专利名称：驱虫剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及驱虫剂，该驱虫剂包括作为活性成分(驱虫药)的醇溶液基N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺(DEET)和涂覆在人的皮肤上之后延长DEET药效持续时间的助剂。
EP 0 090 288 B1已经公开了这样的除虫剂。
DEET(N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺)是一种已知的、证明有效的驱虫剂，即所谓的驱虫药。
在已知的驱虫剂中，DEET以醇溶液形式存在。如果将该醇溶液涂覆在皮肤上，那么药效持续时间总计是5小时。
为了获得所希望的涂覆在人的皮肤上之后6至8小时长的效力，发现了延长药效持续时间的助剂。
在开头提及的EP 0 090 288中，发现通过加入助剂聚乙二醇400(PEG-400)可以明显减少真正的活性成分，即驱虫药DEET的吸收以及改善它们的药效持续时间。助剂聚乙二醇400本身不具有驱虫作用，通过在DEET的醇溶液中加入助剂PEG-400可以提高药效持续时间。所以通过加入20％PEG-400可以将20％的于异丙醇中的DEET的药效持续时间从5.7小时提高至7.4小时。此外，由EP 0 090 288已知，使用一元或多元醇和/或丙三醇作为溶剂。一实施例描述的配方包括15份作为活性成分(驱虫药)的DEET、13份作为延长药效持续时间助剂的PEG-400和10份丙三醇、8份水和53份异丙醇组成的作为溶剂的混合物。
在该驱虫剂的实际使用中，已经发现7至8小时的药效持续时间不足以获得在一整天内经久不变的效果。
特别是在出现蚊虫骚扰的夏天，白天远远大于8小时，也就是说在白天内人们遭受蚊虫骚扰的这段时间远远大于8小时。这已经导致，在白天或在早晨使用一次这样的驱虫剂已不能在一整天内驱逐蚊虫。
使用高浓度的DEET或使用高浓度的延长药效持续时间的助剂PEG-400不能获得显著改善，或者所获得的改善被随之出现的缺陷抵消了。
根据二乙基甲苯甲酰胺的专题论著(1994年7月23日的《联邦司法部公报》(Bundesanzeiger)第137期)，在其浓度大于30％时出现副作用出水疱、形成溃疡和坏死。
对于聚乙二醇偶然也可能出现接触性过敏，这里液体聚乙二醇PEG-200至400是首当其冲的(A.Zesch Externa，Springer Verlag 1980)。
此外，聚乙二醇显示出如下所不希望的反应，即在氧和/或空气的作用下形成过氧化物，与含酚类OH-基团的物质例如甲苯酚、单宁、间苯二酚和水杨酸反应，因此出现由于磺酰胺、蒽焦油、柯桠素、甲酸钠可可碱产生的变色。
此外，PEG导致一些抗生素和防腐剂例如青霉素和对羟基苯甲酸酯钝化。PEG还导致塑料例如聚乙烯、PVC和纤维素酯溶解(Sucker等《药物学技术》(Pharm.Technologie)1991，第2版)。
因此，PEG的这些反应引起化学变化，这些化学变化可能影响驱虫剂的活性作用和持久性，由于变色导致涂覆驱虫剂的那部分皮肤明显变色，以及可能影响其它的在皮肤上涂覆或其中包含的物质例如抗生素或防腐剂。
在夏季，通常使用含防腐剂的防晒霜。如果那时PEG与防晒霜中的防腐剂反应，那么出现分解现象，该分解现象不仅伴随着活性作用的损失而且通常还伴随着难闻气味的烦扰。如果将该驱虫剂涂覆在由于伤口已经涂覆了抗生素的那部分皮肤上，将会产生钝化方面的不利影响。
在这种背景下，本发明的任务是提供一种本文开头提及的具有助剂的驱虫剂，该助剂一方面明显地延长DEET的药效持续时间，另一方面对人的皮肤无相互影响以及不出现不希望的反应。
本发明的任务是通过采用丙三醇作为助剂来解决的。
通过深入的研究，现在已经令人惊奇地发现，丙三醇可以作为助剂使用，其能有效地延长DEET的药效持续时间。
可以用丙三醇代替助剂PEG-400，这样丙三醇可以作为延长DEET的药效持续时间的唯一助剂使用。
因此其效力看起来是令人难以置信的，因为，尽管已知丙三醇可以作为溶剂使用，但是在现有技术中对其它的延长DEET药效持续时间的助剂的探求的结果是，在开头提及的EP 0 090 288中使用助剂PEG-400。因此，令人惊奇地是丙三醇可以作为唯一的、专用于延长醇基DEET制剂的药效持续时间的助剂。
