专利名称：具有抗微生物活性的双三唑酮、双三唑醇类化合物及其盐、合成方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇类化合物的合成方法及医药与农药用途。
背景技术：
医药背景在科学技术取得较大提高的当今，感染性疾病仍然是世界发病率和死亡率的主导因素。由于机体药物耐药性问题的日益严重，抗感染药物的有效治疗受到损害，不管是普通健康人群还是免疫缺陷性病人都更容易遭受机遇性感染。目前临床上所使用的用于治疗感染性疾病的抗菌、抗真菌以及抗病毒药物正面临重大的挑战。
唑类抗真菌药物是抗真菌药物中最大的一类药物，发展于20世纪60年代的后期，随后设计合成了一大批唑类化合物，有多个药物上市。克霉唑、益康唑、咪康唑是唑类抗真菌药物中最早用于临床的药物，在体外有较高的活性，广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、牙生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。随后，在此基础上又开发了多个唑类抗真菌药物，如酮康唑、特康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。这类药物与早期的唑类抗真菌药物相比，具有抗菌谱广，生物利用度高，代谢稳定等优点。其中泊沙康唑于2005年首次在德国上市，对由曲霉菌、镰刀菌、接合菌和球孢子菌等引起的感染性疾病具有显著疗效，是唑类抗真菌药物中最新上市的品种，是第二代三唑类抗真菌药。尽管如此，现有的和正在研究的唑类药物在药效、毒性等方面还具有一定的局限性，尤其药物耐药性的日益严重，迫使广大药物工作者加强新药的研究与开发。三唑类药物由于其较咪唑更低的毒性和在治疗深部真菌感染中所体现的优势而越来越受到药物工作者的重视，已成为抗真菌药物研究的重点领域之一。
农药背景三唑类衍生物作为农药杀菌剂已有悠久的历史。自20世纪60年代初，荷兰N.V.Philiph-Duphar公司合成了威菌磷，三唑类杀菌剂的相关研究受到研究工作者的广泛关注。1974，德国拜耳公司研制出含1，2，4-三唑的第一个商品化的杀菌剂-三唑酮，而后又开发了联苯三唑醇。20世纪80、90年代，三唑类杀菌剂的开发取得很大进展，先后有20多个品种商品化。随着研究的不断深入，近期开发的化合物特点是活性谱广，除对白粉病、锈病、黑星病等有活性外，对网斑病、灰霉病、眼纹病等多种病害亦有很好的活性，持效期长。2002年日本三共化学开发出了新型含硅含氟三唑类杀菌剂硅氟唑，与常用的三唑酮等三唑类杀菌剂相比，分子结构变化很大，除对禾谷类作物锈病、白粉病有活性外，对纹枯病等病害亦有很好的活性且持效期长。
目前世界上最重要的16个杀菌剂中三唑类就有4个，分别为氟环唑、戊唑醇、氟硅唑和环丙唑醇。从2002年起，三唑类杀菌剂的销售额呈上升趋势，2003年，三唑类杀菌剂的销售额为12.48亿美元，估计今年的销售额将达到15.55亿美元。由此可见，三唑类杀菌剂在农药杀菌剂的研究开发中占有非常重要的地位。
发明内容
本发明的目的是提出一类结构新型，且具有高效、低毒、广谱的三唑酮、三唑醇类抗微生物化合物。
本发明的目的是提供了式(I～V)化合物或其在药学上可接受的盐用于抗真菌、抗细菌药物的用途。
本发明的另一目的是提供了式(I～V)化合物或其在农药学上可接受的盐用于农药杀菌剂用途。
本发明的目的是通过下述方法实现的本发明的具有抗微生物活性的三唑酮和三唑醇类化合物的结构通式如下
式中R1和R2分别是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、4-硝基、4-甲基、4-乙基、4-异丙基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-腈基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-丙烯基、4-环丙基、2-硝基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-腈基、2-三氟甲基、2-丙烯基、3-硝基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-腈基、3-三氟甲基、3-丙烯基或3-环丙基；Ar是1，4-苯基、1，3-苯基、1，2-苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，2-联苯基、3，3-联苯基、4，4-联苯基、烷基即-(CH2)n-(n＝0～16)或
本发明提出的三唑酮、三唑醇类化合物的合成方法，即以一系列苯或取代苯为原料，与氯乙酰氯反应得到取代苯基-α-氯乙酮化合物。进一步将取代苯基-α-氯乙酮化合物与三唑氮烷化，卤苄碳烷化得到三唑酮化合物，所得产物经羰基还原反应得到三唑醇化合物。
合成路线
具体步骤如下 1)、取代苯基-α-氯乙酮系列物的合成 将取代苯和无水三氯化铝加入到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加氯乙酰氯，后处理得取代苯基-α-氯乙酮；氯乙酰氯与不同取代苯类的摩尔比为1∶1.1～1.5； 2)、取代苯乙酮三唑系列物的合成 三唑、碱、取代苯基-α-氯乙酮化合物于室温到60℃反应，后处理得取代苯乙酮三唑类化合物；取代苯基-α-氯乙酮与三唑的摩尔比为1∶1.2～1.5； 3)、三唑酮系列物的合成 上述2)合成的取代苯乙酮三唑、溶剂、碱、催化剂、苄卤于室温到60℃反应，得到三唑酮系列物I、II、III；溶剂是质子性溶剂乙醇、甲醇或水，或非质子性溶剂苯、氯仿、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃；碱是氢氧化钠、碳酸钾或氢化钠；催化剂为季铵盐相转移催化剂，是三乙基苄基氯溴或碘化胺、四丁基溴氯或碘化铵；取代苯乙酮三唑与苄卤的摩尔比为1∶0.5～3； 4)、三唑醇系列物的合成 将上述3)合成的三唑酮、溶剂与还原剂在室温到80℃下反应，后处理得三唑醇系列物IV、V；还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、钯碳/氢气或四氢锂铝；溶剂是质子性溶剂甲醇、乙醇、水，或非质子性溶剂四氢呋喃、氯仿；三唑酮系列物与还原剂的摩尔比为1∶1.2～8； 5)、三唑酮、三唑醇硝酸盐或盐酸盐的制备 方法一将上述步骤3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于乙醚中，缓慢滴加稀硝酸(1～5mol/L)或稀盐酸溶液(1～5mol/L)，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚洗涤固体后干燥； 或方法二将上述步骤3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于的稀硝酸(1～5mol/L)或稀盐酸(1～5mol/L)中，除去溶剂干燥得三唑酮、三唑醇的硝酸盐或盐酸盐。
本发明进一步还提供一种抗真菌、细菌的药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的(I～X)所示的三唑酮、三唑醇类化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。所示的三唑酮、三唑醇类化合物在药物中的重量比为0.1％～90％。
这里所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如稀释剂、赋形剂等，填充剂如淀粉、蔗糖、微晶纤维素等；粘合剂如淀粉浆、羟丙纤维素、明胶、聚乙二醇等；湿润剂如硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇类等；吸收促进剂聚山梨脂、卵磷脂等，表面活性剂伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦、聚山梨脂等等，另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明的三唑酮、三唑醇类化合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，包括口服、肌肉、皮下和鼻腔。
本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针、软膏、搽剂或栓剂。
