一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶的制备方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 现有的合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法有以下两种： 一是以巴比妥酸为原料，先用三氯氧磷氯化生成三氯嘧啶，然后再进行氨化，得到4-氨 基-2，6-二氯嘧啶和2-氨基-4，6-二氯嘧啶，前者约占1/3，后者约占2/3，分离后，再进行甲 氧基化，即得4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶;或不分离氨化产物，直接进行甲氧基化，再进行分 离。该法产生的中间体三氯嘧啶毒性较大，而且生成大量异构体，分离困难，总收率较低。二 是以氰乙酸乙酯、尿素、乙醇钠为原料，环合制得4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐。再经酸化、 氯化、甲氧基化制得4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。该法原料相对廉价易得，收率适中，是国内 主流生产工艺。但该工艺生成的4-氨基-2，6_二羟基嘧啶钠盐极易水解开环。因此，工业化 生产上，得到酸化产物4-氨基-2，6-二羟基嘧啶收率只有80%左右（以氰乙酸乙酯计）。该法 氯化过程用过量的三氯氧磷作氯化试剂和溶剂，而过量的三氯氧磷不仅会加剧副产物4-氨 基-2,6-二氯嘧啶磷酰二氯的生成，且遇水容易爆炸，给生产带来安全隐患。另外，更加不利 的是，酸化、氯化过程会产生大量有颜色、强酸性、含盐、含磷废水(一吨产品产生废水约35 ~40吨），环保压力大。
【发明内容】
[0003] 针对上述问题，本发明提出了一种环境友好、工艺简便、高收率、高质量、低成本制 备4-氨基-2,6_二甲氧基嘧啶的方法。本发明采用了下述方案：向容器中加入尿素与甲醇钠 甲醇溶液，滴加氰乙酸甲酯，在回流状态下环合，保温3~7小时，保温毕，控制温度<80°C， 常压蒸甲醇，至无馏出物。再负压蒸甲醇，直至负压d.〇9MPa，无馏出物为止。得4-氨基-2，6_二羟基嘧啶钠盐。向上述制得的4-氨基-2，6_二羟基嘧啶钠盐中加入无水碳酸钾、丙 酮，搅拌滴加硫酸二甲酯，在回流状态下保温5~15小时。保温毕，控制温度<70°C，常压蒸 丙酮至无馏出物，后开负压蒸丙酮，直至容器内负压<_〇.〇9MPa，无馏出物为止。再加入与 丙酮等重量的水，用碱调PH至7.0~9.0,充分搅拌，冷却到5°C~10°C抽滤，经水洗、干燥，得 4_氨基_2，6-二甲氧基嘧啶。收率80%以上，含量可达98.0%。反应方程式如下：
本发明的特点是： 1、工艺简便，设备简单。省掉了传统工艺中的酸化、氯化工序，只需环合，甲基化两步即 可制得成品。而且所有反应可在同一容器中进行，降低了对设备的要求。2、收率有大幅提 高。因4-氨基-2，6-二羟基嘧啶钠盐在水中很容易开环水解，致使原工艺收率不高。而本发 明生成的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐不需分离，可直接参与下步反应，从而避免其开环水 解。3、省去氯化工序，降低生产成本的同时，极大改善了操作环境。4、大幅减少了污染物排 放。原工艺中酸化、氯化、甲氧基化工序都产生大量废水，综合处理过程复杂，处理成本较 高。而本发明只有甲基化工序产生废水，且反应生成的废盐多数已经滤除。致使废水量大大 减少，而且可生化性很高，可直接进废水生化系统进行处理。综上知，本发明不但简化了工 艺路径，降低了生产成本，改善了操作环境，而且大幅减少了污染物的排放，为工业化生产 提供了一条绿色可行的方案。【具体实施方式】如下：下面结合具体实例对本发明做一个详细 的说明。在2000L的干燥反应爸中加入140kg尿素和甲醇钠甲醇溶液（甲醇钠含量50%) 260kg，开搅拌，滴加氰乙酸甲酯125kg，加完升温，保持回流状态下65~70 °C保温5小时，保 温毕，在80°C以内先常压、后负压蒸除甲醇至干。冷却得4-氨基-2，6-二羟基钠盐。加入无水 碳酸钾80kg，丙酮1000kg，然后滴加硫酸二甲酯350kg，回流状态保温10小时。保温毕，冷却 到45°C~50 °C，压滤除废盐，滤清液70°C以内先常压、再负压蒸除丙酮至干。加入1000kg水， 搅拌加碳酸钠调节PH值到8.0,降温到10°C，抽滤。