一种对氨基苯磺酰咪唑及其制备方法

文档序号:10642587阅读:1699来源:国知局
一种对氨基苯磺酰咪唑及其制备方法
【专利摘要】本发明属于有机合成技术领域和磺胺类药物领域,具体公开了一种对氨基苯磺酰咪唑及其制备方法。所述对氨基苯磺酰咪唑其结构如式所示,其中Ar为带各种取代基的苯环,或带各种取代基的吡啶环;当Ar是带各种取代基的苯环时,该取代基是H、CH3、CH3O、Cl、F、NO2或CH3CONH;当Ar是带各种取代基的吡啶环时,该取代基是H或Cl;R1为H、CH3、CH3O、CO2CH3、Cl或Br。本发明采用廉价的锆盐和铜盐作为催化剂,直接用稳定安全的二硫醚作为磺酰化试剂,常压下即可完成,避免制备磺酰氯这一步骤,也就避免了氯气和二氯亚砜等强腐蚀性物种的使用,符合当前世界发展绿色化工的要求。
【专利说明】
一种对氨基苯磺酰咪唑及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成技术领域和磺胺类药物领域,具体涉及一种对氨基苯磺酰咪 唑及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 磺酰咪唑是一种具有磺酰胺和咪唑片段的化合物,磺酰胺是广谱抗菌消炎药磺胺 的重要片段。磺胺是一种用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。磺胺类药物能 抑制革兰氏阳性菌及一些阴性菌,能高效抑制链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、 大肠杆菌、葡萄球菌、肺炎杆菌、巴氏杆菌、炭疽杆菌、志贺氏杆菌、亚利桑那菌等,被广泛用 于畜、禽、牧等动物细菌感染疾病的防治。咪唑也是重要的药物骨架,可以用作医药原料,用 于制造抗真菌药、抗霉剂、低血糖治疗药、人造血浆、滴虫治疗药、支气管哮喘治疗药、防斑 疹剂等;也可以用作农药原料,用于硼酸制剂的增效剂、制取杀虫剂和杀菌剂。因此,磺酰咪 唑具有潜在的药用价值。
[0003] 目前,苯磺酰氯(或取代苯磺酰氯)与杂环芳胺的磺酰化反应是合成N-取代杂环苯 磺酰胺类化合物的主要传统方法(傅颖,苏育虎.磺酰氯在有机合成合成化学中的应用研究 进展[J],广州化工,2015,43(3):3-5),此方法较为简单。除磺酰氯为原料外,一些其它方法 也相继开发出来,如分别采用磺酸、磺酸盐、硫醇等为原料的方法,虽然避免了磺酰氯不稳 定的问题,但相应的原料毒性大或反应条件苛刻(柏春美,崔冬梅.N-取代磺酰胺类化合物 的合成研究进展,浙江化工,2012,43(4): 10-14)。因此,磺酰氯仍旧是目前最常用的磺酰化 试剂(沿用此传统方法可见参考文献]Vluhammad A,Muhammad NA,Muhammad D.Synthesis and description of intermolecular interactions in newsulfonamide derivatives of tranexamicacid,Journal of Molecular Structure,2016,1103:271-280;王军华,王 泉德,顿艳艳.嘌呤磺胺衍生物的合成及抗肿瘤活性,高等学校化学学报,2014,35(6): 1189-1198)。这种传统的磺胺合成方法涉及到磺酰氯的制备问题。
[0004] 磺酰氯的合成方法主要包括:1)氯磺酸直接氯磺化。首先是氯磺酸对芳环进行亲 电取代反应,经历磺酸中间体,然后是氯磺酸对磺酸的氯化。适用于芳香环和芳杂环上被第 一类定位基取代的芳基磺酰氯的合成,氯磺酸腐蚀性极强,且反应后的处理液呈强酸,对设 备及环境有很大影响;2)由磺酸与卤化试剂反应制备磺酰氯。该法适用于绝大多数磺酸到 磺酰氯的转化,可以用氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷等直接作溶剂进行氯代,而原料磺酸 的制备最常见的是将芳香烃用浓硫酸或发烟硫酸磺化,缺点是消耗大量的强酸,对设备腐 蚀性强;3)含硫化合物氧化并氯化,此法一般将硫酚、硫醇、硫醚和二硫化合物等一些含硫 化合物直接转变为磺酰氯,首先是将含硫化合物氧化,然后再进一步氯代转化为磺酰氯,此 法操作较繁琐;4)由氨基化合物经重氮化并氯磺化,该法收率依赖重氮盐的稳定性。另外, 生成的磺酰氯有毒,不稳定,遇水敏感,且不易保存。

【发明内容】

[0005] 为解决现有技术的缺点和不足之处,本发明的首要目的在于提供一种对氨基苯磺 酰咪唑,此类化合物具有磺胺药物的结构特征,具有抗菌领域具有潜在的应用价值。
[0006] 本发明的另一目的在于提供上述对氨基苯磺酰咪唑的制备方法。
[0007] 本发明目的通过以下技术方案实现:
[0008] -种对氨基苯磺酰咪唑,其结构式如式(I)所示:
[0009]
中Ar可以是带各种取代基的苯环,也可以是带各种取 代基的吡啶环;当Ar是带各种取代基的苯环时,该取代基可以是H、CH3、CH30、C1、F、N0 2S OfeCONH;当Ar是带各种取代基的吡啶环时,该取代基可以是Η或(:1;1^可以是!1、〇13、〇1 30、 C02CH3、C1 或 Br。
[0010] -种对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,合成路线如下:
[0011]
[0012] 包括以下步骤:
[0013] 将二芳基二硫醚和咪唑化合物在催化剂、溶剂、LiBr与1个大气压的氧气或空气的 条件下,得到对硝基苯磺酰咪唑;对硝基苯磺酰咪唑在氯化铵、还原剂和溶剂的条件下反应 得到对氨基苯磺酰胺。
[0014] 在本发明所述的制备方法中,所述二芳基二硫醚和咪唑化合物的摩尔比优选为1: 1.5。所述二芳基二硫醚和LiBr的摩尔比最优选为1:1。
[0015] 在本发明所述的制备方法中,所述二芳基二硫醚和咪唑化合物反应的温度优选为 60-120°(:,最优选80°(:。
[0016] 在本发明所述的制备方法中,所述二芳基二硫醚和咪唑化合物反应的时间优选为 16小时。
[0017] 在本发明所述的制备方法中,所述催化剂为12和CuBr2、I2和Cu(0Ac) 2、以及12和Cu (0Ac)2 · H20中的一种组合,所述催化剂优选为12和Cu(0Ac)2 · H20的组合,按摩尔百分比计, 组合中的每种催化剂的加入量均为咪唑化合物的20mol %。
[0018] 在本发明所述的制备方法中,所述二芳基二硫醚和咪唑化合物的反应在溶剂中进 行,例如非限定性地可以是:乙腈(CH3CN)、硝基甲烷(CH 3N02)、四氢呋喃(THF)、水、1,4-二氧 六环等中的任意一种或多种,优选为1,4-二氧六环。
[0019] 在本发明所述的制备方法中,对硝基苯磺酰咪唑在氯化铵、还原剂和溶剂的条件 下的反应温度为40-100 °C,优选为80 °C。
