钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种钾离子竞争性酸阻滞剂即1-[5-(2-氟 苯基）-1-(批啶-3-基磺酰基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型及制备方 法。
【背景技术】
[0002] 1-[5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马 酸盐是由Takeda Phmarmaceutical公司开发的，用于治疗酸相关性疾病（十二指肠溃疡、 食管炎、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌、消化性溃瘍、胃溃瘍），1 _[5-(2-氟苯基）_1_(批 啶-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐是钾离子竞争性酸阻滞剂 (Potassium-competitive acid blockers，P-CAB)，通过竞争性抑制氢离子 / 钾离子-ATP 酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂，属于一种新型的质子泵抑制剂，其结 构式如下：
[0003]
[0004] 目前尚无1- [5- (2-氟苯基）-1-(批啶-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基 甲胺富马酸盐的晶型及其制备方法报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供结构为式I的1-[5-(2_氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺酰 基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的新晶型。
[0006] 该晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射（XRPD)图谱的方法鉴定。
[0007] 该晶型可通过由特征性X-射线粉末衍射图表征，其含有在12. 30、13. 59、15. 34、 18. 67、20. 48、21.69、25. 23、26. 92度（2Θ ±0. 2度）的峰，其中所述X-射线粉末衍射图使 用CuKal辐射得到。
[0008] 特别优选的，本发明的钾离子竞争性酸阻滞剂晶型XRH)特征峰如下表所示：
[0009]
[0011] 进一步优选的，所述晶型XRro数据如下所示：
[0012] 表1 :式I晶型的X-射线粉末衍射数据：
[0013]
[0015] 此外，化合物的晶型可通过由约206°C ±3°C的熔点（通过DSC测定；以起始温度 评估；加热速率为10K/分钟）表征。得到的DSC曲线显示在图2中。
[0016] 为了允许实验误差，上述2 Θ应考虑必须准确至±0. 2度2 Θ值，也就是说，当评 估给定的化合物A的结晶样品是否为本发明的晶型时，经实验观察到样品的2 Θ值，如落在 特征值的±0. 2度2 Θ中，应认为与上述的特征值相同。
[0017] 本发明另一方面还涉及制备所述式I晶型的方法，包括下列步骤：
[0018] (a)将1-[5-(2-氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲 胺富马酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成饱和或几乎饱和的溶液；
[0019] (b)储存溶液，以便从溶液中沉淀出所述晶型，并由此产生悬浮液；
[0020] (c)从悬浮液中分离沉淀；
[0021] (d)干燥沉淀物，去除所述溶剂或溶剂混合物；
[0022] 优选的，所述溶剂选自Q 4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、 N，N-二甲基甲酰胺及两种或多种这些溶剂的混合物。
[0023] 优选的，步骤（a)在室温（约20°C )或在升温至约适用溶剂或溶剂混合物的沸点 下发生。
[0024] 任选的，可在步骤（a)和/或步骤（b)中加入一种或多种不良溶剂，以降低式I在 溶液中的溶解度。
[0025] 优选的，步骤（b)中溶液的温度可在室温（约20°C )或更低的温度。
[0026] 任选的，步骤（b)可在搅拌或无搅拌下发生。
[0027] 任选的，步骤（b)中可以加入或不加入晶种。
[0028] 优选的，步骤（c)中，可利用已知的方法，例如过滤、抽滤、甩滤、倾析或离心法，分 离出沉淀物。
[0029] 优选的，步骤（d)中，可在常压或减压下，在加热或不加热的条件下去除过滤的所 述溶剂或溶剂混合物。
[0030] 本发明的另一目的还在于提供包含所述晶型的药物组合物。
[0031] 本发明所提供的式I化合物晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。
【附图说明】
[0032] 图1为本发明式I化合物晶型的X-射线粉末衍射图。
[0033] 图2是式I化合物晶型的DSC图。
【具体实施方式】
[0034] 为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发 明的保护范围并非限定于具体实施例。
[0035] 实施例1 :
[0036] 2g的1-[5-(2_氟苯基）-1-(吡啶-3-基磺酰基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲 胺富马酸盐溶解在加热至约70°C的20ml水/甲醇的混合物（3:7体积比），使溶液在3~ 5小时内冷却至约5°C，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50°C干燥8小时，得1. 4g晶型，其XRPD 图谱如图1所示，DSC图谱如图2所示。
[0037] 实施例2 :
[0038] 2g的1-[5-(2_氟苯基）-1-(批啶-3-基磺酰基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺 富马酸盐溶解在加热至约70°C的80ml乙酸乙酯/甲醇的混合物（1:7体积比），使溶液在 3~5小时内冷却至约5°C，搅拌1小时，减压过滤，滤饼50°C干燥8小时，得1. 2g晶型，经 检测，其XRPD图谱基本与图1吻合，DSC图谱如图2所示。
[0039] 实施例3 :
[0040] 2g的1-[5-(2-氟苯基）-1-(批啶-3-基磺酰基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺 富马酸盐溶解在加热至约65°C的80ml甲醇，使溶液在3~5小时内冷却至约5°C，搅拌1 小时，减压过滤，滤饼50°C干燥8小时，得1. 0g的晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻 合，DSC图谱如图2所示。
