一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的化合物2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 化合物2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸（CAS: 1211526-53-2)及相 关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3] 庚烷-6-羧酸这个物质虽有报道，但文献中对该化合物的合成方法鲜有报道。因此，需要开 发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合 成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法， 本发明分三步，首先由化合物1和甲基黄酰氯在碱性条件下反应，得到化合物2,然后与氰化 钠反应生成化合物3，接着化合物3在碱性条件下反应最终化合物4;反应式如下：
[0005] 本发明缩写的中文释义:Boc叔丁氧羰基；TLC薄层色谱法;Rf比移值，第一步反 应溶剂为二氯甲烷，第二步反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，第三步反应溶剂为水或乙醇或 其混合溶液。
[0006] 本发明的有益效果:本发明反应工艺设计合理，通过三步合成2-叔丁氧羰基-5-氮 杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达38.4%，反应易于放大，操作 方便。
【具体实施方式】
[0007] 本发明反应式如下：
实施例1:将化合物1 (5.0 g，23.4 mmol)和三乙胺（2.9 g，28.1 mmol)溶于二 氯甲烷（50 mL)中，然后0摄氏度滴加甲磺酰氯（3.22 g，28.13 mmol),滴加完毕，室温 搅拌过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1，Rf = 0.5)显示反应完毕。反应液用水 淬灭，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥旋干，得到化合物2 (6.6 g)，收率:100%。
[0008] 将化合物2 (6.6 g，23.4謹〇1)溶于N，N-二甲基甲酰胺（150 mL)中，然后再加 入氰化钠（2.9 g, 58.6 mmol)，室温反应lh，向反应液中加水，水相用乙酸乙酯萃取数 次，合并有机相，干燥并真空浓缩至干，得到化合物3 (3.1 g)，收率62%。
[0009] 将化合物3 (2.0 g，9.0 mmol)溶解于乙醇（40 mL)和水（40 mL)中，然后加入 氢氧化钾（2.0 g，36.0 mmol)，室温搅拌过夜。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1， Rf = 0.0)显示反应完毕，然后真空浓缩掉大部分乙醇，然后用1N盐酸调节PH到3~4,水 相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干燥得到化合物4 (1.3 g)，收率 62%。
[0010] ^MSO,51.35 (s, 9 Η) 2.22 - 2.37 (m, 4 Η) 2.89 (q, J=8.16 Hz, 1 H) 3.69 - 3.88 (m, 4 H) 12.10 (s., 1 H)〇
【主权项】
1. 一种2-叔下氧幾基-5-氮杂螺环[3.3]庚烧-6-簇酸的合成方法，其特征是包括W下 步骤:首先由化合物1和甲基黄酷氯在碱性条件下反应，得到化合物2,然后与氯化钢反应生 成化合物3，接着化合物3在碱性条件下反应最终化合物4;反应式如下：2. 根据权利要求1所述的一种2-叔下氧幾基-5-氮杂螺环[3.3]庚烧-6-簇酸的合成方 法，其特征是:第一步反应溶剂为二氯甲烧。3. 根据权利要求1所述的一种2-叔下氧幾基-5-氮杂螺环[3.3]庚烧-6-簇酸的合成方 法，其特征是，第二步反应溶剂为N，N-二甲基甲酯胺。4. 根据权利要求1所述的一种2-叔下氧幾基-5-氮杂螺环[3.3]庚烧-6-簇酸的合成方 法，其特征是，第=步反应溶剂为水、乙醇或其混合溶液。
【专利摘要】本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-5-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，首先由化合物<b>1</b>和甲基黄酰氯在碱性条件下反应，得到化合物<b>2</b>，然后与氰化钠反应生成化合物<b>3</b>，接着化合物<b>3</b>在碱性条件下反应最终化合物<b>4</b><b>；</b>反应式如下：。
【IPC分类】C07D205/12
【公开号】CN105646318
【申请号】
【发明人】于凌波, 马汝建, 尚慕宏, 袁晓斌, 张金保, 邱继平, 刘洋, 邢少廷, 于涵, 张磊, 周平, 蒋天琪, 刘祥伟
【申请人】武汉药明康德新药开发有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2015年12月30日