某些化学实体、组合物及方法
【专利摘要】本发明描述了作为姜黄色素衍生物的化学实体、药物组合物和治疗癌症的方法。
【专利说明】某些化学实体、组合物及方法
[0001]本申请要求于2011年9月I日提交的美国专利申请号61/530，360的权益，该美国申请通过引用并入本文。
[0002]本发明提供了可用于治疗癌症的作为姜黄色素衍生物的化学实体、其药物组合物和方法。
[0003]癌症可被视作肿瘤细胞与其环境(包括其正常的相邻细胞)之间的通讯中断。在组织内，细胞之间通常交换生长刺激信号和生长抑制信号。通常，细胞在不存在刺激信号时不分裂，同样，在抑制信号的存在下会停止分裂。在癌性状态或肿瘤性状态下，细胞获得“覆盖(override) ”这些信号的能力和在正常细胞不会生长的条件下增殖的能力。
[0004]姜黄色素(curcumin)是受欢迎的印度香料姜黄中的主要姜黄色素类物质，姜黄是姜科(Zingiberaceae)的一员。已经证明其在若干癌细胞系和动物模型中表现出抗癌活性。然而，由于其溶解性差和生物利用度低，其临床应用受到限制。
[0005]本发明提供了至少一种化学实体，其选自式I化合物:
【权利要求】
1.至少一种化学实体，其选自式I化合物
及其药学上可接受的盐，其中 R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； R2选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； 或者R1和R2可任选地由任何居间原子连接在一起形成任选取代的杂环烷基环；且 R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的烷氧羰基和任选取代的磷酸基。
2.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R1选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
3.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R2选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环烷基。
4.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R1和R2独立地选自任选取代的烷基。
5.如权利要求1所述的至少一种化学实体，其中R1和R2连接在一起形成任选取代的4元至8元杂环烷基环。
6.如权利要求5所述的至少一种化学实体，其中R1和R2连接在一起形成任选取代的吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1，4- 二氮杂环庚烷-1-基和1，4- 二氮杂环辛烧_1_基。
7.如权利要求1至6中的任一项所述的至少一种化学实体，其中R3选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基羰基和任选取代的磷酸基。
8.如权利要求7所述的至少一种化学实体，其中R3选自氢、任选取代的低级烷基和任选取代的氨基羰基。
9.如权利要求8所述的至少一种化学实体，其中R3是氢。
10.如权利要求8所述的至少一种化学实体，其中R3是任选取代的低级烷基。
11.如权利要求10所述的至少一种化学实体，其中R3是甲基。
12.如权利要求10所述的至少一种化学实体，其中R3是被羟基或氨基取代的低级烷基。
13.如权利要求8所述的至少一种化学实体，其中R3是任选取代的氨基羰基。
14.至少一种化学实体，其选自 二甲基氨基甲酸4- ((1E，6E) -7- (4-羟基-3-甲氧基苯基)_3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、哌啶-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 4-羟基哌啶-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基_3_甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 4-氨基哌啶-1- 甲酸4-((lE，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3-羟基哌啶-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基_3_甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3-氨基哌啶-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基_3_甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 哌嗪-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((lE，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3_(羟甲基)哌嗪-1-甲酸4-((巧，6幻-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吗啉-4-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 2_(羟甲基)吗啉-4-甲酸4-((巧，6幻-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 2_(氨甲基)吗啉-4-甲酸4-((lE，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吡咯烷-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3-羟基吡咯烷-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3-氨基吡咯烷-1-甲酸4-((1E，6E) -7- (4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3_(羟甲基)吡咯烷-1- 甲酸4-((lE，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 3_(氨甲基)吡咯烷-1- 甲酸4-((lE，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 . 1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、. 4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((lE，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3, 5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 (2-氨乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 (2-( 二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1Ε，6Ε)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3, 5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 二甲基氨基甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 . 3-氨基哌啶-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (3，4- 二甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 . 3-氨基哌啶-1-甲酸4-((IE, 6E) -7- (4- (2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 . 4-氨基哌啶-1-甲酸4-((IE, 6E) -7- (4- (2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 哌嗪-1-甲酸4-((1Ε，6Ε)-7-(3，4- 二甲氧基苯基)_3，5_ 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 哌嗪-1-甲酸4-((lE，6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)_3_甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 哌嗪-1-甲酸4- ((1E，6E) -7- (4- ((二甲基氨甲酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)_3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、