水洗，烘干得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶 167.5kg。含量为98.4%，收率为86.3%(以氰乙酸甲酯计）。在2000L的干燥反应釜中加入 120kg尿素和甲醇钠甲醇溶液（甲醇钠含量35%) 360kg，开搅拌，滴加氰乙酸甲酯125kg，加完 升温，保持回流状态下65~70°C保温4小时，保温毕，在80°C以内先常压、后负压蒸除甲醇至 干。冷却得4-氨基-2，6-二羟基钠盐。加入无水碳酸钾60kg，丙酮800kg，然后滴加硫酸二甲 酯320kg，回流状态保温8小时。保温毕，冷却到45°C~50°C，压滤除废盐，滤清液70°C以内先 常压、再负压蒸除丙酮至干。加入800kg水，搅拌加碳酸氢钠调节PH值到8.0,降温到10°C，抽 滤。水洗，烘干得4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶156.6g。含量为98.0%，收率为80.7%(以氰乙酸 甲酯计）。
【主权项】
1. 容器中加入尿素与甲醇钠甲醇溶液，滴加氰乙酸甲酯，保温环合。2. 保温毕，先常压蒸甲醇，再负压蒸馏至干，得4-氨基-2，6-二羟基嘧啶钠盐。3. 向上述制得的4-氨基-2，6_二羟基嘧啶钠盐中加入碳酸钾、丙酮，再滴加硫酸二甲 酯，回流保温。4. 保温毕，降温到45°C~50°C，滤除废盐。5. 滤清液先常压蒸馏，再负压蒸馏丙酮至干。6. 蒸馏毕，加入与丙酮等重量的水，边搅拌边加入碱调PH值至7.0~9.0。7. 再经冷却，抽滤，水洗，干燥，得4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。8. 如权利要求1所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于a)步骤中所 述的甲醇钠甲醇溶液浓度为20%~60%。9. 如权利要求1所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于a)步骤中所 述氰乙酸甲酯、尿素、甲醇钠的摩尔比为1:1.5~2.0:1.9~2.1。10. 如权利要求1所述的4-氨基-2，6_二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于a)步骤中 所述保温温度为50~80°C，保温时间为3~7小时，蒸馏温度< 80°C，负压< _0.09MPa。11. 如权利要求1所述的4-氨基-2，6_二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于b)步骤中 所述的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐（以氰乙酸甲酯100%收率计）、硫酸二甲酯、碳酸钾、丙 酮的摩尔比为1:2.0~2.5:0.1~1:5~50。12. 如权利要求1所述的4-氨基-2，6_二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于b)步骤中 所述的保温温度为50~70°C，保温时间为5~15小时，蒸馏温度< 70°C，负压< _0.09MPa。13. 如权利要求1所述的4-氨基-2，6_二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于b)步骤中 所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠。
【专利摘要】本发明涉及一种有机合成方法，尤其涉及一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法以氰乙酸甲酯、尿素、甲醇钠为原料环合制得4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐。再用硫酸二甲酯甲基化，一锅法制得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。本发明简化了工艺路径，改善了反应条件，提高了产品质量与收率，同时大幅减少了三废，为工业化生产提供了一条绿色可行的方案。
【IPC分类】C07D239/52
【公开号】CN105646373
【申请号】
【发明人】缪宗德
【申请人】滨海新东方医化有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年2月18日