本发明所述的三唑酮、三唑醇类化合物对烟曲霉菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌、铜绿杆菌表现出显著的抑菌活性，可以在制备抗真菌、细菌药物中获得应用。
本发明可以制成溶液、乳剂、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、膏剂、可溶性粉剂、颗粒剂、浸渍了活性化合物的天然材料及包入聚合物材料中的胶囊。
这些配方是用已知方法生产的，例如将活性化合物与填充物即液体溶剂和(或)固体载体混合，任选的使用表面活性剂即乳化剂和(或)分散剂。
上述液体溶剂，适用的有芳烃如甲苯、卤代芳烃、醇类如丁醇或二醇、脂肪烃等；作为固体载体，使用的有铵盐、天然无机物如粘土、石英、合成无机物如氧化铝或硅酸盐等；作为颗粒剂的固体载体，适用的有粉碎的天然岩石如方解石或白云石、有机材料如椰子壳或玉米芯等；作为乳化剂，适用的有烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐、烷芳基聚二醇醚等；作为分散剂适用的有甲基纤维素。
这些配方含有0.1％～95％(重量比)活性化合物即通式(I～V)的化合物或其在药学上可接受的盐。
本发明所述的三唑酮、三唑醇类化合物可单独配成制剂使用，也可与其他杀菌剂混合使用。
本发明的化合物(I～V)及其在农药学上可接受的盐可用于防治多种病原菌引起的病害，如赤霉病、枯萎病、轮纹病、稻瘟病、纹枯病等，可以在农药杀菌剂中得到应用。
具体实施例方式 以下通过对该类若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1化合物I-13-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 将(0.88g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，碳酸钾(0.70g，0.005mol)，四丁基溴化铵(25mg)，20mL四氢呋喃置于150mL三颈圆底烧瓶中，室温搅拌1h。加入(1.45g，0.007mol)2，4-二氯氯苄，油浴控温45℃搅拌8h。反应过程中不断检验反应液酸度，使pH值保持大于9的状态。用薄层色谱(展开剂氯仿/丙酮10/1，V/V)跟踪反应，反应停止后，蒸出四氢呋喃，用氯仿(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，母液浓缩得初产品，硅胶柱层析(展开剂石油醚/丙酮，2/1，V/V)，得白色固体0.53g，产率35％，熔点92～95℃。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.85(s，1H，triazole 3-H)，7.96(s，1H，triazole 5-H)，7.47～7.42(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.38(bs，1H，2，4-dichlorophenyl3-H)，7.27～7.21(bs，2H，2，4-dichlorophenyl 5，6-H)，7.02～6.95(m，1H，2，4-difluorophenyl5-H)，6.77(s，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.84(s，1H，CH)，3.40～3.62(m，2H，CH2)；MS(m/z)382[M]+. 化合物I-23-(3，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反应投料为(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.40g，0.007mol)3，4-二氯氯苄，获得白色固体0.41g，产率30％，熔点144～146℃。IR(KBr)ν3071(Ar-H)，1657(C＝O)，1493，1469(aromatic frame)，1380，1337，1268，1176，1143，1068，965，854，805，771，672，648，611，584cm-1；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.82(s，1H，triazole 3-H)，7.98(s，1H，triazole 5-H)，7.44～7.38(m，2H，3，4-dichlorophenyl 2，5-H)，7.28～7.26(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.06～6.95(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.76(s，1H，3，4-dichlorophenyl 6-H)，4.71(s，1H，CH)，3.26～3.55(m，2H，CH2)；13C NMR(400MHZ，CDCl3)δ150.9(2，4-difluorophenyl 4-C)，143.9(triazole3-C)，141.3(triazole 5-C)，135.7，133.0，131.6，131.5，130.9，129.9，127.1，112.4 112.2(2，4-difluorophenyl 5-C)，105.4 105.1 104.8(2，4-difluorophenyl 3-C)，77.3 77.2 77.0 76.7，70.9(CH)；MS(m/z)382[M]+. 化合物I-33-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反应投料为(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.42g，0.007mol)对氯氯苄，获得白色固体0.60g，产率48％，熔点98～100℃。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.01(s，1H，triazole 3-H)，7.97～7.92(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.88(s，1H，triazole 5-H)，7.19(d，2H，J＝8.4HZ，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.03～6.99(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.89(d，2H，J＝8.0HZ，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.86～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.89～5.85(m，1H，CH)，3.56～3.51(m，1H，CH2)，3.38～3.31(m，1H，CH2)；MS(m/z)348[M]+. 化合物I-43-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反应投料为(0.70g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.86g，0.005mol)邻氯氯苄，获得黄色液体0.28g，产率27％。IR(KBr)ν2923(CH2)，1692(C＝O)，1611，1501，1428，(aromatic frame)，1140，1098，970，855，783，680，624，526cm-1.1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.03(s，1H，triazole 3-H)，7.97～7.92(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.90(s，1H，triazole 5-H)，7.21～7.11(m，2H，2-dichlorophenyl 3，5-H)，7.03～6.95(m，2H，2-dichlorophenyl 4，6-H)，6.89～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.80(d，1H，J＝7.6HZ，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.90～5.86(m，1H，CH)，3.57～3.52(m，1H，CH2)，3.39～3.33(m，1H，CH2).MS(m/z)347[M]+. 