[0020] 在本发明所述的制备方法中,所述二芳基二硫醚和咪唑化合物反应结束后的后处 理,可以采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段,例如结晶、柱层析提纯、萃取等 中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段,例如可以 为:反应结束后冷却,混合液用AcOEt(醋酸乙酯)稀释,水洗,萃取,有机相干燥后抽滤,滤液 旋蒸,剩余物层析,有机溶剂淋洗,TLC检测,合并含有产物的流出液并旋蒸,真空干燥得到 对硝基苯磺酰咪唑。
[0021 ]在本发明所述的制备方法中,所述对硝基苯磺酰咪唑在氯化铵、还原剂和溶剂的 条件下的反应时间优选为3小时。
[0022] 在本发明所述的制备方法中,所述还原剂为纳米级铁粉、镁或锌,优选为纳米级铁 粉,最优选为小于1〇〇纳米的铁粉。所述对硝基苯磺酰咪唑、氯化铵和还原剂的摩尔比最优 选为1:3:5。
[0023] 在本发明所述的制备方法中,所述对硝基苯磺酰咪唑的还原反应优选在醇类有机 溶剂中进行,例如非限定性地可以是:甲醇(CH 30H)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH),最优选 为甲醇。
[0024] 在本发明所述的制备方法中,所述对硝基苯磺酰咪唑的还原反应结束后的后处 理,可以采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段,例如结晶、柱层析提纯、萃取等 中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段,例如可以 为:反应结束后冷却,混合液用AcOEt稀释,过滤,滤液旋蒸,析出产物;在析出产物中加入 水,另加入碳酸氢钠保持水溶液呈碱性,然后冰浴中冷却,析出白色固体,过滤干燥得到对 氨基苯磺酰胺。
[0025] 在本发明所述的制备方法中,所述二芳基二硫醚和咪唑化合物、对硝基苯磺酰咪 唑还原均优选在搅拌条件下反应。
[0026] 与现有技术相比,本发明具有以下优点及有益效果:
[0027] 本发明采用廉价的锆盐和铜盐作为催化剂,直接用稳定安全的二硫醚作为磺酰化 试剂,常压下即可完成,避免制备磺酰氯这一步骤,也就避免了氯气和二氯亚砜等强腐蚀性 物种的使用,符合当前世界发展绿色化工的要求。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
[0029] 实施例1
[0030] 步骤(1),磺酰咪唑的制备,合成路线为:
[0031]
[0032] 将二芳基二硫醚(lmmol)和咪挫化合物(1.5mmol),在催化剂12(咪唑化合物的 20mol%)和Cu(0Ac)2(咪唑化合物的20mol%),LiBr(lmmol)的存在下,1,4-二氧六环溶剂 中,一个大气压的氧气的条件下,在80°C下搅拌反应16小时。反应结束后冷却,混合液用 AcOEt稀释,水洗,萃取,有机相干燥后抽滤,滤液旋蒸,剩余物层析,有机溶剂淋洗,TLC检测 合并含有产物的流出液并旋蒸,真空干燥得到的黄色固体即为对硝基苯磺酰咪唑;产率 88%,熔点:158-160°C。
[0033]上述步骤(1)中,其它反应条件不变,当在空气氛围下反应时,反应产率60%。
[0034] 对硝基苯磺酰咪唑的结构式为:
[0035]
[0036] 对硝基苯磺酰咪唑的结构表征数据如下:
[0037] 4^^(50011^,0)(:13)38.43-8.32(111,310,8.2^8.18(111,210,7.90-7.84(111,110, 7.80(d ,J = 7.5Hz,lH),7.43(m,2H);
[0038] 13C NMR(126MHz,CDC13)S151.2,144.1,142.8,140.9,130.5,128.6,126.4,126.2, 125.5,125.0,124.5,121.6,112.3;
[0039] IR(ATR):1739,1717,1573,1338,1105,854,838,736cm_1;
[0040] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):303(100),186(37),122(61),90(52),76(18);
[0041 ] Ci3HiqN3〇4S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值304 · 0387,测试值304 · 0405。
[0042] 步骤(2),对硝基苯磺酰咪唑还原成对氨基苯磺酰咪唑:
[0043]
[0044] 将对硝基苯磺酰咪唑(lmmol)在纳米Fe粉(3mmol),NH4Cl(5mmol)和甲醇溶剂中, 80°C下搅拌反应3小时。反应结束后冷却,混合液用AcOEt稀释,过滤,滤液旋蒸,析出产物。 在析出产物中加入水,另加入碳酸氢钠保持水溶液呈碱性,然后冰浴中冷却,析出白色固 体,过滤干燥得到对氨基苯磺酰胺吡啶,产率85%。
[0045]上述步骤(2)中,其它反应条件不变,当溶剂为i-PrOH时,对氨基苯磺酰胺吡啶的 产率为58%。
[0046] 上述步骤(2)中,其它反应条件不变,当温度为40°C时,对氨基苯磺酰胺吡啶的产 率为36%。
[0047] 对氨基苯磺酰胺吡啶的结构表征数据如下:
[0048] 4 匪R(500MHz,Me0D)S8.38(d,J = 5.7Hz,1H),7.84((1, J = 7.9Hz,1H),7.76((1, J = 7.6Hz,3H),7.41-7.32(m,2H),6.62(d ,J = 8.6Hz,2H);
[0049] 13C NMR(500MHz,Me0D)5l56.6,144.6,143.3,131.9,131.0,126.5,125.7,122.6, 121.1,114.4,113.9〇
[0050] 实施例2
[0051] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0052]
[0053] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物磺酰咪唑, 产率为69%,熔点:159-162°C。
[0054]目标产物结构表征数据如下:
[0055] ΧΗ NMR(500MHz,CDCl3)58.28(d,J = 7.2Hz,lH),7.98(d,J = 7.9Hz,2H),7.61(dd,J = 15.0,7.3Hz,2H),7.57-7.48(m,3H),2.39(d ,J = 7.6Hz,3H),2.33(d ,J = 7.8Hz,3H);
[0056] 13C NMR(126MHz,CDC13)S142.5,140.5,137.8,135.1,134.6,134.0,129.7,129.2, 127.0. 121.1.112.6.20.6.20.2;
[0057] IR(ATR):1449,1374,1174,1143,1103,859,726,692cm- 1;
[0058] LRMS(EI,70eV)m/z(%):286(100),145(44),77(45),118(25),141.(28);
[0059] &51115他〇23[]\1+!1]+的!1冊3江51):理论计算值287.0849,测试值287.0845。
