专利名称：一种回肠给药的含有回肠胆汁酸转运抑制剂化合物的口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效果的物质的口服药物剂型。更具体地，该剂型适合治疗高胆甾醇血症。本发明还涉及该剂型的制造方法及其在高胆甾醇血症治疗中的应用。本发明的另一方面在于对IBAT具有抑制效果的物质联合胆汁酸结合剂通过同时、分开或顺序施用这两种物质的应用，和这些物质在制备所述药物剂型中的应用。
发明和现有技术的背景与高浓度的总胆甾醇和低密度脂蛋白胆甾醇有关的高脂血症被公认为是冠心病，特别是动脉粥样硬化的主要危险因素。人们发现干扰肠道回肠中的胆汁酸循环可以降低胆甾醇的水平。早先建立的降低胆甾醇浓度的疗法包括例如采用HMG-CoA还原酶抑制剂，优选他汀类药物(如西伐他汀和氟伐他汀)，或用胆汁酸结合剂如树脂治疗。常用的胆汁酸结合剂例如是消胆胺和cholestipol。一种最新提出的疗法涉及用对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效果的物质治疗。
从胃肠道再吸收胆汁酸是一个正常的生理过程，其主要发生在回肠内通过称作胆汁酸转运(IBAT)的活性转运机理。IBAT的抑制剂可以用在高胆甾醇血症的治疗。参见例如“Interaction of bile acidsand cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolemic properties”，Biochemica et BiophysicaActa，1210(1994)255-287。所以，具有上述IBAT抑制活性的适宜化合物也适用于高脂血症的治疗。
最近公开了若干种具有这种IBAT活性的化合物，参见例如国际专利申请公开号WO 93/16055和WO 96/1605l描述的减少脂血的苯并硫氮杂类化合物；国际专利申请公开号WO 94/18183描述的缩合1，4-硫氮类化合物；国际专利申请公开号WO 94/18184描述的不同杂环化合物；和国际专利申请公开号WO 96/05188中描述的1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物，其全部在此引入作为参考。
此外，尤其适合本发明的化合物例如是国际专利申请公开号WO96/08484中描述的具有IBAT活性的苯并硫氮杂类化合物；国际专利申请公开号WO 97/33882、WO 98/07449和WO 98/03818以及欧洲专利申请公开号EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595和EP-A-0624596中公开的胆汁酸吸收抑制剂，它们在此全部引入作为参考。进一步令人感兴趣的化合物可以在国际专利申请公开号WO99/32478、WO 99/64409和WO 00/01687中找到，其在此全部引入作为参考。
据建议这些种类的化合物可以通过适于与药物连同应用的常规方法给药。譬如，所述剂型可以是日剂量，其每天给药一次或分成数次给药；或是缓释剂型。适宜的剂型是用于口服给药。
然而，所有苯并硫氮杂类化合物均不是有效的IBAT抑制剂化合物。所以，硫氮酮，即1，5-苯并硫氮杂化合物，是具有冠状血管舒张活性的钙阻断剂(参见The Merck Index，Merck&Co，Inc.，12thed.，1996，p.541)。至于IBAT的抑制作用，硫氮酮不具有活性。