化合物I-53-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反应投料为(0.75g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.90g，0.005mol)间氯氯苄，获得黄色液体0.31g，产率30％。IR(KBr)ν2963(CH2)，1618，1431(aromatic frame)，1064，856，753，678，612，531cm-1；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.98(s，1H，triazole 3-H)，7.83(s，1H，triazole 5-H)，7.46～7.28(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H，3-chlorophenyl 4-H)，7.27～6.93(m，3H，3-chlorophenyl 2，5，6-H)，6.81～6.66(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，5.47～5.36(m，1H，CH)，3.63～3.58(m，1H，CH2)，3.27～3.23(m，1H，CH2)；MS(m/z)347[M]+. 化合物I-61，3-双(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反应投料为(2.55g，0.011mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(3.1g，0.015mol)2，4-二氟溴苄，获得白色固体2.31g，产率58％，熔点125～127℃。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.01(d，1H，J＝1.6HZ，triazole 3-H)，7.93～7.87(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.81(s，1H，triazole 5-H)，6.98～6.94(m，1H，2’，4’-difluorophenyl 6-H)，6.82～6.71(m，3H，2，4-difluorophenyl 3，5-H，2’，4’-difluorophenyl5-H)，6.68～6.63(m，1H，2’，4’-difluorophenyl，3-H)，5.94～5.91(m，1H，CH)，3.62～3.58(m，1H，CH2)；3.33～3.27(m，1H，CH2)；MS(m/z)348[M]+. 化合物I-73-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反应投料为(0.63g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.83g，0.004mol)2，4-二氟溴苄，获得白色固体0.42g，产率40％，熔点116～118℃。IR(KBr)ν3110(Ar-H)，2984，2958，2874(CH2)，1695(C＝O)，1595，1503，1447(aromatic frame)，1271，1208，1181，1135，1064，1019，1004，795，757，709，683，645cm-1；1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ8.56(s，1H，triazole 3-H)，8.45(s，1H，triazole 5-H)，7.97～7.91(m，4H，phenly 2，3，5，6-H)，(m，3H，)，7.60～7.64(m，1H，phenly 4-H)，7.45～7.53(m，1H，2，4-difluorophenyl 3，5，6-H)，6.02(d，1H，J＝3.2HZ，CH)，4.61(m，1H，CH2)，3.73(m，1H，CH2).MS(m/z)313[M]+. 化合物I-83-(4-硝基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物I-1，反应投料为(0.60g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(0.90g，0.004mol)4-硝基溴苄，获得白色固体0.48g，产率50％，熔点143～145℃。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.02(d，2H，J＝8.5HZ，4-nitrophenyl 3，5-H)，7.93(s，1H，triazole 3-H)，7.85～7.90(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.82(s，1H，triazole 5-H)，7.09(d，2H，J＝8.5HZ，4-nitrophenyl 2，6-H)，6.93～6.98(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.76～6.81(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.81～5.85(m，1H，CH)，3.58～3.65(m，1H，CH2)，3.40～3.48(m，1H，CH2)；MS(m/z)358[M]+. 实施例2化合物II-12-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 将1.17g，(0.005mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，氢氧化钠(0.63g，0.015mol)，四丁基溴化铵50mg，10mL四氢呋喃和10mL H2O置于250mL三颈圆底烧瓶中，室温搅拌1h。加入(2.45g，0.013mol)2，4-二氯氯苄，油浴控温45℃搅拌6h。反应过程中不断检验反应液酸度，使pH值保持大于9的状态。用薄层色谱(展开剂氯仿/丙酮10/1，V/V)跟踪反应，反应完全时，蒸出四氢呋喃，用氯仿(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩得初产品3.64g，硅胶柱层析(展开剂氯仿/丙酮，50/1，V/V)，得白色固体2.13g，产率75％，熔点85～87℃。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.36(s，1H，triazole 3-H)，7.92(s，1H，triazole 5-H)，7.42～7.30(m，1H，2，4-difluorophenyl6-H)，7.29～7.22(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.22～7.09(m，2H，2，4-dichlorophenyl5-H)，7.00～6.89(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H；1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.83～6.89(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.61(s，2H，CH2)，3.84(s，2H，CH2)；13C NMR(400MHZ，CDCl3)δ165.6，163.1(2，4-difluorophenyl 4-C)，151.0(triazole 3-C)，147.8，145.7，144.4，142.8，134.7，132.9，132.1，131.3，129.5，127.2，122.3，120.3，115.6，112.3，104.7(2，4-difluorophenyl 3-C)，68.2(COCCH2)，33.5(CH2)；MS(m/z)542[M]+. 