[0060] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0061 ] 实施例3
[0062] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0063]
[0064] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 68%,熔点:94-97°C。
[0065] 目标产物结构表征数据如下:
[0066] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.61((1, J = 4.6Hz,lH),8.38(s,lH),8.20((1, J = 7.9Hz, lH),7.95(m,lH),7.64(s,lH),7.57-7.46(m,2H),2.35(s,3H),2.32(s,3H);
[0067] 13C NMR(126MHz,CDC13)S154.9,150.8,142.4,141.8,138.4,135.0,134.1,129.5, 128.1.122.4.121.0. 113.0.20.6.20.2;
[0068] IR(ATR):1382,1190,1137,1118,787,741,1204,947cm- 1;
[0069] LRMS(El,70eV)m/z(% ):287(100),222(84),208(70),145(50),78.(83); Ci4Hi4N3〇2S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值288 ·0801,测试值288 ·0815。
[0070] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0071] 实施例4
[0072] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0073]
[0074] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 74%,熔点:98-100°C。
[0075] 目标产物结构表征数据如下:
[0076] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.41(s,1H),8.01(d,J = 7.7Hz,2H),7.88(d,J = 8.0Hz, lH),7.78(d,J = 7.8Hz,lH),7.62(t,J = 7.5Hz,lH),7.52(t,J = 7.8Hz,2H),7.39(m,2H);
[0077] 13C NMR(126MHz,CDC13)S144.1,141.2,137.6,134.8,130.8,129.8,127.2,125.7, 124.9,121.1,112.5;
[0078] IR(ATR):1739,1507,1444,1375,1217,1139,1088,1035cm-1;
[0079] LRMS(EI ,70eV)m/z(%) :258(45) ,141(50) ,90(13) ,77(100) ,51. (18) ;C13H11N2O2S [M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值259 ·0536,测试值259 ·0545。
[0080] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0081 ] 实施例5
[0082]本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0083;
[0084] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 50%,熔点:81-83°C。
[0085] 目标产物结构表征数据如下:
[0086] 4 MMR(500MHz,CDCl3)S8.34(d,J=10.7Hz,lH),7.99(t,J = 6.8Hz,2H),7.78-7.46(m,5H),7.19(dd,J = 17.7,8.1Hz,lH),2.47(d,J = 28.4Hz,3H);
[0087] 13C NMR(126MHz,CDC13)S141.3,140.7,137.7,137.6,136.1,134.9,134.7,134.7, 129.7.129.7.127.1.127.0. 126.3.120.9.120.5.112.4.112.0.21.9.21·4;
[0088] IR(ATR):1504,1371,1189,1170,1090,1031,726,686cm_1 ;
[0089] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):272(58),141(51),131(21),104(19),77.(100); Ci4Hi3N2〇2S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值273 · 0692,测试值273 · 0696。
[0090] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0091] 实施例6
[0092] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0093]
[0094] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 49%,熔点:131-133°C。
[0095] 目标产物结构表征数据如下:
[0096] 4 Mffi(500MHz,CDCl3)S8.65-8.59(m,lH),8.42(d,J=11.0Hz,lH),8.21(t,J = 7.5Hz,lH),7.96(q,J = 8.1Hz,lH),7.77-7.55(m,2H),7.52(dd,J=12.3,7.5Hz,lH),7.20-7.14(m,lH),2.46(d ,J = 15.9Hz,3H);
[0097] 13C NMR( 126MHz, ΟΧη3)δ154.8,154.8,150.9,150.9,144.3,142.5,142.0,141.9, 138.5.138.4.136.0. 135.0.131.3.129.0.128.2.128.2.126.9.126.4.122.5.120.9, 120.4,112.8,112.4,21.9,21.4;
[0098] IR(ATR):1382,1259,1161,1138,1008,758,702,668cm-1;
[0099] LRMS(EI,70eV)m/z(%) :273(76) ,209(81) ,208(90) ,131(48) ,78(100); Ci3Hi2N3〇2S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值274 · 0645,测试值274 · 0653。
