一种3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法，属于化学合成领域。
【背景技术】：
[0002] 近年来，杂环类化合物以其显著的生理活性，引起了广大医药和农药科研工作者 们的注意。在当代药物研究过程中，吡唑环因为1，3,4,5_四个位置均可以进行基团变换，导 致吡唑环化合物种类较多，也使得吡唑类化合物的研究成为近年来药物化学研发中发展最 为迅速的领域之一。
[0003] 吡唑类化合物的合成方法较多，较为常见的有：
[0004] 肼衍生物与1，3二羰基化合物缩合，产物为吡唑或吡唑酮，化合物中的取代基位置 由取代基性质决定。
[0006]肼衍生物与α，β-三键的羰基化合物缩合，得到吡唑的二氢化合物。
[0008]肼衍生物和酮腈、酯腈化合物缩合，酮腈类化合物分子中兼有C = 0和C = N，这两个 官能团中的碳均具有亲电活性，它能和肼、取代肼缩合得氨基吡唑。
[0010]此外，某些杂环可以在肼衍生物作用下开环重排转化为吡唑类衍生物，这表明可 以通过多种方法合成吡唑类化合物，然而部分反应比较复杂，中间过程损失较大，相应最终 得到的产物产率较少，不利于规模生产。
[0011] 成都理工大学何楓在2009年公开了一种《3-氨基-5-(4-甲氧苯基）吡唑的合成研 究》，以对甲氧基苯甲酸甲酯为原料，采用两步法合成3-氨基-5(-4-甲氧苯基)吡唑，总收率 可达46.07%。第一步合成产物3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，第二步合成产物3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡挫:对甲氧基苯甲酸甲酯16.62g，氢化钠6g，乙腈10.47mL，溶剂甲苯用量80mL， 反应温度90 °C，反应时间20h，产物为黄色针状晶体，熔点129.4-130.3°C，产率为74.11 % ; 3_氨基-5- (4-甲氧苯基)啦挫的最佳合成条件为:3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈17.5g，水合肼 5.00g，溶剂无水乙醇用量90mL，反应温度80°C (回流），反应时间6h，产物为白色粉末状固 体，熔点143.7-145.2°C，产率为62.17 %，是本发明的最接近现有技术，该方法合成路线简 便易操作，但是其收率较低，不利于工业化生产。该技术的合成技术路线为：
【发明内容】
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[0013] 本发明所解决的技术问题：
[0014] 本发明提供一种3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法，克服现有技术合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑产率低，工业化生产经济效益差的问题。
[0015] 本发明提供如下技术方案：
[0016] -种3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑的合成方法，以对甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先 合成3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，再合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑，包括以下操作步骤：
[0017] 第一步:合成3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈：
[0018] 将0. lmol对甲氧基苯甲酸甲酯和80mL异丙醇溶液充分搅拌混合，加入0.2mol氢化 钠及2_3g钯催化剂，控制温度为80-90°C，滴加0.2mol乙腈，lh滴加完毕；
[0019] 滴加完成后升温至100°C搅拌反应4-6h;
[0020] 反应结束后趁热将溶液过滤，将过滤后滤液自然凉至室温后抽滤收集沉淀物，向 沉淀物中继续添加20mL冰乙酸洗涤抽滤，抽滤后用丙酮重结晶，得到3-羰基-3-对甲氧苯基 丙腈；
[0021] 第二步:合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑：
[0022] 将O.lmol水合肼，O.lmol 3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，90mL无水乙醇和3-5g钨-钼-镍催化剂反应2_3h;
[0023]反应结束后过滤除去催化剂并且减压蒸馏除去溶剂冷却到室温静置过夜，过滤后 干燥得到粗品固体，粗产品用乙醚与甲醇混合液进行重结晶得到3-氨基-5-(4-甲氧苯基） 吡唑。
[0024]优选的，所述钯催化剂为负载型钯催化剂，该负载型钯催化剂以石墨烯微粒为载 体，负载金属Pd纳米粒子，其中金属Pd纳米粒子的重量百分含量为0.02-0.04%。
[0025]所述钯催化剂的制备方法为：