化合物II-22-(3，4-二氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反应投料为(0.78g，0.003mol)1-(2，-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.5g，0.007mol)3，4-二氯氯苄，获得白色固体1.70g，产率90％，熔点145～147℃。IR(KBr)ν3129(Ar-H)，2920(CH2)，1673(C＝O)，1594，1562，1469(aromaticframe)，1395，1360，1276，1208，1144，1115，1070，968，895，860，820，728，664，581cm-1；1HNMR(400MHZ，CDCl3)δ8.43(s，1H，triazole 3-H)，7.98(s，1H，triazole 5-H)，7.37～7.32(m，2H，3，4-dichlorophenyl 5-H)，7.21～7.19(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.08～6.96(m，4H，3，4-dichlorophenyl 2，6-H)，6.82～6.80(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.74～6.71(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.50(s，2H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)；MS(m/z)542[M]+. 化合物II-32-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反应投料为(0.80g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.55g，0.009mol)对氯氯苄，获得浅黄色液体1.05g，产率62％。IR(KBr)ν3079(Ar-H)，2934，2883(CH2)，1671(C＝O)，1613，1495，1425(aromaticframe)，1142，1092，990，970，852，806，735，671，618，529cm-1；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.38(s，1H，triazole 3-H)，7.94(s，1H，triazole 5-H)，7.34～7.20(m，3H，4-chlorophenyl3，5-H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.18～7.06(m，3H，4-chlorophenyl 3，5-H，4-chlorophenyl2，6-H)，7.04～6.87(m，3H，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.80～6.76(m，2H，2，4-difluorophenyl3，5-H)，4.50(s，2H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-42-(2-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反应投料为(0.88g，0.004mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.58g，0.009mol)邻氯氯苄，获得浅黄色液体1.45g，产率78％。IR(KBr)ν3121(Ar-H)，1675(C＝O)，1599，1500，1475(aromatic frame)，1143，1118，1073，970，854，825，780，666，615cm-1；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.41(s，1H，triazole3-H)，7.97(s，1H，triazole 5-H)，7.38～7.32(m，2H，2-dichlorophenyl 3-H)，7.30～7.16(m，2H，2-dichlorophenyl 5-H)，7.14～7.10(m，2H，2-dichlorophenyl 6-H)，7.09～7.00(m，2H，2-dichlorophenyl 4-H)，6.99～6.86(m，2H，2-dichlorophenyl 6-H)，6.82～6.76(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.52(s，2H，CH2)，3.64(s，2H，CH2)；13C NMR(400MHZ，CDCl3)δ165.6，162.9，159.5(2，4-difluorophenyl 4-C)，152.1 151.3(triazole 3-C)，146.8，145.8，144.5，143.3，141.6，139.3，139.1，137.9，137.6，135.8134.6～134.2，133.1，132.2，130.7，129.9，128.7，128.0，126.9，126.2，124.1121.8，115.9～115.7(2，4-difluorophenyl 5-C)，112.5～112.1(2，4-difluorophenyl 5-C)，105.3～104.4(2，4-difluorophenyl 3-C)，70.9(COCCH2)，35.5(CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-52-(3-氯苯基)-3-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反应投料为(0.60g，0.003mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.13g，0.007mol)间氯氯苄，获得浅黄色液体0.91g，产率72％。IR(KBr)ν3121(Ar-H)，2923(CH2)，1881(C＝O)，1668，1503，1429(aromatic frame)，1001，857，825，780，680，615，598，562，485cm-1；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.41(s，1H，triazole 3-H)，7.97(s，1H，triazole 5-H)，7.38～7.28(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H，3-chlorophenyl 4-H)，7.26～7.09(m，4H，3-chlorophenyl 2，5-H)，7.08～7.00(m，2H，3-chlorophenyl 4-H，3-chlorophenyl 6-H)，6.94～6.87(m，2H，3-chlorophenyl 6-H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.83～6.76(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.54(s，2H，CH2)，3.79(s，2H，CH2)；MS(m/z)472[M]+. 化合物II-62-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反应投料为(0.60g，0.003mol)1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.78g，0.08mol)2，4-二氟溴苄，获得白色固体0.77g，产率55％，熔点125～127℃。