（5-（2-腈基苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Ⅱ及其制备方 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一种具有抗血小板聚集作用的（5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Π 及其制备方法和 应用。
【背景技术】
[0002] 血栓的形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，严重威胁人 类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素之 〇
[0003] 导致血栓形成的因素有很多，例如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、 血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是 血栓形成的必需物质，因此抑制血小板的聚集是预防和治疗血栓疾病的重要手段之一。
[0004] 本发明人曾就"一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途"提交了 中国发明专利申请（公开号:CN102241690)。该发明公开了一种化学结构式如式I所示的化 合物：（5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸酯（以下简称为式1 化合物）。
[0005]
⑴
[0006] 上述发明公开了化合物(5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-基)乙酸酯对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。
[0007] 同时上述专利"一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途"还公开 了（ 5_( 2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]啦啶-2-基）乙酸酯的制备方法：
[0008] 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体i，用1 OmL二氯甲烷将其 溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g。将反应体系冷却至-20°C，将1.02g乙酸酐分批加入反应体 系。加完，于室温下继续搅拌反应lh(板层显示反应完全）。用3X15mL水洗涤反应液，分取二 氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物 (册1^(： :99.6%)。1^ = 0.58[单点，展开剂：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767~2.780(d，2H)，3.402 (s，2H)，3.816(s， 2H)，6.421(s，lH)，7.452~7.489(t，lH)，7.606~7.625(d，lH)，7.660~7.697(t，lH)， 7.803~7.822((1，1!〇。]^，111/2 :312.0(]\〇。
[0009] 在以后的研究中，重复上述制备方法，得到的产物熔点均为85 °C-85.5 °C，其用X-粉末衍射表征，如附图1 (以下简称为专利CN102241690晶型）。
[0010]发明人在研究过程中发现，用甲醇精制得到了一种不同于上述白色固体产物的新 晶型。
[0011]该晶型体现出了优于现有技术CN102241690晶型的技术优势，因此也申请了新晶 型专利。专利"(5_( 2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3_2-c ]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型" (CN104098586)中公开了（5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸 酯的一种晶型：
[0012] 单斜晶系，P21/n空间群，晶胞中的分子数为4，
[0013] a = 14.174(3)A，alpha = 90deg.，
[0014] b = 5.9321(12)A，beta = 99.06(3)deg.，
[0015] c = 18.796(4)A，gamma = 90deg.，
[0016] 晶胞体积 1560.7(5) A3?
[0017] 晶胞中的分子堆积见附图2。
[0018]其用X-粉末衍射表征，如附图3。
[0019] 晶体的制备方法，其特征在于:将式I化合物加入8倍(重量一体积比）的甲醇中，搅 拌加热到60°C，完全溶解后，过滤，滤液室温放置20-24小时，析出结晶。滤出该结晶，经室内 干燥得到。纯度(HPLC: 99 · 0% )，熔点:91 · 1-91 · 8°C。
[0020] 以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机 化合物中。这些不同的晶型被称作"多晶型物"，并在其结晶固态的堆积方式、几何排列和其 他描述性质方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不 同的物理性质，例如形状、颜色密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性等。
[0021] 为此，本发明人研究了 5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基） 乙酸酯的多晶现象，并希望寻找具有优良理化性质的结晶形态，从而为药品制造提供更多 的原料选择。
【发明内容】
[0022] 本发明的目的在于克服以上两种已知晶型存在的缺陷，提供了式（I)化合物的一 种新晶型，该晶型具有稳定的外观状态和良好的长期保存稳定性，可以稳定地供给制备原 料药。本发明还提供了该晶型的制备方法和应用。
[0023] 本发明还有一个目的在于，提供了式（I)化合物作为抗血小板药物方面的应用，特 别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血 等心脑血管疾病药物方面的用途。
[0024] 太发昍旦优姊乃忒T结抝的仆合物的晶型.
