作为TCR-Nck相互作用的抑制剂的被醇盐取代的色烯衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一组包含色烯核的化合物，该化合物具有通过阻断TCR与Nek的相互作 用来抑制淋巴细胞增殖的能力，因此这样的化合物对治疗这样的相互作用触发并发症的疾 病或病症(如移植排斥反应、免疫或自身免疫性疾病、炎性疾病或增生性疾病)有用。
【背景技术】
[0002] 自身免疫性和炎性疾病，如哮喘、多发性硬化、过敏症、类风湿性关节炎、克罗恩病 或银肩病，是不同类型的疾病，在这些疾病中，适应性免疫系统尤其通过T淋巴细胞攻击机 体的自身抗原。通常接受的是，T细胞是所有免疫学机制的核心。T细胞既能够识别外来抗 原，又能够识别自身抗原，并且能够激活针对这些抗原的免疫应答。T细胞通过T细胞受体 (TCR)识别抗原，负责将信号传送给细胞质。实际上，单体型的主要组织相容性复合体(MHC) 是对人自身免疫性疾病最重要的遗传风险因子的事实将T细胞置于所有免疫病理学事件的 中心。
[0003] T细胞通过T细胞抗原受体(TCR)识别与MHC有关的抗原肽(pMHC)，并且能够将pMHC 的化学组成方面的小差异转化成不同的定量和定性结果。虽然存在各种各样防止承载TCR (其对负载自身肽的MHC具有显著亲和性)的T细胞的活化的控制机制，包括抑制胸腺中成熟 过程中的潜在自身反应性T细胞，但是这些机制在患自身免疫性疾病的患者中有点不充分， 并且自身反应性T细胞被活化并增殖，克服稳态控制。
[0004] 在刺激时，TCR被活化并经受构像变化，该构像变化导致形成负责信号转导和细胞 活化的"TCR信号转导体"的不同蛋白的募集。该复合物包括结合至T细胞受体的CD3e亚单位 中存在的PRS基序（富含脯氨酸的序列）的胞质蛋白Nek。结果，TCR构像变化稳定，并且活化 信号被有效传递。
[0005] 目前免疫性疾病的疗法作为免疫抑制策略而不是作为致耐受性/免疫调节方法出 现。硫唑噪呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和克拉屈滨是细胞抑制剂。其他疗法促进淋巴结中T细胞 的消耗(阿仑单抗，抗CD52)或它们的保持(芬戈莫德）。或者，免疫系统的间接调节也正被用 作强有力的策略(BG-12)。因此，尽管在自身免疫性疾病中TCR信号对于活化T细胞具有核心 作用，但是最近为调节T细胞的活化做出的努力集中在调节共刺激信号、细胞因子受体等 上，结果缺乏特异性并且出现大量相关副作用。
[0006] 为了开发特异性免疫调节疗法，借助许多不同研究小组已经将许多努力集中在表 征Nek在T细胞活化中的作用上。通过对所有组织中都缺乏Nckl并且仅在T细胞上有条件地 缺乏Nck2的敲除小鼠的研究，已经认为Nek在成熟的T细胞的功能中起着重要作用。在这些 模型中，表达对自身抗原具有低亲合力的TCR的外周T细胞的数量急剧下降，并且观察到了 通过用弱抗原刺激造成的T细胞的活化的普遍恶化。此外，Nek的重要性还通过产生骨髓嵌 合体进行强调，表明PRS基序(TCR中Nek的结合部位)对于通过弱激动剂而不是强激动剂活 化成熟的T细胞是重要的。同样地，PRS序列的突变改变了小鼠在体内活化适应性免疫应答 的能力。此外，对Nek的SH3.1结构域具有高亲合力的抑制剂肽改变TCR信号转导体的装配， 表明Nek的募集是TCR信号传导中的早期关键步骤，其代表了调节免疫应答的靶标。
[0007] 文献W02010/064707记载了一系列衍生自2H-色烯的化合物，该化合物用于预防或 治疗由鞘氨醇1-磷酸受体(S1P1)介导的不希望的淋巴细胞浸润诱发的疾病。
[0008] 文献W02012/042078也记载了具有抑制T细胞中的TCR-Nck相互作用的能力的色烯 衍生物及其用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或移植排斥的用途。
[0009] 因此，将希望提供能够抑制T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用并且是良好的候选药 物的新型化合物。这些化合物应该在体内药理学试验中显示良好的活性、在口服给药时具 有良好的口服吸收以及代谢稳定并具有有利的药代动力学分布。此外，化合物应无毒，且呈 现出最小的副作用。
【发明内容】
[0010] 下面描述的化合物具有较高的抑制TCR-Nck之间相互作用的能力，因此它们对治 疗出现T淋巴细胞的过度增殖的疾病或病症有用。此外，本发明的化合物的生物利用度好于 结构上相似且具有相同的TCR-Nck抑制能力的已知化合物，生物利用度是本发明的化合物 在其作为药物的用途方面的明显优势。
[0011] 本发明的第一方面涉及式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或溶剂化 物，其中·
[0012]
[0013]心选自氢、取代或未取代的&-C6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代 的芳基或取代或未取代的杂芳基、-C0R5、-c (0) 0R5、-C (0) NR5R6、-cnr5 ;
[0014] R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的&-C6烷基、取代或未取代的C3-C 6环烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-⑶R7、-C(0)0R7、-C(0)NR7R8、-CNR7、-0R7、-NR7R8 和-NR7C(0)R8;
[0015] 或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成取代或未取代的杂环；
[0016] R4为卤素；
[0017 ] R5、R6、R#PR8独立地选自氢、d-C4烷基、c3-c 6环烷基、芳基、杂芳基和卤素，
[0018] 条件是式（I)的化合物不是1-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)吡 咯烷。