IR(KBr)ν3100(Ar-H)，2948(CH2)，1687(C＝O)，1618，1597，1504，1428(aromaticframe)，1278，1244，1195，1136，970，855，736，688，664，613cm-1；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.37(s，1H，triazole 3-H)，7.98～7.96(m，2H，phenyl 2，6-H)，7.87(s，1H，triazole 5-H)，7.64～7.60(m，1H，phenyl 4-H)，7.52～7.47(m，2H，phenyl 3，5-H)，7.27～7.26(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.89～6.83(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.82～6.77(m，1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.72～6.68(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.26～6.23(m，1H，phenyl 2，4-difluorophenyl 3-H)(dd，1H，J＝2.0HZ，2，4-difluorophenyl 3-H)，3.62～3.58(m，2H，CH2)，3.39～3.33(m，2H，CH2).MS(m/z)440[M]+. 化合物II-72-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-(2，4-二甲基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物II-1，反应投料为(0.90g，0.004mol)1-(2，4-二甲基苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮、(1.86g，0.009mol)2，4-二氟溴苄，获得浅黄色液体0.81g，产率43％。IR(KBr)ν3015(Ar-H)，2908(CH2)，1645(C＝O)，1510，1475(aromatic frame)，1298，1150，970，850，675cm-1；1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.32(s，1H，triazole 3-H)，7.94(s，1H，triazole 5-H)，7.79(bs，1H，2，4-dimethylphenyl 6-H)，7.28～7.07(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.99～6.79(m，2H，dimethylphenyl 3，5-H)，6.78～6.72(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.71～6.67(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.63～6.58(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，4.66～4.42(m，2H，CH2)，4.12～4.98(m，1H，CH2)，3.77～3.64(m，1H，CH2)；MS(m/z)468[M]+. 实施例3化合物III-13，3′-(1，4-苯基)双(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 将1.17g(0.005mol)1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，氢氧化钠(0.63g，0.015mol)，四丁基溴化铵50mg，10mL苯和10mL水置于250mL三颈圆底烧瓶中，室温搅拌1h。加入(2.45g，0.013mol)对二苄溴，油浴控温45℃搅拌6h。反应过程中不断检验反应液酸度，使pH值保持大于9的状态。用薄层色谱(展开剂氯仿/丙酮10/1，V/V)跟踪反应，反应完全时，减压蒸出溶剂，用氯仿(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩得初产品3.64g，硅胶柱层析(展开剂氯仿/丙酮，50/1，V/V)，得淡黄色粘稠液体0.75g，产率26％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.97～7.90(m，3H，triazole 3-H；2，4-difluorophenyl 6-H)，7.88～7.86(m，3H，triazole 5-H；2，4-difluorophenyl 6-H)，7.02～6.98(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.87～6.81(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.80(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，5.85～5.77(m，2H，CH)，3.51～3.46(m，2H，CH2)，3.31～3.24(m，2H，CH2)；MS(m/z)548[M]+. 化合物III-23，3′-(1，3-苯基)双(1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反应投料为0.28g(0.001mol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，0.25g(0.9mmol)间二苄溴，获得黄色液体0.32g，产率45％。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ8.05(s，2H，triazole 3-H，)，7.86～7.91(m，4H，2，4-difluorophenyl 2，6-H)，7.82～7.83(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，7.01～7.10(m，5H，triazole 5-H；phenyl 4，5，6-H)，6.76～6.79(d，2H，J＝7.5HZ，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.42～6.52(bs，1H，phenyl 2-H)，5.99～6.00(m，1H，CH)，5.86～5.90(m，1H，CH)，3.21～3.41(m，4H，CH2)；MS(m/z)512[M]+. 化合物III-33，3′-(1，3-苯基)双(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反应投料为0.34g(1.5mmol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，0.35g(1.3mmol)间二苄溴，获得黄色液体0.40g，产率48％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.10(s，2H，triazole 3-H)，7.90(s，2H，triazole 5-H)，7.83～7.86(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，7.43～7.46(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.07～7.09(m，1H，phenyl5-H)，6.82～6.85(m，2H，phenyl 4，6-H)，6.46～6.56(bs，1H，phenyl 2-H)，6.03～6.07(m，1H，CH)，5.90～5.93(m，1H，CH)，3.37～3.42(m，2H，CH2)，3.28～3.34(m，2H，CH2)；MS(m/z)545[M]+. 