[0025]
(I )
[0026] 即（5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Π ， 其特征在于：
[0027]用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件:CuKa，40KV，100mA，其图谱具有的 衍射角（2Θ)，晶面间距(d值)和强度（％)如附图4所示，2Θ的误差为±0.2。
[0028]根据本发明的晶型，其中，该晶型的熔点可以为89.4-89.9°C。另外，该晶型的纯度 可以为99.0%或以上。
[0029]根据本发明的晶型，其中，该晶型的X粉末衍射可以如图4所示。
[0030] 本发明还提供了用于制备上述晶型的方法，该方法包括以下步骤：
[0031] 式I化合物的晶型Π 是在乙醇中结晶得到。乙醇的使用量为式I化合物质量的6~ 16倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选10倍。
[0032] 溶解时的温度为50°C~78°C，优选65°C。然后自然降温至室温，放置5~10小时，优 选放置8小时；即得到式I化合物的新晶型Π 型。
[0033]具体操作过程为：
[0034]取一定量的式I化合物，加入乙醇，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温。析出固体， 过滤，即得式I化合物晶型Π 。
[0035] 纯度（HPLC:99 · 9% )，熔点：89 · 4-89 · %~。
[0036] 本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的上述晶型和一种 或多种药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅 料，通过根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性地包括载体、赋形剂、稀释剂、填充 剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。赋形剂包括例如 微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、鹿糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄 糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种的组合物。填 充剂包括例如乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳 酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物。粘合剂包括例如蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维 素钠、羧丙甲纤维素、羧丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组 合物。崩解剂包括例如淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲 纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
[0037] 根据本发明的药物组合物，其中，所述的药物组合物可以为固体口服制剂、液体口 服制剂或注射剂。优选地，所述固体口服制剂包括分散片、肠溶片、阻嚼片、口崩片、胶囊或 颗粒剂;所述液体口服制剂包括口服溶液剂;所述注射剂包括注射用水针、注射用冻干粉 针、大输液或小输液。
[0038] 本发明还提供了上述晶型或按照本发明的上述方法制备的晶型在制备用于抗血 小板聚集的药物组合物中的用途。另外，本发明还提供了上述晶型或按照本发明的上述方 法制备的晶型在制备用于治疗因抗血小板聚集而引起的冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌 缺血、心脑血管疾病的药物组合物中的用途。本发明人已通过对小鼠血小板聚集抑制作用 实验证实，本发明的式（I)化合物的晶型有明显的抗ADP诱导的血小板聚集作用，因此其可 以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等心脑血 管疾病。
[0039] 本发明的晶型在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在10mg-500mg范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明晶型的剂量可由医生根据有关的情况 来决定。这些情况包括:被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症 状的严重程度等。
[0040] 与通过直接蒸干溶剂（如二氯甲烷)方式得到的式（I)化合物的白色固体产物相 比，本发明所制备的晶型在批次间具有良好的外观稳定性和重现性。例如，本发明人通过实 验发现，该晶型在连续制备7批的批次范围内，其外观是稳定的，均是正常的白色固体，且经 测定每批均是稳定的晶型(测试结果如表1所示）。
[0041] 表1晶型稳定性试验
[0042]
[0043]
[0044] 此外，本发明的晶型还具有良好的长期保存稳定性。例如，本发明人通过实验验 证，该晶型为期三个月的对光、热、湿的稳定性实验中，其杂质没有明显增加，因而具有更为 良好的长期贮存稳定性。
[0045] 基于上述特征，本发明的晶型可以作为式（I)化合物原料药的稳定供给源，更适于 工业化生产。
[0046] 同时，鉴于本发明的晶型具有较好的长期稳定性，可以肯定，以其为原料制得的制 剂应该具有更长的有限期限，同时对保存条件的要求也更低。
【附图说明】
[0047]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
[0048]图1示出了通过专利CN102241690方法制得晶型的X射线粉末衍射图谱；
[0049]图2示出了通过专利CN104098586方法制得晶型的晶胞分子堆积图；
[0050]图3示出了通过专利CN104098586方法制得晶型的X射线粉末衍射图谱；
[0051 ]图4示出了晶型Π 的X射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0052] 下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是 用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0053] 本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为 实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽 可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操 作方法是本领域公知的。
[0054]结合以下实施例，本发明对晶型的测定条件如下：
[0055]用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件:CuKa，40KV，100mA，其图谱具有的 衍射角（2Θ)，晶面间距(d值)和强度（％)如附图3所示，2Θ的误差为±0.2。
[0056]熔点测定：
[0057] 仪器:YTR-3型熔点仪(购自天津