一种2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 邻卤代苯乙酸是合成医药、农药、液晶材料的重要中间体，通常采用邻卤氯苄与氰 化钠反应得到邻卤苯乙氰、再水解制得;但是，这种方法的缺陷是需要使用剧毒品氰化钠， 易造成环境污染并给公共安全、人体健康带来一系列问题，不利于规模化实施。王鹏等从邻 硝基甲苯与草酸二乙酯出发，经缩合、水解、氧化得到邻硝基苯乙酸，再进一步通过还原、重 氮化、Sandmeyer反应得到邻卤代苯乙酸(北京理工大学学报2000,20,254;河北大学学报， 2012,32,265 );但是，该方法存在反应路线较长，反应总收率较低等缺点。Yasuma等 (TO2012074126)以2-溴-4-甲氧基苯乙酸为原料，采用三溴化硼为脱甲基试剂，在二氯甲烷 中回流3小时，制备得到2-溴-4-羟基苯乙酸;但是，该方法使用剧毒、腐蚀性极强且储运不 便的三溴化硼，带来环境和安全隐患，且所用原料2-溴-4-甲氧基苯乙酸本身不易制备。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种反应条件温和、步骤简 单、成本低、收率较高的2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法。
[0004] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0005] -种2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，是以间溴苯酚和乙醛酸为起始原料，在碱性 溶液中发生缩合反应得到对羟基邻溴扁桃酸钠，经酸化后得到对羟基邻溴扁桃酸，对羟基 邻溴扁桃酸进一步经还原剂还原得到对羟基邻溴苯乙酸，具体包括下述步骤：
[0006] (1)在碱A的溶液中，以间溴苯酚(结构式一)和乙醛酸为原料，在一定温度下发生 缩合反应;反应完毕后，冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH=l，再用甲苯洗涤，用乙酸乙酯萃 取，浓缩，得到2-溴-4-羟基扁桃酸(结构式二）；
[0007] (2)将2-溴-4-羟基扁桃酸与还原试剂B混合，搅拌加热反应一定时间；反应完毕 后，倒入水中，加热溶解，冷却至室温，抽滤、洗涤、重结晶，得到2-溴-4-羟基苯乙酸(结构式 三)。
[0008] 步骤1中，所述的碱A为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选碱A为氢氧化钠；间溴 苯酚、乙醛酸、碱A的摩尔比为1: (1.1~1.3): (1~2)，优选摩尔比为1:1.2:1.5。
[0009] 步骤1中，缩合反应的温度为30~50°C，优选反应温度为40°C ;反应时间为7~9小 时，优选反应时间为8小时。
[0010] 步骤2中，所述的还原试剂B为二水合氯化亚锡/浓盐酸、亚磷酸、雷尼镍/氢气，优 选还原试剂B为二水合氯化亚锡/浓盐酸；2-溴-4-羟基扁桃酸与还原试剂B的摩尔比为1: (1.0~1.2)，优选摩尔比为1:1. 1。
[0011] 步骤2中，反应的温度为70~100°C，优选反应温度为80°C ;反应时间为2~6小时， 优选反应时间为3小时。
[0012]本发明涉及的化学反应式如下：
[0014] 本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
[0015] (1)本发明以间溴苯酚和乙醛酸为起始原料，通过两步反应制备2-溴-4-羟基苯乙 酸，采用的试剂都是简单易得的化工产品，价格便宜，生产成本较低，反应条件温和，制备路 线简短。
[0016] (2)本发明的每步反应的产率都较高，中间产物无需进行复杂的纯化操作，即可直 接进行下一步反应，总收率较高。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明产物2-溴-4-羟基苯乙酸的(4 NMR，400MHz，DMS〇-d6)核磁共振谱图。
[0018] 图2为本发明产物2-溴-4-羟基苯乙酸的核磁共振谱放大图。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0020] 实施例1:2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
[0021] 于水浴40°C中，向间溴苯酚（124.6g、0.72mol)中同时滴加氢氧化钠溶液(43.2g、 1.08mol)和一水合乙醛酸水溶液（79.5g、0.86mol)，搅拌反应8h。反应完毕后，加入约90ml 浓盐酸，调节溶液pH = 1。用甲苯洗涤（100ml X 3，即每次用100ml，共洗涤三次)后，用乙酸乙 酯萃取（100ml X3)，合并有机层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸138.73g， 收率78.0%。