化合物III-43，3′-(1，3-苯基)双(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮 合成方法同化合物III-1，反应投料为1.07g(0.005mol)1-(4-氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)乙酮，1.06g(0.004mol)间二苄溴，获得黄色液体0.78g，产率30％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.94(s，1H，triazole 3-H)，7.92(s，1H，triazole 3-H)，7.86～7.90(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.85(s，1H，triazole 5-H)，7.82(s，1H，triazole 5-H)，7.01(t，1H，J＝7.6HZ，phenyl 5-H)，6.93～6.98(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.78～6.85(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.76(d，1H，J＝1.6HZ，phenyl 4-H)，6.74(d，1H，J＝1.6HZ，phenyl6-H)，6.39～6.55(bs，1H，phenyl 2-H)，5.82～5.86(m，1H，CH)，5.59～5.62(m，1H，CH)，3.35～3.40(m，2H，CH2)，3.20～3.26(m，2H，CH2)；MS(m/z)548[M]+. 实施例4化合物IV-12-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 将化合物0.20g(0.7mmol)II-1溶于10mL甲醇、加入钯炭，通入H2。反应结束后，过滤，蒸干溶剂得白色固体120mg，熔点102～104℃，产率63％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.88～7.96(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.93(s，1H，triazole 3-H)，7.83(s，1H，triazole 5-H)，7.32～7.38(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.14～7.18(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，6.95～7.06(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H)，6.73～6.80(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.04(bs，1H，OH)，5.96～6.00(m，1H，CH)，3.74～3.82(m，2H，CH2)，3.35～3.43(m，2H，CH2)；MS(m/z)441[M]+. 化合物IV-22-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇合成方法同化合物IV-1.反应投料为(0.24g，0.4mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮，获得黄色液体0.13g，产率56％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.90(bs，1H，triazole 3-H)，7.54(bs，1H，triazole 5-H)，7.33～7.35(m，1H，phenyl 4-H)，7.28～7.32(m，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，7.16～7.18(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.71～6.83(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.58～6.68(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.08(bs，1H，OH)，4.55(s，1H，CH)，4.30(s，2H，CH2)，3.64(s，2H，CH2)；MS(m/z)543[M]+. 实施例5化合物V-13，3′-(1，4-苯基)双(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 将化合物0.30g(0.7mmol)III-1、10mL甲醇、置于带有冷凝管、干燥管的100mL圆底烧瓶中，常温搅拌，待原料溶解后，分批加入0.03g(0.9mmol)硼氢化钠，室温搅拌2h后停止反应。加稀盐酸调pH值为6～7之间，减压蒸出甲醇，氯仿溶解后加蒸馏水，用氯仿(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，氯仿/石油醚(30～60℃)重结晶获得白色固体0.204g，熔点73～75℃，产率50％。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ7.89(s，1H，triazole 3-H)，7.85(s，1H，triazole 3-H)，7.19～7.35(m，2H，triazole 5-H)，6.97～7.00(m，1H，2，4-difluorophenyl6-H)，6.88～6.90(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.78～6.84(m，2H，2，4-difluorophenyl5-H)，6.65～6.72(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，6.64(s，1H，J＝7.8HZ，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.49～6.52(d，1H，J＝7.8HZ，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.36(s，1H，OH)，5.27(s，1H，OH)，4.24～4.48(m，4H，CH)，3.26～3.35(m，2H，CH2)，3.06～3.11(m，2H，CH2)；MS(m/z)553[M]+. 化合物V-23，3′-(1，3-苯基)双(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇 合成方法同化合物V-1，反应投料为(0.10g，0.18mmol)3，3′-(1，3-苯基)双(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮、0.04g(1.1mmol)硼氢化钠，获得黄色液体0.06g，产率50％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.71～7.86(s，2H，triazole 3-H)，7.65(s，1H，triazole5-H)，7.59(s，1H，triazole 5-H)，7.23～7.44(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，6.94～7.20(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，6.59～6.81(m，4H，phenyl 2，4，5，6-H)，4.91～5.04(s，2H，OH)，4.45～4.46(m，2H，NCH)，4.24～4.43(m，2H，CHOH)，3.10～3.16(m，2H，CH2)，2.80～3.08(m，2H，CH2)；MS(m/z)549[M]+. 实施例6化合物VI3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的硝酸盐 将3-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮化合物I-3(0.19g，0.5mmol)溶于乙醚中，缓慢滴加硝酸溶液(4mol/L)，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚洗涤干燥，得固体0.18g，熔点126～127℃，产率96％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.65(s，1H，triazole 3-H)，8.33(s，1H，triazole 5-H)，8.01～8.07(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.22～7.26(m，2H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.05～7.10(m，3H，4-chlorophenyl 2，6-H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.95～7.01(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.30～6.34(m，1H，CH)，3.56～3.51(m，1H，CH2)，3.38～3.31(m，1H，CH2)；MS(m/z)347[M]+. 