲淀粉钠，混合均匀
[0039] 3)加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片
[0040] 实施例4:
[0041] 使用市售无水磷酸氢钙所制得的苯磺酸氨氯地平片(处方1)以及使用处理后的无 水磷酸氢钙所制得的苯磺酸氨氯地平片(处方2)稳定性样品的放置:取处方1样品10片，处 方2样品10片，分别置于60°C烘箱内，放置10天，取样，检测有关物质。有关物质结果如下： [0042] 处方1:主峰纯度:99.94%，式2所示降解杂质:0.06% ;
[0043] 处方2:主峰纯度:100.00%，式2所示降解杂质:未检出；
[0044]实施例5:有关物质检测方法如下：
[0045] 取本品细粉适量(约相当于氨氯地平50mg)，置50ml量瓶中，加流动相约40ml，超声 约30分钟使苯磺酸氨氯地平溶解，取出，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液 作为供试品溶液;精密量取lml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶 液。按照下述色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各20ul，分别注人液相色谱仪，记 录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
[0046] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(？11611〇111611611^1仙（]18柱，4.6111111 X 250mm，5um或效能相当的色谱柱以甲醇-乙腈-0.7 %三乙胺溶液(取三乙胺7.0ml，加水至 1000ml，用磷酸调节pH值至3.0) (35:15:50)为流动相;检测波长为237nm。
[0047]实施例6、本发明处理方法的筛选数据
[0048] (1)不同的有机溶剂对无水磷酸氢钙的影响(升温保温45°C，降温保温5°C)
[0050] (2)升温保温温度对无水磷酸氢钙的影响(溶剂乙醇，降温保温5°C)
[0053] (3)降温保温温度对无水磷酸氢钙的影响(溶剂乙醇，升温保温45°C)
【主权项】
1. 一种无水磷酸氢钙的处理方法，其特征在于，包括以下步骤： 将市售的无水磷酸氢钙加入含有有机溶剂的水溶液中，均匀搅拌，升温至40~45°C，并 保持此温度一段时间；随后，将体系温度冷却至0~l〇°C，持续均匀搅拌一段时间;将此溶液 过滤/离心，干燥所得到的固体物质，即得。2. 根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，有机溶剂为醇溶液。3. 根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。4. 根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，含有有机溶剂的水溶液中，有机溶剂 与水的比例，1 %~5%。5. 根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于，含有有机溶剂的水溶液中，有机溶剂 与水的比例，1 %~3%。6. 权利要求1所述的处理方法，其特征在于，升温过程，温度范围为45 ± 2 °C。7. 权利要求1所述的处理方法，其特征在于，降温过程，温度范围为5 ± 2 °C。8. 权利要求1所述的处理方法得到的无水磷酸氢钙，具有如下特征： a) pH=7.0 ~8.0 b) 表面酸度:3.3〈Hq〈3.86 c) 粒度分布:D(9〇)〈30ym。9. 权利要求1所述的处理方法，其特征在于，步骤如下： 将10g市售无水磷酸氢钙加入100mL纯化水中，均匀搅拌，再加入lmL甲醇，搅拌升温至 45±2°C，均匀搅拌lh，降温至5±2°C，均匀搅拌lh，过滤，滤饼用10mL纯化水淋洗，将滤饼均 匀放置于表面皿中，厚度不超过3mm，45°C鼓风干燥12h，得到目标产物无水磷酸氢钙。10. 权利要求1所述的处理方法，其特征在于，步骤如下： 将100g市售无水磷酸氢钙加入1000mL纯化水中，均匀搅拌，再加入20mL乙醇，搅拌升温 至45 ± 2°C，均匀搅拌2h，降温至5 ± 2°C，均匀搅拌2h，过滤，滤饼用100mL纯化水淋洗，将滤 饼均匀放置于表面皿中，厚度不超过3mm，45°C鼓风干燥16h，得到目标产物无水磷酸氢钙。
【专利摘要】本发明提供了一种药用辅料无水磷酸氢钙的处理方式。所述的处理方式包括打浆、过滤、干燥等。经过处理的无水磷酸氢钙，具有适当的pH值、表面酸度、粒度等参数，可用于制备含苯磺酸氨氯地平的药物制剂，有效的降低药物制剂中苯磺酸氨氯地平的降解，同时改善药物制剂的溶出行为。
【IPC分类】A61K31/4422, A61P9/12, A61P9/10, A61K47/04, C01B25/32
【公开号】CN105645367
【申请号】
【发明人】隋立朋, 吕会超, 刘沫毅, 王文峰, 白沙沙
【申请人】华润赛科药业有限责任公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月26日