((IE, 6E) -3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1，7- 二基)双(2-甲氧基-4，1-亚苯基)双(哌嗪-1-甲酸酯)、 .4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1Ε，6E) -7-(3, 4- 二甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 .3-氨基吡咯烷-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (3，4- 二甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 .3-氨基吡咯烷-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (4- (2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 .1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸4-((1Ε，6Ε)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3, 5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 甲基(2-吗啉基乙基)氨基甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 哌啶-1-甲酸4-((1Ε，6Ε)-7-(3，4- 二甲氧基苯基)_3，5_ 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吗啉-4-甲酸4-((1Ε，6Ε)-7-(3，4- 二甲氧基苯基)_3，5_ 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 哌啶-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吗啉-4-甲酸4-((lE，6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)_3_甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、二甲基氨基甲酸4- ((1E，6E) -7- (4- (2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)_3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吡咯烷-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (4- (2-羟基乙氧基)_3_甲氧基苯基)_3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 (2-氨乙基)(甲基)氨基甲酸4-((1Ε，6Ε)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3, 5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 (2- ( 二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸4- ((1E，6E) -7- (4- (2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸4-((1E，6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 甲基(2-吗啉基乙基)氨基甲酸4-((1E，6E)-7-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3, 5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吡咯烷-1-甲酸4- ((IE, 6E) -7- (4- (2-氨基乙氧基)_3_甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 哌啶-1-甲酸4_((1E，6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吗啉-4-甲酸4-((lE，6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)_3_甲氧基苯基)-3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 二甲基氨基甲酸4- ((1E，6E) -7- (4- (2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)_3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 4-甲基哌嗪-1-甲酸4-((1Ε，6E)-7-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-3，5-二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 ((lE，6E)-3，5-二氧代庚-l，6-二烯-l，7-二基)双(2-甲氧基_4，1-亚苯基)双(4-甲基哌嗪-1-甲酸酯)、 哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-4-((巧，6幻-7-(3-甲氧基-4-((哌啶-1-羰基)氧基)苯基)-3，5-二氧代庚-1，6-二烯-1-基)苯酯、 哌嗪-1-甲酸4- ((1E，6E) -7- (4- (( 二甲基氨甲酰基)氧基)-3-甲氧基苯基)_3，5- 二氧代庚_1，6- 二烯-1-基)-2-甲氧基苯酯、 吗啉-4-甲酸2-甲氧基-4-((瓜6幻-7-(3-甲氧基-4-((哌嗪-1-羰基)氧基)苯基)-3，5-二氧代庚-1，6-二烯-1-基)苯酯、 哌嗪-1-甲酸2-甲氧基-4-((lE，6E)-7-(3-甲氧基_4_((吡咯烷-1-羰基)氧基)苯基)_3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)苯酯，和 吗啉-4-甲酸2-甲氧基-4-((lE，6E)-7-(3-甲氧基-4-((4-甲基哌嗪_1_羰基)氧基)苯基)-3，5- 二氧代庚-1，6- 二烯-1-基)苯酯， 及其药学上可接受的盐。
15.—种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求1至14中的任一项所述的至少一种化学实体。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成选自片剂、胶囊剂、粉剂、液体剂、悬浮剂、栓剂和气雾剂的形式。
17.一种包装的药物组合物，其包含如权利要求15或16所述的药物组合物和使用所述组合物来治疗患有癌症的患者的说明书。
18.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1至14中 的任一项所述的至少一种化学实体。
【文档编号】A01N35/00GK104080335SQ201280053250
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年8月29日 优先权日:2011年9月1日
【发明者】钱向平 申请人:钱向平