化合物VII2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的硝酸盐 合成方法同化合物VI，反应投料为(0.25g，0.46mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮、获得白色固体0.23g，熔点118～119℃，产率93％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.63(s，1H，triazole 3-H)，8.29(s，1H，triazole5-H)，7.55～7.82(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，7.42～7.49(m，2H，2，4-dichlorophenyl3-H)，7.21～7.30(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，6.99～7.12(m，2H，2，4-dichlorophenyl6-H；1H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.92～6.98(m，1H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.21(s，2H，CH2)，4.48(s，2H，CH2)；MS(m/z)542[M]+. 实施例7化合物VIII-12-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的盐酸盐 将2-(2，4-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-1-苯基-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇化合物IV-1(0.12g，0.3mmol)溶于盐酸溶液(4mol/L)中，蒸干溶剂并干燥，得白色固体0.09g，熔点141～143℃，产率80％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.98～9.26(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，8.73(s，1H，triazole 3-H)，8.38(s，1H，triazole 5-H)，7.62～7.67(m，2H，2，4-dichlorophenyl 3-H)，7.18～7.24(m，2H，2，4-dichlorophenyl 5-H)，7.06～7.15(m，2H，2，4-dichlorophenyl 6-H)，6.80～6.91(m，2H，2，4-difluorophenyl 3，5-H)，6.08(bs，1H，OH)，6.00～6.06(m，1H，CH)，3.82～3.94(m，2H，CH2)，3.33～3.53(m，2H，CH2)；MS(m/z)441[M]+. 化合物VIII-22-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的盐酸盐 合成方法同化合物VIII-1.反应投料为(0.09g，0.2mmol)2-(2，4-二氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇，获得白色固体0.08g，熔点81～83℃，产率89％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.70(s，1H，triazole 3-H)，8.45(bs，1H，triazole5-H)，7.63～7.65(m，1H，phenyl 4-H)，7.58～7.62(m，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，7.36～7.38(m，2H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.80～6.93(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.68～6.71(m，2H，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.58(bs，1H，OH)，4.76(s，1H，CH)，4.54(s，2H，CH2)，4.46(s，2H，CH2)；MS(m/z)543[M]+. 化合物IX3，3′-(1，3-苯基)双(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮的盐酸盐 合成方法同化合物VIII-1，反应投料为0.24g(0.4mmol)3，3′-(1，3-苯基)双(1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙酮，获得白色固体0.18g，熔点99～100℃，产率75％。1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ10.01(s，2H，triazole 3-H)，9.38～9.76(m，4H，4-chlorophenyl 2，6-H)，9.07(s，2H，triazole 5-H)，7.66～7.39(m，4H，4-chlorophenyl 3，5-H)，7.17～7.36(m，1H，phenyl 5-H)，6.89～6.98(m，2H，phenyl 4，6-H)，6.66～6.78(bs，1H，phenyl 2-H)，6.43～6.58(m，1H，CH)，6.09～6.39(m，1H，CH)，4.07～4.22(m，2H，CH2)，3.78～3.89(m，2H，CH2)；MS(m/z)545[M]+. 化合物X3，3′-(1，4-苯基)双(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇的盐酸盐 合成方法同化合物VIII-1，反应投料为0.12g(0.2mmol)3，3′-(1，4-苯基)双(1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑)丙醇，获得白色固体0.08g，熔点84～86℃，产率74％。1H NMR(300MHZ，CDCl3)δ9.77(s，1H，triazole 3-H)，8.44(s，1H，triazole 3-H)，7.42～7.69(m，2H，triazole 5-H)，7.13～7.37(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.99～7.08(m，1H，2，4-difluorophenyl 6-H)，6.73～6.90(m，2H，2，4-difluorophenyl 5-H)，6.67～6.69(d，4H，phenyl 2，3，5，6-H)，6.66(s，1H，J＝7.8HZ，2，4-difluorophenyl 3-H)，6.49～6.52(d，1H，J＝7.8HZ，2，4-difluorophenyl 3-H)，5.56(s，1H，OH)，5.45(s，1H，OH)，4.54～4.58(m，4H，CH)，3.86～3.97(m，2H，CH2)，3.53～3.72(m，2H，CH2)；MS(m/z)553[M]+. 实施例8体外抗微生物活性实验 试验方法 本发明化合物使用倍比稀释法和标准微量滴定技术，针对真菌、革兰氏阴性和革兰氏阳性菌进行实验。实验结果以最低抑菌浓度(MIC)值判断。
最低抑菌浓度的测试采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀释法，用二甲亚砜(DMSO)溶解样品，水稀释配成浓度为12.8mg·mL-1，用培养液稀释至512μg·mL-1。在35℃下培养24～72小时。将培养板于振荡器上充分搅匀后，根据样品组的混浊度于分光光度计490nm处测定MIC50。
