专利名称：用作血清素再摄取抑制剂的3－二环芳基－2－氨基甲基二环烷的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药物特性的新化合物。
英国专利1586249中公开了一些对中枢神经系统有药理作用的氨基烷基二环庚烷。英国专利1444717和1549174也公开了具有类似特性的氨基烷基二环辛基衍生物。
本发明化合物是下式所示化合物、或其盐或酯 其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代，所述基团任选地被1-3个C1-4烷基取代，R3是萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，所述基团任选地被取代，且n是1或2。
本发明化合物及其可药用盐和酯可用于治疗中枢神经系统疾病。
在上述式(I)中，R1和R2优选为氢或C1-4烷基。
C1-4烷基可以是甲基、乙基、或丙基，可以是支链或非支链的，并包括异丙基和叔丁基。R1和R2优选分别为氢、甲基或乙基，尤其是氢或甲基。-NR1R2基团最优选为-N(CH3)2或-NH(CH3)。
式(I)化合物优选为二环庚基衍生物(n是1)。
R3取代基在该取代基的一些位置上连接在二环上，R3的实例有α-萘基、β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基。萘基优选为β-萘基。优选的R3是β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、或6-苯并呋喃基。
R3也可以被取代，在一个或两个环上被一个或多个、优选1-3个取代基取代。优选的取代基包括C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”和-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基。
R3优选为任选被取代的β-萘基，尤其是未取代的β-萘基。
R3还优选为任选被取代的2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、或6-苯并噻吩基。
如上所述，可以制备本发明化合物的盐，并且本发明包括这样的盐。这样的盐优选为可药用无毒盐。特别值得关注的是酸加成盐，特别是与适当酸形成的盐，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸如有机羧酸例如马来酸、富马酸、酒石酸或柠檬酸形成的盐。
除了可药用盐以外，本发明还包括其它盐。它们可用作纯化本发明化合物或制备其它盐例如可药用酸加成盐的中间体，或者可用于鉴定、特征测定或纯化。
应当理解，当在R3上的取代基是酸性基团例如羧基时，有机会成酯。这些酯可以是脂族或芳族酯，优选得自C1-4链烷醇的烷基酯，尤其是甲酯和乙酯。酯取代基的实例是-COOR’，其中R’是C1-4烷基。
本发明化合物含有如在下述结构中的星号所表示的不对称碳原子 和
这种不对称使得本发明化合物具有顺式和反式异构体，并且对于二环庚基衍生物，有外-和内-形式。因此，二环庚基衍生物以反式外、反式内、顺式外、和顺式内形式存在，并且每种形式分别呈R和S对映体。对于二环辛基衍生物，仅有顺式和反式衍生物，并且每种衍生物以R和S对映体形式存在。本发明化合物可以作为外消旋混合物制得，并且可以以外消旋混合物形式方便地使用，但是可通过常规技术分离出单独的异构体，或者优选用手性选择法制备单独的异构体。外消旋混合物和单独的异构体都包括在本发明范围内。
优选的上述式(I)化合物是其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R3为任选取代的β-萘基的式(I)化合物。
还优选的式(I)化合物是其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R3为任选取代的苯并噻吩基的式(I)化合物。
一组优选的本发明化合物是下式所示化合物或其盐 其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R4和R5分别为C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，p和q分别为0或1-3，使得p与q之和优选为0或1-3。当萘基被取代时，优选在其6-位上有一个取代基。在上述式(Ia)化合物当中，最优选的是其中p与q都是0的化合物，和其中n是1的化合物—二环庚基衍生物。
另一组优选的本发明化合物是下式所示化合物或其盐 其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0或1-3。当p是2或3时，取代基可不同。
还有一组优选的本发明化合物是下式所示化合物或其盐 其中二环基团连接在5位或6位，R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0、1或2。当p是2时，取代基可不同。
异构或外消旋形式的本发明化合物及其可药用盐的实例包括N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺N-甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺[3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-氟-2-萘基二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-7-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-4-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-6-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]N，N-二甲基甲胺N，N-二甲基-[3-(2-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺N，N-二甲基-[3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺[3-(2-乙基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(2-氟-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(2，3-二溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺[3-(6-氟-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺N-甲基-[3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺1-{[3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷1-{[3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷1-{[3