[0100] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0101] 实施例7
[0102] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0103]
[0104] 按照买施例1步骤(1)的丄艺杀忏参数,得到的曰β回体叩为目称产物,产率为 70%,熔点:127-129°C。
[0105] 目标产物结构表征数据如下:
[0106] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.48(s,1H),8.18(t,J = 7.4Hz,1H) ,7.84-7.78(m,lH), 7·75-7.70(m,lH),7.64(dd,J=13.4,7.2Hz,lH),7.36(m,3H),7.19-7.12(m,lH);
[0107] 13C 匪R( 126MHz,CDC13)S159.22(d,J = 259 ·6Ηζ) ,144.0,141.9,137.43((1, J = 8.8Hz),130.5,125.61(d ,J = 12.0Hz),124.96(d ,J = 3.1Hz),121.2,118.0,117.8,112.3;
[0108] IR(ATR):1504,1448,1371,1189,1170,1161,1089,724cm_1;
[0109] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):276(100),159(97),95(88),90(36),75(18);
[0110] &3111(^2〇23[]\1+!1]+的!1冊3江51):理论计算值277.0442,测试值277.0456。
[0111] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0112] 实施例8
[0113] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0114]
[0115] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 67%,熔点:152-154°C。
[0116]目标产物结构表征数据如下:
[0117] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.36(s,1H) ,7.87-7.79(m,4H),7.58(s,lH),7.43(m,2H);
[0118] 13C NMR(126MHz,CDC13)δ 144.06,140.90,140.20,136.86,134.85,130.52, 126.19,125.46,125.39,121.48,112.31;
[0119] IR(ATR):1734,1508,1382,1176,1039,806,742,669cm-1;
[0120] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):326(100),328(68),209(43),145(63),90(43);
[0121] Ci3H9Cl2N2〇2S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值326 · 9757,测试值326 · 9768。
[0122] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0123] 实施例9
[0124] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0125]
[0126] 按照买施例1步骤(1)的工艺条仵参数,得到的臼色回体即为目标严物,严率为 80%,熔点:153-155°C。
[0127]目标产物结构表征数据如下:
[0128] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.86(s,1H),8.48((1, J = 8.2Hz,lH),8.41 (s,lH),8.30((1, J = 7.9Hz,lH),7.89(d,J = 8.0Hz,lH),7.78(dd,J= 15.3,7 ·5Ηζ,2Η),7.45(t,J = 7.7Hz, lH),7.40(t ,J = 7.5Hz,lH);
[0129] 13C NMR(126MHz,CDC13)S148.5,144.1,140.9,139.6,132.4,131.4,130.5,129.2, 126.3,125.5,122.5,121.5,112.3;
[0130] IR(ATR):1526,1507,1387,1353,1124,813,761,672cm_1;
[0131] LRMS(EI,70eV)m/z(%):303(100),186(25),122(43),117(13),90(41);
[0132] Ci3HiqN3〇4S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值304 ·0387,测试值304 ·0405。
[0133] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0134] 实施例10
[0135] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0136]
[0137] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 49%,熔点:116-118°C。
[0138]目标产物结构表征数据如下:
[0139] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.38(s,1H),7.86((1, J = 8.0Hz,lH),7.79((1, J = 7.9Hz, 2H),7.70(d,J=7.7Hz,lH),7.51(m,lH),7.40(m,2H),7.32(m,lH);
[0140] 13CMlR(126MHz,CDCl3)Sl62.4(d,J = 254.0Hz),144.1,141.1,139.4(d,J = 7·0Ηζ) ,131.7(d,J = 7.8Hz) ,130.7,125.9,125.1,123.0(d,J = 3.4Hz),122.2(d,J = 21.2Hz),121.3,114.7(d ,J = 25.0Hz),112.4;
[0141] IR(ATR):1503,1474,1378,1230,1138,886,744,701cm_1;
[0142] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):276(94),159(54),95(100),90(24),75(13);