通常，当以常规口服剂型给药时，药用物质将在上段小肠中吸收，因而只有少量到达回肠。无论药物剂型的构造如何，其应使活性化合物如IBAT的抑制剂与机体内化合物的作用位点如在回肠中接触。上面的现有技术文献探讨了在普通条件下适合所述IBAT抑制剂化合物的药物剂型。然而，无一文献公开过能够获得活性物质直接地或紧密释放至作用位点的特定方法。
可以以不同途径建立活性药物和作用位点之间的接触。本申请公开了一种新的药物剂型，其降低或最大程度减小活性物质(IBAT抑制剂化合物)在达到其机体内作用位点之前的IBAT抑制剂的腔内内容物的吸收、代谢和稀释。
据称经胃肠道膜吸收后IBAT抑制剂可以与类似于IBAT的转运系统如肝脏中相应的转运系统(LBAT)相互作用或提供其它非特异性系统效应，从而导致不期望的药理学或毒理学效果。这可严重限制IBAT抑制剂的临床应用性，尤其是在高胆甾醇血症的治疗中，该疾病也就是与高浓度的总胆甾醇和低密度脂蛋白胆甾醇有关的病症。
由有效的IBAT抑制剂对从小肠再吸收胆汁酸的抑制作用可以导致胆汁酸在胃肠道下部(结肠)中的水平增高。这种远侧部区域中胆汁酸浓度的增高可能导致患者腹泻或不适。本发明提供一种新的最大程度减小结肠内游离胆汁酸浓度的途径，由此降低胆汁酸结合剂和IBAT抑制剂合并给药所致副作用的潜在危险性。然而，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的联合形式早已在上述描述新IBAT抑制剂化合物的专利申请中提出。已公开的联合形式的目的在于增强治疗中降胆甾醇功效，但没有暗示这种联合形式可以用来最大程度减小与IBAT抑制剂疗法有关的腹泻的潜在危险。
发明简述本发明的目标在于通过提供一种药物制剂减少与IBAT抑制剂化合物的不良副作用有关的问题，所述制剂减少系统的药物接触，同时保持或提高药物的降胆甾醇效果。所述的不良系统效应给其它器官如肝脏或肾脏造成了负担。因此，本发明的剂型通过特异性靶向作用位点来降低，即减小IBAT抑制剂的腔内内容物的吸收、代谢和稀释。这种释放特异性地指向作用位点，其降低或甚至可以避免药物的毒理学效应。所述的制剂用于口服给药并且在其到达空肠或邻近回肠之前以最小的IBAT抑制剂释放作用经过小肠的上部。
本发明提供一种剂型，其将剂量的主要部分传递至作用位点，即远侧空肠内、邻近回肠内或远侧回肠中。由此降低或减少向较近部分，十二指肠和空肠释放药物，而在这些部分中药物吸收一般最有效。所以，药物的释放应优选从远侧空肠或邻近回肠开始，或全部剂量应直接传递至回肠。
优选，所述制剂是一种口服给药制剂，例如延释制剂，其在远侧空肠或邻近回肠内开始释放药物的主要部分。该口服制剂还可以在胃中的酸环境下通过肠溶包衣保护药物。该肠溶包衣也可以保护胃粘膜不与药物接触，由此减小刺激作用或可能由侵害性药物暴露引起的胃粘膜的损伤。
本发明的另一目标是提供同时、分开或顺序给药的含有IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的联合形式。该联合形式能够保护患者免遭任何可能由结肠内过量胆汁酸所引起的副作用，如腹泻。如果胆汁酸的转运被IBAT抑制剂阻断，胆汁酸可以沉积在结肠内并且由于刺激作用和炎症诱发继发性腹泻—这是IBAT抑制剂治疗所引起的不良副作用。
所提供联合疗法的另一方面在于，胆汁酸结合剂如树脂(如消胆胺或cholestipol)适宜以具有胆汁酸结合剂结肠释放作用的剂型给药。结肠释放制剂将为肠道较近部分中的腔体内容物提供胆汁酸结合剂的保护作用，这里胆汁酸浓度为高浓度。该制剂防止在该制剂到达结肠之前胆汁酸和胆汁酸结合剂的结合。由此，在结肠中获得最大胆汁酸结合容量，并且可以避免任何可能的胃肠道副作用，例如腹泻。所以，结肠中因IBAT抑制剂治疗导致的任何额外量的胆汁酸将结合胆汁酸结合剂，胆汁酸结合剂适宜传递至结肠，由此避免任何可能的副作用如腹泻。