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷6-{[3-[(二甲基氨基)甲基]二环[2.2.1]庚-2-基}-2-萘酚(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺[3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1H-吲哚-3-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺N，N-二甲基-[3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺[3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺[3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺N-甲基-[3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺本发明还包括通过众所周知的制备取代烷基胺的方法制备式(I)化合物的方法。例如，式(I)化合物可由下式所示中间体制得 其中R3和n如上所定义，且R7是-CN、-CONR1R2、-CH2NCO、-CHO或-COOR8，其中R8是C1-4烷基。
通过还原，然后任选通过烷基化，可很容易地将式(II)化合物转化成式(I)化合物。对于式(II)腈或酰胺，优选使用配合氢化物还原剂例如氢化锂铝或硼氢化钠进行还原，而对于式(II)异氰酸酯，用浓的无机酸例如盐酸进行处理来产生所需转化。可通过下述方式将式(II)醛和酯还原胺化成所需式(I)化合物用例如配合氢化还原剂将式(II)醛和酯还原成相应的醇，通过与烷基或芳基磺酰氯例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应将该醇转化成相应的烷基或芳基磺酸酯，将该磺酸酯与式HNR1R2胺反应。式(II)醛的还原胺化也可以通过在式HNR1R2胺存在下催化还原例如催化氢化来进行。
本发明化合物可由式(II)腈和酰胺最方便地制得，因此式(II)腈和酰胺是本发明优选的中间体。其中R7是-CONR1R2的式(II)酰胺是新化合物，因此作为本发明的一部分包括在内。
可通过烷基化将经由上述途径制得的伯胺转化成仲胺或叔胺。该烷基化可以以常规方式进行，例如通过还原烷基化，与烷基卤化物或硫酸酯反应，与氯甲酸烷基酯反应然后将所得尿烷还原，或者当进行甲基化时，优选通过与甲酸/甲醛反应来进行(Eschweiler-Clarke)。
其中R7是-CN或-CHO的式(II)中间体可很容易通过Diels-Alder反应，通过将环戊二烯或环己二烯加成到式R3CH＝CH-CN或R3CH＝CH-CHO化合物上(任选采用例如氯化二乙基铝作为催化剂)来制得。延长该反应，并必须在高温下，例如100℃-200℃，尤其是约160℃进行，获得了二环庚烯基或二环辛烯基衍生物，并如下所述将其催化还原以生成式(II)化合物。 该反应导致生成顺式和反式对映体的外消旋混合物，并且可用于制备上述式(I)二环庚烷或二环辛烷衍生物。
可方便地用于制备环庚基衍生物的手性对映体的反应使用Evans手性助剂，例如下式所示噁唑烷酰胺中间体 其中R9是烷基、芳基或芳烷基，式(IV)化合物是由下述相应的α-不饱和酸如下所述制得的 在低温例如-10℃--30℃，在路易斯酸和溶剂例如二氯甲烷存在下，将式(V)酸与环戊二烯进行Diels-Alder反应。该反应能容易地进行以生成二环庚烯基衍生物，如下所述将该衍生物还原而生成上述式(IV)化合物 或者，式(V)中间体可这样制得(1)在PdO存在下，将丙烯酰基噁唑烷与适当饱和的R3离去化合物例如R3卤化物反应，或(2)将噁唑烷基鏻卤化物与适当的式R3CHO醛在碱例如三乙胺存在下反应。
或者，可以使用其中R9是氢的噁唑烷化合物与手性催化剂来代替式(IV)手性化合物。
可如下所述，通过氢氧化锂和过氧化氢的作用将式(IV)化合物容易地转化成游离酸，然后将该游离酸与胺反应并进一步还原来生成式(I)化合物。 选择合适的α-不饱和酸作为原料，可生成对映异构纯的顺式和反式异构体。
应当理解，在萘基或杂环基环上的取代基可在合成的最初或最后步骤引入。有时可在中间步骤或终产物中方便地将一个取代基转化成另一取代基，例如将C1-4烷氧基转化成羟基。
如上所述，本发明化合物及其可药用盐具有有用的中枢神经系统活性。本发明化合物抑制神经递质例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取。如在下文所述测试(参见实施例23)中它们在大鼠皮层膜结合位点替换[3H]西酞普兰所证实的那样，本发明化合物是令人惊奇有效的血清素再摄取抑制剂。在也采用大鼠皮层膜的类似测试中，本发明化合物替代愈苯丙胺，这表明本发明化合物能够抑制去甲肾上腺素再摄取，参见Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics Vol.272，No.3，1176-1186，1995。在MolecularPharmacology 45125-135所描述的测试中，使用得自大鼠纹状体的膜，证实了本发明化合物的多巴胺再摄取活性。在该测试中，测得了在其再摄取位点替换WIN 35，428。
由于其神经递质再摄取特性，本发明化合物可用于治疗各种病症例如抑郁症、肥胖、食欲过盛、酒精中毒、疼痛、高血压、老化、老年痴呆、阿耳茨海默氏病、记忆损失、注意力不足活动过强病症、性机能障碍、帕金森氏综合征、焦虑、慢性疲劳综合征、恐慌病症、着迷强迫性病症、精神分裂症、胃肠道病症、头痛、心血管病症、抽烟停止、包括可卡因滥用的药物成瘾、呕吐和睡眠病症。
本发明化合物在很宽的剂量范围内有效，实际给药剂量取决于诸如所用特定化合物、所治疗的病症、所治疗哺乳动物的种类和体重这样的因素。然而，所需剂量通常为0.01-20mg/kg/天，例如在治疗成年人时，可使用0.5-100mg/天的剂量。
本发明化合物一般通过口服或注射给药，并且为了给药，本发明化合物可以以药物组合物的形式给药。这样的组合物可以以药物领域众所周知的方法制得，并包含至少一种活性化合物。
因此，本发明包括药物组合物，其中包含式(I)化合物或其可药用盐或酯作为活性组分和可药用赋形剂。在制备本发明组合物时，通常将活性组分与载体混合，或者用载体稀释，或者用可以呈胶囊形式的载体、药袋、纸或其它容器包封。赋形剂可以是起活性组分的载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体物质。合适赋形剂的一些实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或油。如果需要的话，可配制本发明组合物以使得施用给患者后能迅速、持续或延迟释放活性成分。
根据给药途径，可将上述组合物配制成口服用片剂、胶囊、或悬浮剂、和非胃肠道给药用注射液或悬浮剂或作为栓剂。优选将组合物配制成单位剂型，每一单位剂型含有0.5-100mg、更优选1-100mg活性组分。
下述实施例举例说明了本发明化合物的合成。