[0041] 实施例4:
[0042] 2g的1-[5-(2_氟苯基）-1-(批啶-3-基磺酰基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺 富马酸盐溶解在加热至约95°C的30ml水，使溶液在3~5小时内冷却至约5°C，搅拌1小 时，减压过滤，滤饼50°C干燥8小时，得1. 5g晶型，经检测，其XRPD图谱基本与图1吻合， DSC图谱如图2所示。
[0043] 实验例1 :样品稳定性试验前后的晶型比较研究
[0044] 根据实施例1的方法顺序制备样品，在长期稳定性（温度30°C，湿度65% )条件 下放置六个月后分别作X-射线粉末衍射，分析X-射线粉末衍射图并与起始数据进行比较。 数据比较分别见表2:
[0045] 表2 :样品长期稳定性的X-射线粉末衍射数据对比表
[0046]
[0048] 结论：对比上述XRD谱图，衍射峰的d值和2 Θ角度未发生明显改变。三批样品在 长期稳定性（温度30°C，湿度65% )条件下放置六个月后，晶型未发生改变。
[0049] 实验例2 :研磨前后的晶型比较研究
[0050] 根据实施例1的方法顺序制备样品，并进行如下试验：
[0051] (1)直接研磨5分钟；
[0052] (2)原料直接微粉。
[0053] 将上述两种样品分别进行X-射线粉末衍射试验，并将数据与起始数据进行比较， 数据对比见表3:
[0054] 表3 :样品碾磨、微粉前后的X-射线粉末衍射数据对比表
[0055]
[0057] 结论：样品在直接研磨和微粉条件下，晶型没有发生改变。
[0058] 从样品稳定性考察数据可以看出，本发明晶型稳定性表现很好，适合医药质量标 准。
【主权项】
1. 一种I-[5- (2-氣苯基）-I-(化巧-3-基礙醜基）-IH-化咯-3-基]-N-甲基甲胺富马 酸盐的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有2 0 (±0.2° )特征峰；12.30、13. 59、 15. 34、18. 67、20. 48、21. 69、25. 23、26. 92,其中所述X-射线粉末衍射图使用CuK。1福射。2. 如权利要求1所述的1-[5-(2-氣苯基）-1-(化巧-3-基礙醜基）-lH-化 咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包括在如下 2 0 ±0. 2度处的峰，其中该X-射线粉末衍射图使用化K。,福射得到：O3.如权利要求1所述的l-[5-(2-氣苯基）-1-(化巧-3-基礙醜基）-lH-化 咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型具有如下d-值：行4. 如权利要求1所述的l-[5-(2-氣苯基）-1-(化巧-3-基礙醜基）-lH-化 咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型，其特征在于，所述晶型烙点为206C ±3°C。5. 制备如权利要求1-4中任一项所述的l-[5-(2-氣苯基）-1-(化巧-3-基礙醜 基）-IH-化咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型的方法，包括如下步骤： a) 将1- [5- (2-氣苯基）-1-(化巧-3-基礙醜基）-IH-化咯-3-基]-N-甲基甲胺富马 酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中，W形成饱和或几乎饱和的溶液； b) 储存溶液，W便从溶液中沉淀出所述晶型，并由此产生悬浮液； C)从悬浮液中分离沉淀； d)干燥沉淀物，去除所述溶剂或溶剂混合物。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自Cl 4-焼醇、水、己酸己醋、 己腊、丙丽、甲基叔了基離或N，N-二甲基甲醜胺中的一种或多种混合溶剂。7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)在室温或在升温至约适用 溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还可W在步骤a)和/或步骤b)中加入 一种或多种不良溶剂，W降低式I化合物在溶液中的溶解度。9. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中溶液的温度可在室温或更低 的温度。10. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)可在揽拌或无揽拌下发生。11. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中可W加入或不加入晶种。12. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，所述分离沉淀的方法选自 过滤、抽滤、甩滤、倾析或离必法。13. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，可在常压或减压下，在加热 或不加热的条件下去除过滤的所述溶剂或溶剂混合物。14. 含有如权利要求1-4中任意一项所述的1-[5-(2-氣苯基）-1-(化巧-3-基礙醜 基）-lH-化咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型的药物组合物。
【专利摘要】本发明公开了钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及钾离子竞争性酸阻滞剂即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(以下简称式I)的晶型及其制备方法，其X射线粉末衍射图具有2θ(±0.2°)特征峰：12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射。本发明所提供的式I晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。
【IPC分类】A61K31/4439, A61P1/04, C07D401/12
【公开号】CN105646451
【申请号】
【发明人】唐红伟, 孙长安, 王瑞军, 袁恒立
【申请人】江苏豪森药业集团有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月12日