丙三醇是一种在人体组织的新陈代谢中产生的生理物质。在皮肤病用药中，丙三醇在疲劳、皲裂的干燥皮肤情况下作为皮肤保养添加剂使用。同样对于高敏感的变应症患者来说，丙三醇绝对无接触性过敏，这样皮肤敏感的人也可以使用。必须考虑到这样的驱虫剂主要在假期使用，而在假期中人们处于陌生的环境中，经常遭受蚊子的骚扰，并且同样还要承受非常高的温度和强烈的太阳辐射。然而，皮肤敏感的人对在皮肤上附加地涂覆的制剂例如驱虫剂作出过敏性反应。
广泛深入的研究表明，使用丙三醇作为驱虫剂的助剂不会出现这样的反应。同样在使用丙三醇作为助剂时也不会出现开始提及的反应，即氧和空气作用下的过氧化物反应、与含酚类OH-基团的物质反应、磺酰胺的变色反应、抗生素或防腐剂的钝化反应。
因此，不仅提供了一种皮肤非常耐受的助剂，而且可以以相对高的浓度使用，这样可以进一步提高药效持续时间，而不会由于提高浓度引起所不希望的副作用。
使用丙三醇代替PEG-400所产生的其它令人惊奇的效果是，在可比的活性成分DEET含量和可比的助剂含量下，使用助剂丙三醇的驱虫剂的药效持续时间可以提高至13小时。与常规的无助剂的药效持续时间相比提高了7小时，与助剂PEG-400相比也提高了5小时。
最终它导致药效持续时间显著提高并且同时减少或避免了副作用，特别是变应性反应和与周围物质或皮肤中包括的天然物质或其它涂覆物质反应。
在本发明优选的实施方案中，以驱虫剂的总量计，丙三醇的含量总计大于10重量％。
这种方案的优点在于，使用含量大于10重量％的丙三醇可以明显地延长药效持续时间。
丙三醇的含量最高达60重量％，优选总计为20至50重量％。
在优选的范围内，可以最佳地延长药效持续时间，其总计高达13小时，也就是说，在非常长的和烈日炎炎的夏日，仅在早晨使用一次即可获得持续的驱虫作用。
在本发明的另一实施方案中，DEET的含量总计是15至25重量％。
这种方案的优点在于，一方面所使用的活性成分(驱虫药)的量足以在该长的持续时间内获得最佳效果，同时这样低的含量也避免了在专题论著中描述的副作用出水疱、形成溃疡和坏死。
在本发明又一实施方案中，驱虫剂中包括其它的驱虫药。
这种本身已知的方案的优点在于，根据当地或其它地方的实际情况必须促进DEET的活性作用的特殊情况下，可以考虑其它的驱虫药。
在本发明的又一实施方案中，可以包含选自芳香油、嗅剂、皮肤保养物质、水、乳化剂、推进剂的添加剂。
这种方案的优点在于，根据添加剂可以制备在皮肤上使用的制剂，或者，特别地，可以提供盖伦氏制剂，例如作为皮肤喷雾剂、作为乳液、作为霜剂或作为棒剂。
因此，根据本发明在驱虫剂中使用丙三醇作为延长药效持续时间的助剂可以在活性成分(驱虫药)量相对少的情况下延长药效持续时间，获得了有效的以及同时耐受的驱虫剂。
显然，上述特征和随后将说明的特征不仅在给定的组合中而且在其它的组合中或在单独的情况中均是适用的，而不会偏离本发明的范围。
下面借助于所选择的实施例和所附的附图一起来详细描述和解释本发明。
图1是20％DEET制剂的条线图形式的药效持续时间与丙三醇浓度的可比的关系2是含PEG-400和含丙三醇作为活性成分的驱虫剂的驱除作用的透视条线图形式的对比图。
试验方法按照瑞士热带研究所(Schweizerischen Tropeninstitutes)的有效测试方法进行下面描述的制剂的药效持续时间试验。使用实验室培养的约300至400只埃及伊蚊(Aedes，aegypti)作为实验用动物，其中全都是雌性的。该试验在40×40×40厘米的培养笼中进行。为了保证在试验期间所有的雌性蚊子处于饥饿状态，在试验前的晚上对它们吸糖水。
在受试者的前臂上，使用欲试验的试样处理约250平方厘米。对此均匀地分布2毫升的相应试样。处理的下臂表面的两端用蚊子叮不透(mukkendichten)的胶带和短的塑料管密封。未处理的手带上密实的手套，并且同时作为蚊子叮咬能力的对照物。
还要进一步关照好，在试验期间用试样处理的表面不要触摸。
对真实的试验来说，使前臂和相应的皮肤每小时一次处于蚊子笼中，并且在持续10分钟的试验期间记录蚊子叮咬的次数，a)试图通过手套叮咬的次数(有用的对照)，b)在处理表面附近3厘米内飞的次数(开始、试验中间和结束时)，
c)在处理表面上停留时间大于2秒的次数，和d)刺入处理表面和吸血的次数。评价和解释该试样的效力主要由停留在手套上叮咬的蚊子与剩余值的比例获得。
因此，停留蚊子的数目很有意义，因为在人附近四处嗡嗡地飞或者完全停留的蚊子造成一定的骚扰。
刺入的蚊子数目，对于药效持续时间来说是决定性的因素，并且因此在热带中，对传染病危害来说是一种间接的决定性因素。
