一种4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-3,4-二氢吡啶-2(1h)-酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，具体设及一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，特 别是一种4- (4-氣苯基）-5-烷氧基幾基-6-异丙基-3, 4-二氨化晚-2 (IH)-酬的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变 3-径基-3-甲基戊二酷辅酶A为甲戊酸盐（胆固醇的前体）的限速酶。瑞舒伐他汀的主要 作用部位是肝一降低胆固醇的祀向器官，它增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸 收和分解代谢，抑制了 VLDL的肝合成，由此降低了 VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀适 用于高脂血症和高胆固醇血症。
[0003] 瑞舒伐他汀首先是由日本盐野义公司开发，后来由阿斯利康研发上市，用于无屯、 脏病临床表现但具有潜在屯、血管疾病风险的患者，W减少屯、肌梗塞、中风和进行冠状动脉 血管再造的风险。该药于2003年3月首先在新西兰上市，接着在2003年9月获得美国FDA 的批准。上市的为瑞舒伐他汀巧，商品名为"化estor"。其结构如下所示：
[0004]
[0005] 目前，关于瑞舒伐他汀的制备已经有了很多的专利报道。例如，EP0521471B1中公 开了一种瑞舒伐他汀的制备方法，制备流程如下所示：
[0006]
[0011] 从上述合成瑞舒伐他汀的方法可W看出，
是合成瑞舒伐他汀的关 键中间体。
[0012] 文献 Organic Process Research&Development 2010, 14, 441-458 和 W02009157014A2中公开了该关键中间体的制备方法，过程如下所示：
[0013]
P.
[0014] 可W看到，制备式II中间体化合物首先需要合成式III所示的中间体。式III化 合物是合成式II化合物的重要中间体，进而也是合成瑞舒伐他汀的重要中间体。然而研究 表明，式III 一类中间体化合物的现有制备技术存在很大不足，严重制约了整体合成路线 的进程。典型地，在上述两份文献公开的方法中，制备式III中间体时采用的条件为：在0. 1 当量的氯化亚铜和0. 1当量的浓硫酸存在下，反应物在甲醇中回流反应1-2天，然后将反应 液冷却后结晶得到产物。该方法反应时间较长，并且反应结束后氯化亚铜的废弃物难W处 理，对环境污染严重，不利于工业化大规模生产的进行。
【发明内容】
[0015] 针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-(4-氣苯基）-5-烷氧基幾 基-6-异丙基-3, 4-二氨化晚-2 (IH)-酬的制备方法。该方法在现有技术的基础上，通过 对工艺条件的优化，能够使反应试剂重复利用，没有废酸、废弃溶剂等废弃物的排放，对环 境友好，符合绿色无污染化学的要求，更加适合大规模的工业化生产。
[0016] 一种如通式I所示的4-(4-氣苯基）-5-烷氧基幾基-6-异丙基-3, 4-二氨化 晚酬的制备方法，包括：将异下酷乙酸醋、对氣苯甲醒和尿素溶于有机溶剂中，加 入浓硫酸，回流反应，反应结束后冷却至室溫，过滤得到式I化合物，滤液收集后直接用于 下批次反应；
[0017]
〇):，
[001引其中，R表示具有1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、下基、异下 基、叔下基。
[0019] 在上述制备方法中，有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正下醇等。浓硫酸优选采用 质量分数为98% W上的浓硫酸，例如常用的98. 3%的浓硫酸。
[0020] 异下酷乙酸醋与对氣苯甲醒的摩尔比优选为1 :1-2,更优选1 :1-1. 2。异下酷乙酸 醋与尿素的摩尔比优选为1 :1-4,更优选1 :1. 5-2.5。异下酷乙酸醋与浓硫酸的摩尔比优选 为 1 :0. 5-2,更优选 1 :0. 8-1. 2。
[0021] 回流反应在50-100°C下进行，优选60-80°C。
[0022] 确定反应是否结束是本领域技术人员运用常规技术手段就可W做到的，例如可W 采用TLC点板检测法来监测反应进程。对本发明而言，反应时间一般在20-30小时之间。
[0023] 本发明公开的制备方法中，使用的原料均为现有技术中的已知化合物，可通过商 购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备而成。
[0024] 在本发明的制备方法中，过滤后的母液（即滤液）中主要包括有机溶剂、浓硫酸和 未反应的过量反应物，可直接用于下批次反应。在用于下一批次反应之前，可根据情况任选 地补充少量浓硫酸。 阳0巧]与已知的制备式I化合物的方法相比，本发明利用浓硫酸催化制备式I化合物， 然后室溫结晶，过滤后的母液直接用于下批次反应，避免了排出废弃物而污染环境。并 且，本发明人按照文献 Organic Process Research&Development 2010, 14, 441-458 和 W02009157014A2中公开的方法重复实验多次得到的收率均小于50%。通过本发明所述的 方法收率均在80% W上。因此，该方法成本低、收率高，后处理简单且易于操作，没有废弃物 和废弃溶剂的排出，对环境更为友好，更为符合绿色化学的要求，因此更适合规模化大生产 的进行。 阳0%] 具体实施方法
[0027] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明 也并非仅局限于实施例的内容。 阳02引 实施例1 :
[0029]