发明详述IBAT抑制剂化合物适合作为本发明IBAT抑制剂化合物的活性成分是那些在对IBAT抑制特性进行筛选时表现出活性的化合物。此类化合物的适当实例可以在本申请第2页中列出的参考文献中发现。
特别适合作为本发明IBAT抑制剂化合物的活性成分包括苯并硫氮杂类化合物，并且更具体的是在筛选IBAT抑制特性时表现出活性的1，4-苯并硫氮杂类化合物和1，5-苯并硫氮杂类化合物。其中，优选7元环中具有氧化的硫基，特别是砜基的化合物。此外，优选在7元环中存在胺基。药物制剂按照本发明的一个方面，提供了IBAT抑制剂化合物的口服给药制剂，该制剂将几乎全部剂量的IBAT抑制剂化合物释放在远侧空肠中、邻近回肠中，或把剂量直接传递至回肠。该制剂减少药物在小肠上部，即远侧空肠以上中的释放。
最佳的回肠内药物释放和药物结合可以例如通过延释制剂获得，例如具有特定延滞时间的制剂。更具体地，制剂在胃和邻近小肠中消耗的期间内，即在经过小肠上部的期间内，释放少于30％的药物。
所以，按照第二方面，本发明提供一种具有通过控制延滞时间使IBAT抑制剂延释的药物制剂。制剂的主要部分将以活性剂量的最小释放穿过十二指肠和空肠，由此提高可用于结合回肠内作用位点的剂量，并由此增强对回肠胆汁酸转运体系的抑制作用。优选地，从胃排空计算的延滞时间约为0.5-2小时，大于70％的剂量大致在下一个0.5-2.0小时释放，即在延滞时间之后释放。更优选，剂量应在延滞时间后的第一个小时内释放。
具有受控延滞时间的剂型可以以不同方式构成，例如下面所述的方式。
受控延滞时间可以通过改变pH、氧化还原电位差或改变胃肠道内腔体代谢来控制，如Aliment Pharmacol Ther 1997，11(suppl 3)109-115中所述。例如通过制剂因侵蚀、溶解所产生的程序性崩解或一般制剂内所存在的组分与胃肠道内环境的相互作用来获得这种受控延滞时间。优选通过空肠和回肠之间pH的改变控制剂型的药物释放。
另外，剂型的药物释放可以计时控制以获得上述特定的期限，例如欧洲专利申请公开号EP-A-0384642中所述。
当制剂达到远侧空肠或回肠时，药物释放优选应是即刻、持续释放或基于这些释放原理的联合方式。对于持续释放的制剂来说药物释放的持续时间应最好不超过2小时。
按照本发明的第三方面，持续释放的制剂可以通过任何已知原理构造，如侵蚀或非侵蚀性基质、薄膜包衣层，或通过扩散或在渗透驱动药物释放。适合构造此类制剂的技术如M.E.Aulton，Pharmaceutics，The science of dosage form design.(1988)中所述。
本发明的另一方面是将IBAT抑制剂化合物和胆汁酸结合剂合用，由此避免由于抑制回肠胆汁酸转运系统引起的结肠内胆汁酸过量的可能性危险。内脏内容物中胆汁酸的过量可能导致腹泻。所以，本发明还提供一种在包括IBAT抑制剂化合物的疗法期间患者中可能性副作用如腹泻的治疗方法。
所述联合疗法的适用胆汁酸结合剂是树脂，例如消胆胺和cholestipol。一个优越性在于，胆汁酸结合剂的剂量可始终低于只用包含胆汁酸结合剂的单一治疗中治疗高胆甾醇血症所用的治疗剂量。利用低剂量的胆汁酸结合剂，还可以避免患者对治疗剂量的难以耐受的可能性副作用。