[0143] &3111(^2〇23[]\1+!1]+的!1冊3江51):理论计算值277.0442,测试值277.0456。
[0144] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0145] 实施例11
[0146] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0147]
[0148] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 70%,熔点:96-98°C。
[0149]目标产物结构表征数据如下:
[0150] 4 NMR(500MHz,CDCl3)S8.38(s,lH),7.98(s,lH),7.87(t,J = 7.6Hz,2H),7.79((1, J = 7.8Hz,lH),7.59(d ,J = 8.1Hz,lH),7.49-7.37(m,3H);
[0151] 13C NMR(126MHz,CDC13)S144.1,141.1,139.2,136.1,135.0,131.0,130.7,127.2, 126.0,125.2,125.2,121.3,112.4;
[0152] IR(ATR):1507,1451,1163,1138,1032,789,754,676cm_1 ;
[0153] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):292(76),294(28),175(56),111(100),90(29);
[0154] Ci3HiqC1N2〇2S[M+H]+HRMS(ESI ):理论计算值293 ·0146,测试值293 ·0156。
[0155] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0156] 实施例12
[0157] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0158]
[0159] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 58%,熔点:109-111°C。
[0160] 目标产物结构表征数据如下:
[0161] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.38(s,1H),7.93((1, J = 8.7Hz,2H),7.84((1, J = 7.9Hz, lH),7.79(d,J = 7.7Hz,lH),7.47(d,J = 8.7Hz,2H) ,7.43-7.35(m,2H);
[0162] 13C NMR(126MHz,CDC13)S144.1,141.7,141.1,135.9,130.6,130.1,128.6,125.9, 125.1,121.3,112.4;
[0163] IR(ATR):1383,1258,1161,1089,880,758,702,668cm-1;
[0164] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):292(79),294(29),175(79),111(100),90(24);
[0165] Ci3HiqC1N2〇2S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值293 ·0146,测试值293 ·0156。
[0166] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0167] 实施例13
[0168] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0169]
[0170] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 51%,熔点:131-133°(:。
[0171 ]目标产物结构表征数据如下:
[0172] 4 MMR(500MHz,CDC13)S8.54(s,1H),8.46(s,lH),8.18((1, J = 8.4Hz,lH),7.92 (dd,J=8.4,0.9Hz,lH),7.90-7.84(m,lH),7.81-7.75(m,lH),7.40-7.35(m,2H);
[0173] 13C NMR(126MHz,CDC13)S152.5,150.0,144.0,142.3,138.0,137.4,130.9,125.7, 125.1,123.5,121.1,112.8;
[0174] IR(ATR):1507,1446,1389,1196,1133,776,746,672cm_1 ;
[0175] LRMS(EI,70eV)m/z(%) :293(85) ,295(30) ,228(70) ,203(70) ,112(100);
[0176] C12H9CIN3O2S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值294· 0099,测试值294· 0107。
[0177] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0178] 实施例14
[0179] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0180]
[0181] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 76%,熔点:105-107°C。
[0182] 目标产物结构表征数据如下:
[0183] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.58(s,1H),8.41(d,J = 7.2Hz,lH),7.80(d,J = 7.3Hz, lH),7.56(dd ,J = 18.2,6.6Hz,3H),7.47(d ,J = 7.3Hz,lH),7.39-7.28(m,2H);
[0184] 13C NMR(126MHz,CDC13)S143.9,142.6,136.0,134.7,133.1,132.7,132.0,130.4, 127.6,125.5,124.9,121.2,112.0;
[0185] IR(ATR):1456,1377,1250,1171,1130,752,738,682cm_1;
[0186] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):292(98),294(36),175(63),111(100),90(33);
[0187] Ci3HiqC1N2〇2S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值293 ·0146,测试值293 ·0156。
