5-吡咯环-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种制备5-吡咯环-1，2,3-三氮唑类化合物的合成方法，属于有 机化合物工艺应用技术领域。
【背景技术】
[0002] 1，2,3_三氮唑类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价 值。在很多药物和生物活性分子，如carboxyamidotriazole，Cefatrizine，Tetracyclic 1， 2，3-triazoles，sulfur-containing triazole等，都具有1，2，3-三氮唑的骨架，如下所示：
合成1，2，3-三氮唑类化合物的传统方法主要是通过金属催化的端炔与叠氮的环加成 反应 来制备。但是此方法中，端炔底物的适应性不够广泛，重金属的使用会对环境造成严重 污染，使此方法的应用受到制约。
【发明内容】
[0003] 本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制 备1，2,3_三氮唑类化合物的新方法，通过使用路易斯碱为催化剂，可以高效地实现反应的 转化。
[0004] 如以上式（I)所示，本发明利用以环己二酮和叠氮为反应原料，以路易斯碱为催化 剂，在反应溶剂中进行反应，合成5-吡咯环-1，2，3-三氮唑类化合物化合物。
[0005] 本发明中，R是烷基或芳香基或取代的芳环和杂环、各类侧链。
[0006] 本发明中，所述起始原料环己二酮和叠氮的用量比例为1:1-1:5。优选地，两者用 量比例为1:4。
[0007] 本发明中，所述催化剂是四氢吡咯;所述催化剂的用量为1-100%。所述催化剂的 用量为原料环己二酮的l-l〇〇mol%。优选地，所述催化剂用量为lOOrnol%。
[0008] 本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、四氢呋喃、DMA、1，2_二氯乙烷、THF或乙腈。 所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是氯苯、1，4-二氧六环、DMF，DMSO。
[0009] 本发明中，所述合成反应是在20-80°C温度下进行。优选地，是在25°C温度下进行 反应。
[0010] 具体地，本发明合成反应是在反应瓶A中，将环己二酮(底物1，X mmol)和叠氮(底 物2,Y mmol)溶解在Z mL反应溶剂中，室温下，加入四氢吡咯(W mmol)。反应在20-80°C下反 应48个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产 物4 〇
[0011] 本发明合成反应的优点包括:本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工 业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各 种催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定。合成1，2,3_三氮唑类化合物的传统的方法 一般是使用金属催化的端炔与叠氮的环加成反应来实现。但是，由于端炔底物的适应性不 够广泛，重金属的使用会对环境造成严重污染，对工业化生产造成很大的限制。本发明以简 单易得的环己二酮和叠氮为反应原料，在路易斯碱作用下，反应得到5-吡咯环-1，2,3-三氮 唑类化合物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模工业化生产。本发明 合成的5-吡咯环-1，2，3-三氮唑类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本 发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
[0012]
【具体实施方式】
[0013] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯 度通过核磁共振鉴定。
[0014] 实施例1
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1mmol，11.2 mg)，苯基叠氮 (0 · 4mmol，47 · 6mg)，四氢吡略(0 · lOmmol，7 · 3mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛 围下加入四氢呋喃(〇. 3mL)，在室温下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干 柱层析，得到白色固体4a(95%)</H NMR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 7.52-7.50 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 6H), 1.51-1.46 (m, 1H). 13C 匪R (CDC13, 125 MHz): δ(ρρπ〇 204.2， 139.6， 129.2， 123.9， 115.5， 82.7， 81.2，45.7，37.3，26.3，24.0，17.1. HRMS 计算值为M(Ci6H2iN4〇) requires m/z 285.1710，实际值285.1706. 实施例2
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1mmol，11.2 mg)，对氟苯基 叠氮(0.4mmol，53.2mg)，四氢吡略(0. lOmmol，7.3mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮 气氛围下加入四氢呋喃(〇. 3mL)，在室温下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶， 旋干柱层析，得到白色固体4b(93%)</H NMR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 7.52-7.49 (m, 2Η), 7.00-6.97 (m, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.41-2.21 (m, 5H), 1.78-1.63 (m, 6H), 1.49-1.46 (m, 1H). 13C 匪R (CDC13, 125 MHz): δ(ρρπ〇 203.6, 159.5 (d, J = 1000.0 Hz), 135.7, 118.3 (d, J = 50.0 Hz), 115.9 (d, J = 20.0 Hz), 82.7, 80.9, 45.7, 37.3, 26.4, 24.0, 17.1. HRMS 计算值为M(Ci6H2〇FN4〇) requires m/z 303.1616,实际值303.1610. 实施例3
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1mmol，11.2 mg)，对氯苯基 叠氮(0.4mmol，79.6mg)，四氢吡略(0. lOmmol，7.3mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮 气氛围下加入四氢呋喃(〇. 3mL)，在室温下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶， 旋干柱层析，得到白色固体4(3(85%)</Η NMR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 7.49-7.47 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 5H), 1.78-1.62 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 1H). 13C 匪R (CDC13, 125 MHz): δ(ρρπ〇 203.6, 138.1, 129.2, 129.0, 117.6, 82.4, 81.2, 45.7, 37.2, 26.3, 24.0, 17.1. HRMS 计算值为M(Ci6H2〇C1N4〇) requires m/z 319.1320,实际值319.1318. 实施例4
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1mmol，11.2 mg)，对溴苯基 叠氮(0.4mmol，59.6mg)，四氢吡略(0. lOmmol，7.3mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮 气氛围下加入四氢呋喃(〇. 3mL)，在室温下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶， 旋干柱层析，得到白色固体4(1(84%)。咕 NMR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ρρπ〇 7.44-7.38 (m, 4H), 4.87-4.85 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 5H), 1.78-1.62 (m, 6H), 1.46-1.44 (m, 1H). 13C NMR (CDC13, 125 MHz): δ(ρρπ〇 203.6， 138.6， 132.2， 118.0，116.6，82.4，81.3，45.7，37.2，26.3，24.0，17.0. HRMS 计算值为 M (Ci6H2〇BrN4〇) requires m/z 363.0815，实际值363.0812. 实施例5
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1mmol，11.2 mg)，对甲基苯 基叠氮(〇.4mmol，74.8mg)，四氢吡略(0. lOmmol，7.3mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在 氮气氛围下加入四氢呋喃（〇.3mL)，在室温下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅 胶，旋干柱层析，得到白色固体46(76%)。^ NMR (CDC13, 500 ΜΗζ): δ(ΡΡπ〇 7.39 (d，J =10.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.83-4.81 (m,lH), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 6H), 1.76-1.63 (m, 6H), 1.50-1.45 (m, 1H). 13CNMR (CDC13, 125MHz): δ(ρρπ〇 204.2， 137.2， 133.6， 129.7， 116.7， 82.9， 81.0，45.8，37.3，26.3，24.0，20.7，17.1. HRMS计算值为M(Ci7H23N4〇) requires m/z 299.1866，实际值2