一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成4-甲硫基苯乙酸的方法，属于化学制药领域。
【背景技术】
[0002] 依托考昔为默克公司开发的一种选择性环氧酶抑制剂，具有抗炎，镇痛，解热作 用。本品目前已经在全球80多个国家上市销售。全球原料药需求大约为100吨。 4-甲硫基苯乙酸为制备依托考昔关键中间体。传统的方法是采用4-甲硫基苯乙酮通过 Willgerodt-kindler重排后水解制备到4-甲硫基苯乙酸。在本化合物的制备中， Willgerodt-kindler重排反应是通过升华硫，吗啉为反应试剂，制备到硫代酰胺中间体，在 经过水解得到4-甲硫基苯乙酸。现有技术的4-甲硫基苯乙酸的合成路线如图1所示。 虽然现有技术的合成方法具有合成成本低，收率高等优点，在全球多个公司已经产业 化。但是本法采用升华硫作为反应试剂，最后以硫化氢气体放出，对环境造成极大的危害。 文献虽然报道了其他合成方法，但是均存在各种缺点，最终都没有实现产业化。
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【发明内容】
[0005] 本发明是要目前工业上生产4-甲硫基苯乙酸存在的环境污染大的问题而提供一 种新的合成路线。本发明是以常用工业原料对卤代苯乙酸以及衍生物为起始物料，和在亚 铜离子催化下，生成4-甲硫基苯乙酸以及衍生物，在经过后处理得到4-甲硫基苯乙酸。本发 明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路线如图2所示。 本发明制备4-甲硫基苯乙酸，其包含下列步骤： (1) 化合物4-卤代苯乙酸及其衍生物和甲硫醇钠反应后，经过酸化，制备到4-甲硫基 苯乙酸。R1基团可以为羧基，酯基，氰基，酰胺等具有可能形成羧基的基团。R2基团为卤素， 优选溴原子。 (2) 本发明中必须使用催化剂，催化剂之一为亚铜离子，优选溴化亚铜和氯化亚铜。 (3 )本反应另一种催化剂为DMF，DMF也可以为溶剂。 本合成路线具有起始物料来源广泛，对环境污染较小，操作简便，易于实现工业化等 优点。
【附图说明】
[0006] 图1为现有技术的4-甲硫基苯乙酸的合成路线图。
[0007] 图2为本发明提供的4-甲硫基苯乙酸的合成路线图。
[0008]
【具体实施方式】
[0009]下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步详细的说明。
[0010] 实施例1 : 4-溴代苯乙酸为起始物料制备目标化合物 取4-溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚 铜〇.lg，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130 °C，氮气保护下搅拌反应4小时，冷却反应 液，加入40%Na0H 5mL，搅拌10分钟。冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取两次，水层中加入 乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水1 OmL洗涤后，蒸 馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓 慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物6.38g，收率76.1%。
[0011] 实施例2: 4-溴代苯乙酸乙酯为原料合成目标化合物 取4_溴代苯乙酸乙酯10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴 化亚铜〇.lg，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130°C，氮气保护下至反应结束，冷却反应 液，加入40%氢氧化钠20mL回流2小时，冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取两次，水层中加 入乙酸乙酯50mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，收集乙酸乙酯，乙酸乙酯用水1 OmL洗涤后， 蒸馏出乙酸乙酯至20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后， 缓慢冷却至室温，过滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物5.17g，收率:65.6% 实施例3: 4-溴代苯乙腈为原料合成目标化合物 取4_溴代苯乙腈10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚 铜〇.lg，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130°C，氮气保护下至反应结束，冷却反应液至 室温，加入50%硫酸20mL，回流5h，冷却反应液，加入乙酸乙酯25mL萃取三次，合并乙酸乙酯 层，乙酸乙酯层中加入5%氢氧化钠100mL，搅拌5分钟后，收集水层。水层中加入乙酸乙酯 100mL，加入10%稀硫酸调节pH至2-4，分出乙酸乙酯层，用水10mL洗涤后，蒸馏出乙酸乙酯至 20mL左右，加入正己烷20mL，提高反应温度至回流，待固体全部溶解后，缓慢冷却至室温，过 滤，得到浅黄色鳞片状结晶，干燥后得到目标产物5.66g，收率:61.6% 实施例4: 4-氯代苯乙酸为起始物料制备目标化合物 取4_溴代苯乙酸10g于100mL三口瓶中，加入DMF 20mL，加入甲硫醇钠5.0g，加入溴化亚 铜〇.5g，氮气置换后，搅拌下提高反应温度至130°C，氮气保护下搅拌反应24小时，冷却反应 液，其余操作同本发明实施例1，收率:79.3%。
【主权项】
1. 一种4-甲硫基苯乙酸的制备方法，该制备方法使用如下合成路线制备：本合成路线中的起始物料是化合物1和甲硫醇钢，两个起始物料反应后，经过后处理得 到4-甲硫基苯乙酸;化合物1的Rl为簇基，醋基，酷胺W及氯基;R2为面素。2. 权利要求1中，本反应的催化剂之一为亚铜离子，优选氯化亚铜和漠化亚铜。3. 权利要求1中，使用的另一种催化剂为DMF，且DMF和亚铜离子应同时存在反应体系 中。
【专利摘要】本发明提供一种经过对卤代苯乙酸及其苯乙酸衍生物为起始物料，制备4-甲硫基苯乙酸的方法。其特征在于：对卤代苯乙酸及其苯乙酸衍生物和甲硫醇钠在亚铜离子和DMF催化下反应，经过后处理后生成4-甲硫基苯乙酸。避免采用Willgerodt-kindler反应产生的硫化氢产生的环境污染。本发明的操作简单，环境友好，适合大规模工业化生产。
【IPC分类】C07C323/62, C07C319/14
【公开号】CN105646306
【申请号】
【发明人】孙家强, 费安杰, 叶伟平, 徐俊烨
【申请人】惠州市莱佛士制药技术有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月11日