类似地制得了下述化合物4(R)-3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 121-123℃.4(S)-3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 121-123℃。3-[(Z)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 268(M+H+)，290(M+Na+)。4(R)-3-[(Z)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基[-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 358(M+H+)。
将(4S)-4-苄基-3-(氯乙酰基)-1，3-噁唑烷-2-酮(29.08g 0.11mol)和三苯基膦(36.1g，0.138mol)在甲苯(150ml)中的溶液于室温搅拌。72小时后，沉淀出鏻盐的黄色树胶状固体。倾出该混合物，用甲苯和乙醚研制该树胶状物。将残余物干燥，获得了浅黄色固体(46.46g)(4S)-4-苄基-3-[(三苯基膦基)乙酰基]-1，3-噁唑烷酮盐酸盐。
将(4S)-4-苄基-3-[(三苯基膦基)乙酰基]-1，3-噁唑烷酮盐酸盐(100mg，0.193mmol)、2-萘甲醛(30mg，0.193mmol)、三乙胺(0.030ml，0.212mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶在乙腈(5ml)中的混合物加热回流24小时。蒸发后，将残余物溶于己烷/乙醚/二氯甲烷中，通过快速二氧化硅色谱纯化，用己烷∶乙醚3∶2洗脱，获得了白色固体(36mg，52％)3-[(E)-3-萘-2-基丙-2-烯酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 358(MH+)。
类似地制得了下述化合物反式-内-4(R)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 135-136℃.反式-内-4(S)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 135-136℃.顺式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 194-196℃.顺式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮类似地制得了下述化合物反式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮，M/e 336(M+H+).反式-内-4(R)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 141-143℃.反式-内-4(S)-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-4-苄基-1，3-噁唑烷-2-酮，Mp 141-143℃.顺式-内-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。顺式-外-3-[(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
类似地制得了下述化合物反式-外-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，M/e 267(M+H+)。反式-内-(2R，3R)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，Mp 135-137℃。反式-内-(2S，3S)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，Mp 135-137℃。顺式-内-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸。顺式-外-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸。
类似地制得了下述化合物反式-外-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，M/e294(M+H+)。反式-内-(2R，3R)-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，Mp 140-142℃。反式-内-(2S，3S)-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，Mp 140-142℃。反式-内-N-甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。反式-内-(2R，3R)-N-甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。反式-内-(2S，3S)-N-甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，M/e 280(M+H+)。顺式-内-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。顺式-外-N，N-二甲基-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺。
在-78℃，向(1S，2R，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺(200mg，0.67mmol)在无水四氢呋喃(5mL)内的搅拌溶液中加入二异丙基氨基锂(1.67ml，3.35mmol)。将该混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入碘甲烷(2.3ml，3.35mmol)。将该混合物在该温度下再搅拌10分钟，然后温热至室温。1小时后，加入水并分离各层。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相，用水(2×10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸发。通过柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了(1S，2R，3S，4R)-3-(2-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺，为玻璃状物(140mg，66％)，M/e 314(M+H+)。
类似地制得了下述化合物(1S，2R，3S，4R)-3-(2-乙基-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺，M/e 328(MH+)
类似地制得了下述化合物(1S，2R，3S，4R)-3-(2，3-二溴-1-苯并噻吩-5-基)-N，N-二甲基二环[2，2，1]庚烷-2-甲酰胺，M/e 466/468/470(MH+)