[0030] 将异下酷乙酸甲醋（144g)、对氣苯甲醒（130g)和尿素（120g)溶于800血甲醇中， 加入质量分数为98. 3%的浓硫酸巧Sg)，65°C回流反应2地，TLC点板检测反应完全后冷却 至室溫，过滤，滤饼用少量甲醇洗涂，烘干得类白色固体263g，收率为90%。
[0031] 将过滤的母液作为反应的溶剂体系，加入异下酷乙酸甲醋（130g)、对氣苯甲醒 (117g)和尿素（108g)，然后补加2g浓硫酸，65°C回流反应24h，TLC点板检测反应完全后冷 却至室溫，过滤，滤饼用少量甲醇洗涂，烘干得类白色固体260g，收率为98 %。
[0032] 产物结构通过Ih-NMR得到确认，结果如下所示：
[0033] Ih-匪R (DMSO-ds, 6 (邮m)) : 1. 14 WH，dd，J = 6.8,6.9Hz)，3.52(3H，s)，4.0- 4. 2 (1H, m)，5. 15 (1H, d, J = 3. 4Hz)，7. 1-7. 2 (2H, m)，7. 2-7. 3 (2H, m)，7. 76 (1H, d, J = 3. 2Hz)，8. 91(lH，s)。
[0034] 实施例2 : 「003引
12 将异下酷乙酸乙醋（158g)、对氣苯甲醒（130g)和尿素（120g)溶于800血乙醇中， 加入质量分数为98. 3%的浓硫酸巧Sg)，80°C回流反应2地，TLC点板检测反应完全后冷却 至室溫，过滤，滤饼用少量乙醇洗涂，烘干得类白色固体278g，收率为91 %。 2 将过滤的母液作为反应的溶剂体系，加入异下酷乙酸乙醋（142g)、对氣苯甲醒 (117g)和尿素（IOSg)，然后补加2g浓硫酸，80°C回流反应24h，TLC点板检测反应完全后冷 却至室溫，过滤，滤饼用少量乙醇洗涂，烘干得类白色固体274g，收率为99%。 阳03引产物结构通过Ih-NMR得到确认，结果如下所示： 阳的9] Ih-NMR 值MSO-ds, 6 (卵m)) : 1. 1U細，dd, J = 6. 8, 6. 9Hz)，1. 30 伽 d，4. 19 細 m) ,4. 0-4. 2 (1H, m), 5. 15 (1H, d, J = 3. 4Hz), 7. 1-7. 2 (2H, m), 7. 2-7. 3 (2H, m), 7. 76 (1H, d, J = 3. 2Hz)，8. 91(lH，s). W40] 对比实施例：
[0041 ]按照文献 Organic Process Research&Development 2010, 14, 441-458 和 W02009157014A2中公开的制备方法进行如下式所示的合成：
[0042]
[0043] 将异下酷乙酸甲醋（28. Sg, 0. 2mol)和4-氣苯甲醒（24. Sg, 0. 2mol)和尿素 (21. Og, 0. 35mol)溶解在200血甲醇中，加入氯化亚铜（200mg，2mmol)和2血的浓硫 酸，64-65°C回流反应24小时，反应结束后沉淀出晶体，过滤，用甲醇洗涂，干燥得到固体 29. 2g，收率约为50. 0%。 W44] 最后有必要在此说明的是，W上实施例仅用W说明本发明的技术方案而非限制本 发明。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可 W对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其 均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
【主权项】
1. 一种如通式I所不的4_(4-氣苯基）_5_烷氧基幾基_6_异丙基_3, 4_二氛P比 啶-2(1H)_酮的制备方法，包括：将异丁酰乙酸酯、对氟苯甲醛和尿素溶于有机溶剂中，加 入浓硫酸，回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤得到式I化合物，滤液收集后直接用于 下批次反应；其中，R表示具有1-4个碳原子的烷基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述R选自甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基和叔丁基。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙 醇、正丁醇等。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：异丁酰乙酸酯与对氟苯甲醛的摩尔 比为 1 :1-2,优选 1 :1-1. 2。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：异丁酰乙酸酯与尿素的摩尔比为1 : 1-4,优选 1 :1· 5-2. 5。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：异丁酰乙酸酯与浓硫酸的摩尔比为 1 :0· 5-2,优选 1 :0· 8-1. 2。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：回流反应的温度为50-100°C，优选 60-80。。。
【专利摘要】本发明公开一种4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮的制备方法，包括：将异丁酰乙酸酯、对氟苯甲醛和尿素溶于有机溶剂中，加入浓硫酸，回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤得到产物。该方法成本低、收率高，后处理简单且易于操作，过滤后的母液直接用于下批次反应，整个流程不排出任何废弃物，对环境友好。
【IPC分类】C07D239/22
【公开号】CN105669561
【申请号】
【发明人】罗煜, 丁时澄, 瞿旭东
【申请人】南京博优康远生物医药科技有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2014年11月19日