[0188] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0189] 实施例15
[0190] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0191]
[0192] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 66%,熔点:73-75°C。
[0193]目标产物结构表征数据如下:
[0194] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.40(s,1H),7.94(d,J = 8.8Hz,2H),7.86(d,J = 7.5Hz, lH),7.77(d,J = 7.4Hz,lH),7.37(m,2H),6.95(d,J = 8.8Hz,2H),3.82(s,3H);
[0195] 13C NMR(126MHz,CDC13)S164.5,144.1,141.3,130.8,129.6,128.7,125.5,124.7, 121.0,114.9,112.5,55.8;
[0196] IR(ATR):1594,1498,1444,1377,1271,1161,738,682cm-1;
[0197] LRMS(EI,70eV)m/z(%):288(64),171(100),123(28),107(56),77(39);
[0198] Ci4Hi3N2〇3S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值289 ·0642,测试值289 ·0660。
[0199] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0200] 实施例16
[0201] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0202]
[0213]
[0214] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 67%,熔点:117-119°C。
[0215] 目标产物结构表征数据如下:
[0216] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.40(s,1H),7.87(t,J = 8.5Hz,3H),7.77((1, J = 7.8Hz, 1H),7·37(m,2H),7·32-7·26(m,2H),2·37(s,3H);
[0217] 13C NMR(126MHz,CDC13)S146.2,144.0,141.3,134.5,130.8,130.4,127.3,125.6, 124.8,121.1,112.5,21.7;
[0218] LRMS(EI,70eV)m/z(%) :272(65) ,274(11) ,155(56) ,91(100) ,65(21);
[0219] IR(ATR):1174,1162,1136,1034,1011,815,754,678cm_1;
[0220] &此3他〇23[]?+!1]+的!1冊3江51):理论计算值273.0692,测试值273.0696。
[0221] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0222] 实施例18
[0223] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0224]
[0225] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 70%,熔点:169-171°C。
[0226] 目标产物结构表征数据如下:
[0227] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.87((1,J = 7.2Hz, lH),7.79(d,J = 6.6Hz,lH),7.68(d,J = 8.7Hz,2H),7.52(s,lH),7.38(m,2H),2.19(s,3H);
[0228] 13C NMR(126MHz,Me0D)Sl72.1,146.5,144.7,143.4,132.1,131.8,130.0,126.9, 126.1,121.3,120.7,113.9,24.1;
[0229] IR(ATR):1684,1592,1507,1380,1166,849,744,665cm-1;
[0230] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):315(100),198(88),134(50),91(28),65(55);
[0231] Ci5Hi4N3〇3S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值316 ·0750,测试值316 ·0756。
[0232] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0233] 实施例19
[0234] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0235]
[0236] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 70%,熔点:104-106°C。
[0237] 目标产物结构表征数据如下:
[0238] 4 NMR(500MHz,CDCl3)S8.34(s,lH),8.28(s,lH),7.97(m,4H),7.74((1,J = 8.9Hz, 1H) ,7.65-7.58(m,3H) ,7.51(m,4H) ,7.36(d,J = 2.4Hz,lH),7.23(d,J = 2.4Hz,lH) ,7.01 (dd ,J = 8.9,2.4Hz,lH),6.96(dd ,J = 8.9,2.4Hz,lH),3.88(s,3H),3.82(s,3H);
[0239] 13C NMR(126MHz,CDC13)S158.4,157.8,145.2,141.8,140.1,138.2,137.6,134.8, 134.7.132.4.131.7.129.7.129.7.129.1.127.1.125.3.125.0. 121.5.115.1.113.5, 112.9.103.5.96.6.56.0. 55.74;
[0240] IR(ATR):1735,1477,1436,1373,1213,1144,816,726cm_1;
[0241] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):288(59),147(100),120(31),77(29),65(9);
[0242] Ci4Hi3N2〇3S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值289 ·0642,测试值289 ·0660。