类似地制得了盐酸盐或马来酸盐形式的下述化合物反式-外-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺，M/e280(M+H+)。反式-内-N，N-二甲基[(2R，3R)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，αD-44.4(c 0.5，MeOH，25℃)。反式-内-N，N-二甲基[(2S，3S)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，αD+44.4(c 0.5，MeOH，25℃)。反式-内-N-甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺。反式-内-N-甲基[(2R，3R)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺。反式-内-N-甲基[(2S，3S)-3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝210-212℃。顺式-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.1]庚-2-基)甲胺，mp 255-257℃。N，N-二甲基[(2R，3R)-3-(1-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，M/e280(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝145-146℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝208-210℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝145-146℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝148-149℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 304(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝137-138℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-7-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 286(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-4-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝114-116℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-6-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝240-242℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝154-156℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 304(MH+)N，N-二甲基[(1R，2R，3R，4S)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝250-252℃N，N-二甲基[(1S，2S，3S，4R)-3-(2-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝192-194℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(2-乙基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝167-169℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(2-氟-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝159-161℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(3-溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，M/e 346/366(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(2，3-二溴-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝101-107℃[(1R，2R，3R，4S)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，mp＝208-210℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-3-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，M/e 272(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，mp＝165-162℃[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，M/e 290(MH+)[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N-甲基甲胺，mp＝167-169℃N-甲基[(1R，2R，3R，4S)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲胺，mp＝260-262℃1-{[(1S，2S，3S，4R)-3-(3-甲氧基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷，mp＝124-126℃1-{[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷，M/e 330(MH+)1-{[(1R，2R，3R，4S)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.1]庚-2-基]甲基}吡咯烷，198-200℃。实施例156-{(1R，2S，3S，4S)-3-[(二甲基氨基)甲基]二环[2.2.1]庚-2-基}-2-萘酚。
向[(1S，2S，3S，4R)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.1]庚-2-基]-N，N-二甲基甲胺在DMF内的搅拌溶液中加入乙烷亚硫酰钠。将该混合物在100℃加热40小时。冷却后，加入水以停止反应。用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过快速二氧化硅柱色谱法纯化，用DCM/MeOH/(MeOH，NH4OH 10％)以10/1/0.1的比例洗脱。收率(10％)，M/E 296(MH+)。
类似地制得了下述化合物顺式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲腈.