[0022]实施例2:2_溴-4-羟基苯乙酸的合成
[0023] 向2-溴-4-羟基扁桃酸（111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡（112.8g、 0.50mol)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴80°C下反应3h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固体 完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗(100ml X3)，用水重结晶，得白色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸90.10g，收率86.7%。
[0024] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6,ppm)5l2.35(s,lH),9.80(s,lH),7.15(d,J = 8.4Hz,lH), 6.97((1，了 = 2.4抱，1!〇,6.72((1(1，了1 = 8.4抱，了2 = 2.4抱，1!〇,3.57(8,2!〇(如图1、图2所示）
[0025] 实施例3:2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
[0026] 于水浴30 °C中，向间溴苯酚（124 · 6g、0 · 72mo 1)中同时滴加氢氧化钠溶液(43 · 2g、 1.08mol)和一水合乙醛酸水溶液（79.5g、0.86mol)，搅拌反应9h。反应完毕后，加入约90ml 浓盐酸，调节溶液pH= 1。用甲苯洗涤（100ml X 3)后，用乙酸乙酯萃取（100ml X 3)，合并有机 层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸98.88g，收率55.6 %。
[0027]实施例4:2_溴-4-羟基扁桃酸的合成
[0028] 于水浴50°C中，向间溴苯酚（124.6g、0.72mol)中同时滴加氢氧化铯溶液 (161.918、1.08111〇1)和一水合乙醛酸水溶液(79.58、0.86111 〇1)，搅拌反应711。反应完毕后，加 入约90ml浓盐酸，调节溶液pH= 1。用甲苯洗涤（100ml X 3)后，用乙酸乙酯萃取（100ml X 3)， 合并有机层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸101.48g，收率57.0%。
[0029]实施例5:2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
[0030] 于水浴40°C中，向间溴苯酚（124 · 6g、0 · 72mol)中同时滴加氢氧化钠溶液(57 · 6g、 1.44mol)和一水合乙醛酸水溶液(86.5g、0.94mol)，搅拌反应9h。反应完毕后，加入约90ml 浓盐酸，调节溶液pH= 1。用甲苯洗涤（100ml X 3)后，用乙酸乙酯萃取（100ml X 3)，合并有机 层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸116.51g，收率65.5%。
[0031]实施例6:2-溴-4-羟基扁桃酸的合成
[0032] 于水浴40°C中，向间溴苯酚（124 · 6g、0 · 72mol)中同时滴加氢氧化钾溶液(40 · 4g、 0.72111〇1)和一水合乙醛酸水溶液(72.78、0.79111〇1)，搅拌反应811。反应完毕后，加入约901111 浓盐酸，调节溶液pH= 1。用甲苯洗涤（100ml X 3)后，用乙酸乙酯萃取（100ml X 3)，合并有机 层，旋干，得淡黄色粘稠产物即2-溴-4-羟基扁桃酸92.43g，收率51.9%。
[0033]实施例7:2_溴-4-羟基苯乙酸的合成
[0034] 向2-溴-4-羟基扁桃酸（111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡（112.8g、 0.50mol)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴70°C下反应2h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固体 完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗（l〇〇ml X 3 )，干燥，用水重结晶，得白色固 体即2-溴-4-羟基苯乙酸65.28g，收率62.7%。