[0026]首先将石墨烯用无机酸酸洗，然后用水洗涤至中性后，干燥，得石墨烯载体；用含 Pd化合物的溶液浸渍或喷洒石墨烯载体，使含Pd化合物负载于石墨烯上得到催化剂前体； 将催化剂前体老化后用还原剂进行还原处理，之后洗涤至中性、干燥，得负载型钯催化剂。 [0027]优选的，所述第一步中添加2g钯催化剂，控制温度为85°C，滴加0.2mol乙腈。
[0028] 优选的，所述钨-钼-镍催化剂包括以下重量份数的组分：
[0029] 三氧化钨12-15%、氧化钼15-17%、氧化镍7-9%、ZSM-5分子筛10-20%、改性β分 子筛20-30 %，其余为氧化铝；
[0030] 其中ZSM-5分子筛是无模板剂法水热合成的；改性β分子筛为水蒸气加热得到的； 氧化错由尚孔容氧化错和低孔容氧化错组成；
[0031 ]所述钨-钼-镍催化剂的制备方法为：
[0032]先向高孔容氧化铝、ZSM-5分子筛和改性β分子筛中加入重量比为1:2的低孔容氧 化铝与硝酸溶液的混合物，混合均匀、成型、干燥、焙烧，再负载上其他组分即得到钨-钼-镍 催化剂。
[0033] 优选的，所述第二步中将0. lmol水合肼，0. lmol 3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，90mL 无水乙醇和4g钨-钼-镍催化剂反应2h。
[0034] 优选的，所述第二步中乙醚与甲醇混合液中乙醚与甲醇的体积比为1:2_3。
[0035] 氢化钠中负氢很活泼，在反应过程中，乙腈分子中α_氢去质子化，形成负碳离子， 再与对甲氧基苯甲酸甲酯中的酯基发生亲核加成反应，生成3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，因 为酮腈类化合物分子中兼有C = 0和C = N，这两个官能团中的碳均具有亲电活性，它能和肼、 取代肼缩合得氨基吡唑，得到产物3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑。
[0036] 钯催化剂在有机加氢过程中通常具有良好的活性和选择性，一般被用于有机合成 的加氢过程中，本发明将其应用于对甲氧基苯甲酸甲酯中的酯基发生亲核加成反应，生成 3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，通过实验得出，该催化剂可以有效的缩短反应时间，并且对反 应收率有一定的提高，具有较高的经济效益。
[0037]钨-钼-镍催化剂一般用于催化加氢过程，发明专利CN103122256 B公开了一种W-Mo-Ni催化剂在催化粗苯与洗油混合物加氢中的应用，于本发明催化合成3-氨基-5-(4-甲 氧苯基)吡唑的催化剂基本组分一致，通过本发明过程发现W-Mo-Ni催化剂可以有效催化合 成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)啦唑，提高其收率。
[0038]本发明的有益效果：
[0039] 1.本发明添加钯催化剂催化生成3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈，通过实验得出，该催 化剂可以有效的缩短反应时间，并且对反应收率有一定的提高，具有较高的经济效益。
[0040] 2.本发明提供钨-钼-镍催化剂催化合成3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑，提高其收 率。
[0041] 3.本发明通过使用乙醚与甲醇混合液对反应粗品进行重结晶，可以有效提高反应 收率和产品纯度。
[0042] 4.本发明方法合成过程简便，时间短，收率高，具有极高的经济效益和市场推广价 值。
【附图说明】：
[0043] 图1所示为钯催化剂添加量对3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈收率的影响；
[0044] 图2所示为反应温度对3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈收率的影响；
[0045] 图3所示为钨-钼-镍催化剂添加量对3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑收率的影响；
[0046] 图4所示为反应时间对3-氨基-5-(4-甲氧苯基)吡唑收率的影响。
【具体实施方式】：
[0047] 下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行 实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实 施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件 实施。
[0048]合成3-羰基-3-对甲氧苯基丙腈实验
[0049] 实验一:钯催化剂催化实验
[0050] 将0. lmol对甲氧基苯甲酸甲酯和80mL异丙醇溶液充分搅拌混合，加入0.2mol氢化 钠及钯催化剂，控制温度为90°C，滴加0.2mol乙腈，lh滴加完毕;滴加完成后升温至100°C搅 拌反应6h;反应结束后