类似地制得了下述化合物顺式-3-萘-2-基二环[2.2.2]辛烷-2-甲腈。
类似地制得了盐酸盐或马来酸盐形式的下述化合物顺式-(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺[(2R，3R)-3-(6-甲氧基-2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝218-220℃[(2R，3R)-3-(1H-吲哚-3-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝132-134℃N，N-二甲基[(2R，3R)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝126-128℃N，N-二甲基[(2S，3S)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝128-130℃[(2R，3R)-3-(1-苯并噻吩-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝63-65℃[(2R，3R)-3-(1H-吲哚-5-基)二环[2.2.2]辛-2-基]-N，N-二甲基甲胺，mp＝184-186℃N-甲基[(2R，3R)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝112-114℃N-甲基[(2S，3S)-3-(2-萘基)二环[2.2.2]辛-2-基]甲胺，mp＝114-116℃
类似地制得了下述化合物顺式-N，N-二甲基(3-萘-2-基二环[2.2.2]辛-2-基)甲胺。
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁过筛，并填充到每粒含200mg组合物的硬明胶胶囊。
权利要求
1.下式所示化合物、或其盐或酯 其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，或者R1和R2与它们所连的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉代，所述基团任选地被1-3个C1-4烷基取代，R3是萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，所述基团任选地被取代，且n是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R3是萘基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基，所述基团任选地被取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述萘基是β-萘基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R3是β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基或7-异喹啉基，所述基团任选地被取代。
5.权利要求4的化合物，其中R3是β-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、或6-苯并呋喃基。
6.权利要求2的化合物，其中R3是β-萘基，所述萘基任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”和-CONR’R”的取代基取代，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中n为1。
8.下式所示权利要求1的化合物或其盐 其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R4和R5分别为C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，p和q分别为0或1-3，使得p与q之和为0或1-3。
9.权利要求8的化合物，其中p和q都是0，且n是1。
10.权利要求1的化合物，其中R3是2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基或6-苯并噻吩基，所述基团任选地被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”和-CONR’R”的取代基取代，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基。
11.下式所示权利要求1的化合物或其盐 其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基，且R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0或1-3。
12.下式所示权利要求1的化合物或其盐 其中二环基团连接在5位或6位，R1和R2分别为氢或C1-4烷基，R6是C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、羟基、氰基、卤素、三氟甲基、-NR’R”或-CONR’R”，其中R’和R”分别为氢或C1-4烷基，且p是0、1或2。
13.下式所示化合物或其盐 其中R3和n如权利要求1所定义，且R6是-CONR1R2，其中R1和R2分别为氢或C1-4烷基。
14.药物制剂，其中包含权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐或酯和可药用稀释剂或载体。
15.用作药物的权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐或酯。
16.权利要求1-12任一项的化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
17.治疗中枢神经系统疾病的方法，包括施用有效量的 1的化合物或其可药用盐或酯。
全文摘要
式(I)药物化合物、或其盐或酯,其中R
文档编号A61P25/28GK1346343SQ0080590
公开日2002年4月24日 申请日期2000年4月6日 优先权日1999年4月8日
发明者M·凯南, S·G·米卢蒂诺维奇, D·E·塔珀 申请人:伊莱利利有限公司