试验结果 三唑酮、三唑醇类化合物的初步抗微生物活性结果见下表。
化合物I～V的体外抗微生物活性
初步药理试验结果显示抗真菌方面，三唑醇类化合物在大部分表现出中等的活性，但其中化合物I-6、II-3对白色念珠菌有中等抑制活性，对烟曲霉菌具有显著的抑制作用，值得进一步研究；抗细菌方面，化合物I-3、II-1、II-5、对金黄色葡萄球菌具有中等抑制作用，化合物III-2具有显著抑制作用；化合物III-1对铜绿杆菌具有中等抑制作用；化合物III-1对枯草杆菌具有显著抑制作用；化合物I-6对变形杆菌表现出中等抑菌活性；化合物II-3、II-4、V-1对大肠杆菌表现出中等抑制作用，化合物III-1对大肠杆菌表现出显著抑制作用。这些化合物具有进一步研究开发的意义。
实施例9所发明化合物II-3片剂的制备方法 处方 所发明化合物II-3100g 淀粉40g 微晶纤维素 80g 硬脂酸镁3.0g 羟丙基甲基纤维素(E-30)(40％溶液)适量 制成1000片 制法配制4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取20g淀粉和处方量的所发明化合物3、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50℃～60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例10所发明化合物II-3注射液的制备方法 处方 所发明化合物II-310g 丙二醇 500mL 注射用水500mL 制成1000mL 制法称取处方量的所发明化合物3和丙二醇，加注射用水500mL，搅拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得所发明化合物3的注射液。
实施例11杀菌活性试验(离体活性法) 将10mL含有50ppm待测药液的灭菌培养基放入培养皿中，水平静置，然后用直径为5mm的打孔取带菌琼脂片放入培养皿中，菌丝面朝下，设空白对照；放入25℃左右的人工气候箱内，设空白对照，48～72小时后检查菌斑生长情况，计算抑制率＝(对照菌斑直径-样品菌斑直径)/对照菌斑直径×100％。
部分三唑酮、三唑醇类化合物的杀菌活性结果见下表 化合物I～V的杀菌活性
实施例12所发明化合物I-3粉剂的制备方法 将所发明化合物I-3两份，分别与88份粘土和10份滑石混合，混合物被充分磨碎，得到2％的粉剂。
实施例13所发明化合物I-3悬浮剂的制备方法 将3份聚氧亚乙基脱水山梨醇单油酸脂、72份水与25份所发明化合物I-3混合，混合物被湿磨至需要的25％的悬浮剂。
实施例14所发明化合物I-3可湿性粉剂的制备方法 50份所发明化合物I-3，分别与3份木质素磺酸钙，2份十二烷基硫酸钠和45份合成水合氧化硅混合，混合物均匀地磨碎和混合，得到50％的可湿性粉剂。
权利要求
1.一类抗微生物化合物三唑酮、三唑醇或其在药学上可接受的盐，其特征在于化合物的结构可用通式III和V表示
式中R1和R2分别是2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、4-硝基、4-甲基、4-乙基、4-异丙基、4-甲氧基、4-乙氧基、4-腈基、4-叔丁基、4-三氟甲基、4-丙烯基、4-环丙基、2-硝基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-腈基、2-三氟甲基、2-丙烯基、3-硝基、3-甲氧基、3-乙氧基、3-腈基、3-三氟甲基、3-丙烯基或3-环丙基；Ar是1，4-苯基、1，3-苯基、1，2-苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，2-联苯基、3，3-联苯基、4，4-联苯基、烷基即-(CH2)n-(n＝0～16)或
2.根据权利要求1所述的抗微生物化合物三唑酮、三唑醇或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述盐为硝酸盐或盐酸盐。
3.权利要求1或2所述的三唑酮、三唑醇或其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于以苯或取代苯为原料合成目标化合物，合成路线
包括如下步骤
1)、取代苯基-α-氯乙酮系列物的合成
将取代苯和无水三氯化铝加入到三颈瓶中，在室温搅拌下滴加氯乙酰氯，后处理得取代苯基-α-氯乙酮；氯乙酰氯与不同取代苯类的摩尔比为1∶1.1～1.5；
2)、取代苯乙酮三唑系列物的合成
三唑、碱、取代苯基-α-氯乙酮化合物于室温到60℃反应，后处理得取代苯乙酮三唑类化合物；取代苯基-α-氯乙酮与三唑的摩尔比为1∶1.2～1.5；
3)、三唑酮系列物的合成
上述2)合成的取代苯乙酮三唑、溶剂、碱、催化剂、苄卤于室温到60℃反应，得到三唑酮系列物III；所述溶剂是质子性溶剂乙醇、甲醇或水，或非质子性溶剂苯、氯仿、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃；碱是氢氧化钠、碳酸钾或氢化钠；所述催化剂为季铵盐相转移催化剂，是三乙基苄基氯溴或碘化胺、四丁基溴氯或碘化铵；取代苯乙酮三唑与苄卤的摩尔比为1∶0.5～3；
4)、三唑醇系列物的合成
将上述3)合成的三唑酮，用溶剂与还原剂在室温到80℃下反应，后处理得三唑醇系列物V；所述还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾、钯碳/氢气或四氢锂铝；所述溶剂是质子性溶剂甲醇、乙醇、水，或非质子性溶剂四氢呋喃、氯仿；三唑酮系列物与还原剂的摩尔比为1∶1.2～8；
5)、三唑酮、三唑醇硝酸盐或盐酸盐的制备
方法一将上述步骤3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于乙醚中，缓慢滴加浓度为1～5mol/L硝酸或1～5mol/L盐酸溶液，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚洗涤固体后干燥；
或方法二将上述步骤3)、4)合成的三唑酮或三唑醇溶于浓度1～5mol/L硝酸或1～5mol/L盐酸中，除去溶剂干燥得三唑酮、三唑醇的硝酸盐或盐酸盐。
4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1、2之一的化合物或者它们的可药用盐或它们的混合物和可药用辅料，其是注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、滴丸剂、外用搽剂或软膏剂剂型药物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于组合物以单位剂量形式给药，给药途径为肠道和非肠道。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于组合物给药途径为静脉给药及注射给药包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射。
7.权利要求1-2之一所述的三唑酮、三唑醇类化合物或其在药学上可接受的盐在制备抗真菌、细菌药物中的应用。
8.权利要求1-2之一所述的三唑酮、三唑醇化合物及其在药学上可接受的盐在制备防治多种病原菌引起的赤霉病、枯萎病、轮纹病、稻瘟病或纹枯病病害的农药中的应用，其与任意一种或两种以上已知杀菌剂做成混合制剂，用做农药杀菌剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述混合制剂中化合物(III、V)或其在农药学上可接受的盐的有效含量的重量比为0.1％～95％，制剂为溶液、乳剂、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、膏剂、可溶性粉剂、颗粒剂、浸渍了活性化合物的天然材料或包入聚合物材料中的胶囊。
全文摘要
本发明涉及新型三唑酮和三唑醇类化合物的合成方法，即以苯或取代苯为原料，经傅克酰化、三唑氮烷化、卤代苄基化，得到新型三唑酮类化合物；再经羰基还原，得到新型三唑醇类化合物。本发明还涉及该类新型三唑酮和三唑醇类化合物的医药与农药用途。
文档编号A01P3/00GK101817792SQ201010154799
公开日2010年9月1日 申请日期2008年7月25日 优先权日2008年7月25日
发明者周成合, 罗燕 申请人:西南大学