配方无丙三醇的配方100毫升包含下列组分称量(克)N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺USP XXII 19.000(驱虫药)乙醇96％DAB 10 38.000(溶剂)肉豆蔻酸异丙基酯EP 28.230(添加剂)芳香油Bianca 0.240(添加剂)85.470密度0.8547克/毫升肉豆蔻酸异丙基酯是一种添加剂，其用于在涂覆驱虫剂时在皮肤上产生舒适的感觉。具有10％丙三醇的配方100毫升包含下列组分称量(克)N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺USP XXII19.000(驱虫药)乙醇96％DAB 10 38.000(溶剂)丙三醇85％EP(植物的) 11.000(助剂)肉豆蔻酸异丙基酯EP 21.100(添加剂)芳香油Bianca 0.240(添加剂)89.340密度0.8934克/毫升具有40％丙三醇的配方100毫升包含下列组分称量(克)N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺USP XXII19.000(驱虫药)乙醇96％DAB 10 38.000(溶剂)丙三醇85％EP(植物的) 41.640(助剂)芳香油Bianca 0.240(添加剂)98.880密度0.9888克/毫升如前面所述的一样，将上述三种配方涂覆在皮肤上，并且进行所述的试验。当试验期间至少二个蚊子刺入处理皮肤的表面并吸血时认为药效持续时间结束。
在
图1中描述的是三个配方即无丙三醇的配方、具有10％丙三醇的配方和具有40％丙三醇的配方的试验结果。纵坐标是以小时表示的药效持续时间。
由此可知，与无丙三醇的配方(5小时)相比包含约10％丙三醇的配方的药效持续时间提高至11小时。而具有40％丙三醇的配方其药效持续时间延长至13小时。
在又一系列的试验中，使具有助剂PEG-400的驱虫剂与本发明的具有助剂丙三醇的配方进行比较。
现有技术中的配方是在德国以作为商标保护的标记AUTAN购得的，其包括20克DEET作为活性成分。PEG-400的含量是20至40％。
将该已知的驱虫剂与本发明的包含20％DEET作为活性成分(驱虫剂)和35％丙三醇作为助剂的配方相比较。
使用这二种配方进行上述试验。
图2是这二种对比配方的驱除作用，以及表明在处理表面附近3厘米内嗡嗡飞的蚊子的数目与试验时间的关系。
由此可以看出，使用丙三醇配方不仅在试验的前几小时中而且在涂覆之后8至12小时均获得显著的驱除作用，这些证明对长效作用具有特别的影响。
权利要求
1.驱虫剂，其包括作为活性成分(驱虫药)的醇溶液基的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺(DEET)和助剂，涂覆在人皮肤上之后，该助剂延长DEET的药效持续时间，其特征在于，该助剂是丙三醇。
2.根据权利要求1的驱虫剂，其特征在于，以驱虫剂的总量计，丙三醇的含量大于10重量％。
3.根据权利要求1或2的驱虫剂，其特征在于，丙三醇的含量最高达60重量％，优选是20至50重量％。
4.根据权利要求1至3之一的驱虫剂，其特征在于，DEET的含量是15至25重量％。
5.根据权利要求1至4之一的驱虫剂，其特征在于，其包含其它的驱虫剂。
6.根据权利要求1至5之一的驱虫剂，其特征在于，包含选自芳香油、嗅剂、皮肤保养物质、水、乳化剂、推进剂的添加剂。
7.丙三醇的用途，其在包含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺(DEET)作为活性成分(驱虫剂)的驱虫剂中作为延长药效持续时间的助剂。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于，以驱虫剂的总量计，丙三醇的含量大于10重量％。
9.根据权利要求7或8的用途，其特征在于，丙三醇的含量最高达60重量％，优选是20至50重量％。
10.根据权利要求7至9之一的用途，其特征在于，DEET的含量是15至25重量％。
11.根据权利要求7至10之一的用途，其特征在于，该驱虫剂包含其它的驱虫药。
12.根据权利要求7至11之一的用途，其特征在于，该驱虫剂包含选自芳香油、嗅剂、皮肤保养物质、水、乳化剂、推进剂的添加剂。
全文摘要
本发明涉及一种驱虫剂,其包括作为活性成分的醇溶液基N,N－二乙基－间－甲苯甲酰胺(DEET)以及此外还包括涂覆在人皮肤上之后延长DEET的药效持续时间的助剂。这里建议该助剂是丙三醇。
文档编号A01N31/02GK1263435SQ98805560
公开日2000年8月16日 申请日期1998年5月22日 优先权日1997年5月27日
发明者弗兰克·朗克尔 申请人:卡尔·恩格尔哈特药物制剂两合公司