[0243] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0244] 实施例20
[0245] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0246]
[0247] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 71%,熔点:153-155°(:。
[0248]目标产物结构表征数据如下:
[0249] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.43-8.34(m,6H) ,8.22-8.16(m,4H),8.03((1, J= 1.4Hz, lH),7.94(d,J = 1.4Hz,lH),7.74(d,J = 8.7Hz,lH),7.66(d,J = 8.6Hz,lH),7.53(m,2H);
[0250] 13C NMR(126MHz,CDC13)S151.3,151.3,145.3,144.1,143.0,142.6,142.5,141.9, 141.3,131.4,129.5,129.4,129.1,128.6,128.6,126.4,125.2,125.1,124.5,124.5, 122.7,119.9,118.8,115.4,113.5;
[0251] IR(ATR):1533,1392,1347,1148,895,861,741,682cm_1;
[0252] LRMS(EI,70eV)m/z(%):381(96),383(100),197(21),186(34),122(51);
[0253] Ci3H9BrN3〇4S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值382 · 9492 ·,测试值382 · 9491。
[0254] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0255] 实施例21
[0256] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0257]
[0258] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 75%,熔点:167-169°C。
[0259] 目标产物结构表征数据如下:
[0260] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.34((1, J = 8.9Hz,2H),8· 26(s,lH),8.16((1, J = 8.9Hz, 2H),7·61(s,1H),7·52(s,1H),2·40(s,3H),2·33(s,3H);
[0261] 13C NMR(126MHz,CDC13)S151.0,143.0,142.5,140.1,135.8,134.8,128.8,128.4, 124.9,121.5,112.4,20.7,20.2;
[0262] IR(ATR):1529,1388,1348,1141,1103,857,742,680cm_1 ;
[0263] LRMS(EI,70eV)m/z(%):331(100),145(71),118(48),116(24),91(28);
[0264] Ci5Hi4N3〇4S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值332 ·0700,测试值332 ·0707。
[0265] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0266] 实施例22
[0267] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0268]
[0269] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的白色固体即为目标产物,产率为 69%,熔点:125-127°C。
[0270] 目标产物结构表征数据如下:
[0271] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.36-8.30(m,6H),8.17(dd,J = 8.5,6·6Ηζ,4Η),7.72((1,J = 8.4Hz,lH),7.66-7.62(m,2H),7.56(s,lH),7.22(dd,J=16.5,8.4Hz,2H),2.51(s,3H), 2.44(s,3H);
[0272] 13C NMR(126MHz,CDC13)S151.1,144.4,142.9,142.9,142.1,141.0,140.4,136.8, 135.7,130.7,128.5,128.4,127.5,127.0,121.4,121.0,112.2,111 .8,22.0,21.4;
[0273] IR(ATR):1537,1382,1351,1136,855,813,739,681cm_1;
[0274] LRMS(EI,70eV)m/z(%):317(100),131(77),104(63),77(40),122(15);
[0275] Ci5Hi2N3〇4S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值334 ·0543 ·,测试值334 ·0550。
[0276] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0277] 实施例23
[0278] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0279]
[0280] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 76%,熔点:131-133°C。
[0281 ]目标产物结构表征数据如下:
[0282] 4 NMR(500MHz,CDC13)S8.37-8.24(m,3H) ,8.19-8.13(m,2H),7.68((1, J = 8.9Hz, lH),7.36-7.21(d ,J = 2.3Hz,lH),7.01(dd ,J = 8.9,2.4Hz,lH),3.86(s,3H);
[0283] 13C NMR(126MHz,CDC13)S158.8,158.2,151.1,151.1,145.3,142.9,142.8,141.5, 139.7.138.1.131.4.128.5.128.5.125.0. 124.9.124.6.121.9.115.6.113.7.112.7, 103.8.96.7.56.0. 55.8;
[0284] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):333(66),147(100),120(32),92(8),65(9);