[0019] 术语"烷基"在本发明中是指通过单键结合至分子的剩余部分的具有1-6个碳原子 (优选为1-4个碳原子）的直线型或支化的烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。烷基基团可以任选地被一个或多个如以下的取代基 取代:?'素、羟基、烷氧基、駿基、幾基、氛基、醜基、烷氧基幾基、氣基、硝基、疏基和烧硫基。
[0020] 术语"环烷基"在本发明中是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和或部分饱和的稳 定的3元至6元(优选为3元)单环基团，例如环丙基、环戊基、环己基，并且该环烷基可以任选 地被一个或多个诸如以下的基团取代:烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷 氧基幾基、氣基、硝基、疏基和烧硫基。
[0021] 术语"芳基"在本发明中是指具有6-18个碳原子，优选具有6-14个碳原子，更优选 具有6-8个碳原子的芳香族碳环链，并且该芳基可以由单个或多个环构成，在由多个环构成 的情况下，环是分开的和/或稠合的环。芳基基团的非限制性实例有苯基、萘基、茚基等。优 选芳基基团为苯基或萘基。芳基基团可以任选地被一个或多个诸如以下的取代基取代:烷 基、卤素、羟基、烷氧基、駿基、幾基、氛基、醜基、烷氧基幾基、氣基、硝基、疏基和烧硫基。
[0022] 术语"杂芳基"是指包含至少一个选自如下组:氮、氧或硫的杂原子的芳基基团。
[0023] 术语"杂环"在本发明中是指由碳原子和至少一个选自如下组:氮、氧或硫的杂原 子组成的不饱和、饱和或部分饱和的稳定的3-15元单环或双环基团。优选地，该杂环为具有 一个或多个杂原子的4-8元杂环，更优选地，该杂环为具有一个或多个杂原子的5-6元杂环。 杂芳基的实例可以为，但不限于：吖庚因、吲哚、咪唑、异噻唑、噻二唑、呋喃、四氢呋喃、苯并 咪唑、苯并噻唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嘌呤、喹啉。优选地，杂环基团为吡咯烷或哌嗪。杂环基 团上任意位置可以被一个或多个诸如以下的取代基取代:烷基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、 幾基、氛基、醜基、烷氧基幾基、氣基、硝基、疏基和烧硫基。
[0024] "卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0025] 在优选的实施方式中为取代或未取代的&-C4烷基。在更优选的实施方式中，Ri 为-CH3 〇
[0026] 在另一种更优选的实施方式中，Ri为被C3_C6环烷基取代的Q-C4烷基。在甚至更优 选的实施方式中，Ri为-CH 2-环丙基基团。
[0027] 在另一种优选的实施方式中为被至少一个氟取代的(^-〇4烷基。在更优选的实 施方式中，Ri选自-CHF2或-CF 3基团。
[0028]在另一种优选的实施方式中，Ri为氢。
[0029]在另一种优选的实施方式中，RAH。
[0030] 在另一种优选的实施方式中，R3为取代或未取代的&-C4烷基。在更优选的实施方 式中，R 3为_CH2CH3基团。
[0031] 在另一种更优选的实施方式中，R3为被基团-NR ' R"取代的Ci-C4烷基，其中R '和R" 独立地选自HS&-C4烷基。在更优选的实施方式中，R3为-CH2-CH2-N(CH 3)2基团。
[0032] 在另一种优选的实施方式中，R2和R3形成取代或未取代的饱和5元杂环。
[0033] 在另一种优选的实施方式中，R#PR3形成任选地取代的饱和6元杂环。
[0034] 在更优选的实施方式中，饱和杂环上的至少一个位置被&-C4烷基取代。
[0035] 在另一种更优选的实施方式中，饱和6元杂环包含插入的另外的N或0原子。在甚至 更优选的实施方式中，_皮&_〇4烷基取代。
[0036] 在另一种优选的实施方式中，R3为包含插入的另外的未取代或被&-C4烷基取代的 N原子的饱和6元杂环。
[0037] 在另一种优选的实施方式中，R4为氟。
[0038] 在优选的实施方式中，式(I)的化合物选自如下系列：
[0039] -4-(4-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-2H-色原烯-6-醇(AX-01)
[0040] -1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)吡咯烷(AX-02)
[0041 ] -1-( (4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-基）甲基)吡咯烷(AX-03)
[0042] -1-((6-(环丙基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)吡咯烷(AX-04)
[0043] -1-( (4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)-4-甲基哌嗪(AX-9)
[0044] -Ni- ((4- (4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二 胺(AX-10)
[0045] -4-( (4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基）吗啉(AX-11)
[0046] -N-((4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2H-色烯-3-基）甲基)-乙胺(AX-12)
[0047] -1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)-4-甲基哌嗪(AX-17)
[0048] -N1-((6-(二氟甲氧基)-4-(4-氟苯基)-2H-色烯-3-基）甲基)-N 2，N2-二甲基乙烷- 1，2_ 二胺(AX-18)
[0049] -N1-((4-(4-氟苯基)-6-(三氟甲氧基)-2