[0035]实施例8:2_溴-4-羟基苯乙酸的合成
[0036] 向2-溴-4-羟基扁桃酸（111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡（121.85g、 0.54mo 1)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴90 °C下反应3.5h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固 体完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗（1 〇〇ml X 3)，干燥，用水重结晶，得白色 固体即2-溴-4-羟基苯乙酸85.78g，收率82.5%。
[0037]实施例9:2_溴-4-羟基苯乙酸的合成
[0038] 向2-溴-4-羟基扁桃酸（111.17g、0.45mol)中加入二水合氯化亚锡（112.8g、 0.50mo 1)和230ml浓盐酸，搅拌，油浴90 °C下反应2.5h。反应完毕后，倒入烧杯中，加热至固 体完全溶解。室温下静置冷却析出固体，抽滤，水洗（1 〇〇ml X 3)，干燥，用水重结晶，得白色 固体即2-溴-4-羟基苯乙酸83.74g，收率80.5%。
[0039]实施例10:2-溴-4-羟基苯乙酸的合成
[0040]向高压反应釜中依次加入2-溴-4-羟基扁桃酸（111. 17g、0.45mol)、5.56g雷尼镍， 400ml乙醇-蒸馏水（1:1)作溶剂，通入8MPa氢气，加热至80°C，搅拌反应5h。反应结束后，冷 却至室温，释放釜内压力至常压，过滤，收集滤液，将溶剂旋干，用水重结晶，得到淡黄色固 体即2-溴-4-羟基苯乙酸70.38g，收率67.7%。
[0041 ]实施例11:2_溴-4-羟基苯乙酸的合成
[0042]向2-溴-4-羟基扁桃酸（111 · 17g、0 · 45mol)中加入亚磷酸（40 · 18g、0 · 49mol)，搅 拌，油浴100 °C下反应6h。反应完毕后，倒入冷水中，抽滤，水洗（100ml X 3 )，干燥，用水重结 晶，得白色固体即2-溴-4-羟基苯乙酸82.96g，收率79.8%。
【主权项】
1. 一种2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于包括下述步骤： (1) 在碱A的溶液中，以间溴苯酚和乙醛酸为原料，在一定温度下发生缩合反应;反应完 毕后经酸化、洗涤、萃取、浓缩，得到2-溴-4-羟基扁桃酸； (2) 将2-溴-4-羟基扁桃酸与还原试剂B混合，搅拌加热反应一定时间；反应完毕后，倒 入水中，加热溶解，冷却、抽滤、洗涤，重结晶，得到2-溴-4-羟基苯乙酸。2. 根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于:步骤1中，所述 的碱A为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯。3. 根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于:步骤1中，间溴 苯酚、乙醛酸、碱A的摩尔比为1: (1.1~1.3): (1~2)。4. 根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于:步骤1中，缩合 反应的温度为30~50°C，反应时间为7~9小时。5. 根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于:步骤2中，所述 的还原试剂B为二水合氯化亚锡/浓盐酸、亚磷酸、雷尼镍/氢气。6. 根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于:2_溴-4-羟基扁 桃酸与还原试剂B的摩尔比为1: (1.0~1.2)。7. 根据权利要求1所述的2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，其特征在于:步骤2中，反应 的温度为70~100°C，反应时间为2~6小时。
【专利摘要】本发明公开了一种2-溴-4-羟基苯乙酸的制备方法，是以间溴苯酚和乙醛酸为起始原料，在碱性溶液中发生缩合反应得到对羟基邻溴扁桃酸钠，经酸化后得到对羟基邻溴扁桃酸，对羟基邻溴扁桃酸进一步经还原剂还原得到对羟基邻溴苯乙酸。本发明具有原料简单易得、反应处理简便、收率较高的优点。
【IPC分类】C07C59/56, C07C51/377
【公开号】CN105646181
【申请号】
【发明人】邹永, 徐田龙, 魏文, 张学景
【申请人】中山大学, 广州中大南沙科技创新产业园有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月29日