[0285] IR(ATR):1534,1483,1216,1142,1039,809,740,682cm _1;
[0286] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):333(66),147(100),120(32),92(8),65(9);
[0287] (:141112阳055[]\1+!1]+的!1冊3江51):理论计算值334.0492.,测试值334.0489。
[0288] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0289] 实施例24
[0290] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0291]
[0292] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 57%,熔点:137-139°C。
[0293] 目标产物结构表征数据如下:
[0294] 4^^(50010^,0)(:13)38.54((1,1 = 0.8^,110,8.51(8,111),8.46(8,211),8.39 (dd,J = 8.9,2.0Hz,4H),8.24(dd,J=13.0,8.9Hz,4H),8.15(dd,J = 8.6,1·3Ηζ,1Η),8· 11 (dd,J = 8.5,1.4Hz,lH),7.91(d,J = 8.6Hz,lH),7.82(d,J = 8.5Hz,lH),3.99(s,3H) ,3.95 (s,3H);
[0295] 13C NMR( 126MHz,CDC13)S166.3,166.3,151.3,147.2,143.9,143.3,142.5,142.1, 133.5,130.3,128.7,128.7,128.2,127.8,127.5,126.8,125.2,125.1,123.5,121.3, 114.1,112.1,52.6,52.5;
[0296] IR(ATR):1739,1541,1356,1229,1217,1205,857,741cm _1;
[0297] LRMS(EI,70eV)m/z(%) :361(68) ,330(100) ,144(16) ,122(22) ,76(12);
[0298] &51112此〇63[]\1+!1]+的!1冊3江51):理论计算值362.0441.,测试值362.0441。
[0299] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0300] 实施例25
[0301] 本实施例目的主要是合成磺酰咪唑,合成路线为:
[0302]
[0303] 按照实施例1步骤(1)的工艺条件参数,得到的黄色固体即为目标产物,产率为 43%,熔点:173-175°C。
[0304] 目标产物结构表征数据如下:
[0305] 4^^(50010^,0)(:13)38.42-8.35(111,311),8.20((1,1 = 8.9^,211),7.87((1,1 = 1.5Hz,lH),7.71(d,J = 8.6Hz,lH),7.38(dd,J = 8.6,1.8Hz,lH);
[0306] 13C NMR(126MHz,CDC13)S151.3,142.6,141.4,132.3,128.6,126.3,125.2,122.4, 112.6;
[0307] IR(ATR):1534,1392,1148,1086,904,862,741,682cm-1;
[0308] LRMS(EI,70eV)m/z(% ):337(100),339(38),207(68),122(57),186(41);
[0309] Ci3H9ClN3〇4S[M+H]+的HRMS(ESI):理论计算值337 · 9997 ·,测试值338 · 0007。
[0310] 按照实施例1步骤(2)的反应条件,还可以将上述目标产物进一步还原成对氨基苯 磺酰咪唑。
[0311] 上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化, 均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种对氨基苯磺酰咪唑,其特征在于,其结构式如式(I)所示:实中Ar为带各种取代基的苯环,或带各种取代基的[!比啶环;当 Ar是带各种取代基的苯环时,该取代基是H、CH3、CH30、Cl、F、N02或CH 3C0NH;当Ar是带各种取 代基的吡啶环时,该取代基是H或Cl;R%H、CH3、CH30、C0 2CH3、ClSBr。2. 权利要求1所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,合成路线如下:包括以下步骤: 将二芳基二硫醚和咪唑化合物在催化剂、溶剂、LiBr与1个大气压的氧气或空气的条件 下,得到对硝基苯磺酰咪唑;对硝基苯磺酰咪唑在氯化铵、还原剂和溶剂的条件下反应得到 对氨基苯磺酰胺。3. 根据权利要求2所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,所述二芳基二硫 醚和咪唑化合物的摩尔比为i : i . 5。4. 根据权利要求2所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,所述二芳基二硫 醚和咪唑化合物反应的温度为60-120°C。5. 根据权利要求2所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,所述二芳基二硫 醚和咪唑化合物反应的时间为16小时。6. 根据权利要求2所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,所述催化剂为I2 和CuBr2J2和Cu(OAc)2、以及I2和Cu(OAc) 2 · H2O中的一种组合,按摩尔百分比计,组合中的 每种催化剂的加入量均为咪唑化合物的20mol %。7. 根据权利要求2所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,所述对硝基苯磺 酰咪唑在氯化铵、还原剂和溶剂的条件下的反应温度为40-100°C。8. 根据权利要求2所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,所述对硝基苯磺 酰咪唑在氯化铵、还原剂和溶剂的条件下的反应时间为3小时。9. 根据权利要求2所述的对氨基苯磺酰咪唑的制备方法,其特征在于,所述还原剂为纳 米铁粉、镁或锌。
【文档编号】C07D235/22GK106008360SQ201610657063
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年8月11日
【发明人】汤日元, 魏亮, 徐莉, 张军荣, 廖燕燕
【申请人】华南农业大学
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