与这种联合疗法有关的另一方面在于，胆汁酸结合剂可以以具有结肠释放的剂型给药，即将活性剂量的胆汁酸结合剂传递至结肠。用IBAT抑制剂治疗的结肠内胆汁酸过量所引起的潜在危险性可以通过具有结肠释放的胆汁酸结合剂的联合给药来避免。所以，结肠内可能引起腹泻危险的任何过量的胆汁酸将结合在树脂中。胆汁酸结合剂的剂量可保持在低水平，因为通过结肠释放对该剂量的有效利用。利用包括含胆汁酸结合剂和任选药学可接受的赋形剂的核芯和具有适合结肠传递的延释膜的该核芯的包衣在内的制剂可以获得胆汁酸结合剂的结肠传递。获得这种结肠药物传递的技术例如Drug Developmentand Industrial Pharmacy 1997，23893-913中所述。
本发明的另一普遍方面在于，该制剂可以是固体、半固体或液体制剂。在固体制剂中，载体可以是整体的，例如片剂或胶囊。一种优选的整体制剂是包衣片剂、含有小的包衣单元的胶囊或含有多个小包衣单元的多单元片剂。半固体或液体制剂可以以适合所述赋形剂的胶囊给药。首选的制剂是口服制剂，例如含有包衣小单元或小丸的片剂或胶囊。制剂或剂型可以含有0.05％-95％的活性化合物和药学可接受载体，或药学可接受赋形剂混合。核芯材料的制备单元，即片剂或各个小丸所用的核芯材料可以按照不同的原理构造。核芯材料可以是均相或多相。含有活性成分的核芯可以进行不同的配制，例如整体片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、其它颗粒或晶体。
均相核芯材料是指活性物质均匀分布在整个核芯材料中。
活性物质，即IBAT抑制剂化合物，选择性地与其它组分混合获得适宜的操作和加工特性，并且获得活性物质在最终混合物中的适当浓度。所述组分可以是单一或混合物形式的粘合剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、填充剂、添加剂或其它药学可接受组分。
通过直接压制混合的组分，或者通过将组分制粒、随后压制成颗粒状材料可以制得所述核芯材料。
在直接压制中，将组分混合并且利用常规压片设备压制。
对于制粒，文献中提及过许多不同方式的制粒方法，干法如滚压法(Chilsonator)和利用制粒溶液和可有可无加入的粘合剂的湿法。一种湿法的变化方法是在流化床中喷雾-制粒。
对于湿制粒法，可以利用有机溶剂、水溶液或纯水制备制粒溶液。出于对环境的考虑，优选纯水，如果它对于混合物的组成是可行的话。
均相核芯颗粒还可以通过如干法或湿法碾磨、冷冻碾磨、空气喷射微粉化、喷雾干燥、喷雾冷却、控制结晶、超临界结晶、乳液溶剂蒸发和乳液溶剂萃取等技术来制备。
核芯材料液也可以利用不同的加工设备通过挤出/球化(spheronization)、成球或压缩制成。
对于片剂，配制的核芯材料的大小约为2至14mm，优选3至9mm；对于丸剂来说，配制的核芯材料的大小为0.001至4mm，优选0.001至2mm。
制成的核芯材料可以进一步用含有活性物质的附加组分涂层和/或用于进一步加工。
另外，核芯材料可以是多相的，具有不含有活性物质的内部区域，例如种子或球体。含有活性物质和任选药学可接受赋形剂的外层包围该种子或球体。
所述种子或球体可以是可溶性或不溶性的。任选地，种子或球体(内部区域)可以在将含有活性物质的外层涂布在种子/球体之前用惰性层包衣制成光滑的表面。
不溶性的种子/球体可以含有不同的单一或混合物形式的氧化物、纤维素、有机聚合物和其它材料。可溶于水的种子/球体可以含有不同的单一或混合物形式的无机盐、糖或其它材料。种子的大小在约0.1至2mm之间变化。用含有活性物质的基质涂层的种子利用如制粒或喷雾包衣/涂层设备或者通过粉末或者通过溶液或悬浮液涂层制备。延释膜的应用方法延释膜可以通过包衣或涂层方法、在适当设备(如包衣锅、包衣制粒机或流化床装置)中、利用水和/或包衣法所用的有机溶剂涂布于核芯材料，成为整体片剂、复合单元或硬或软明胶胶囊。另外，也可以采用粉末包衣原理。另一种可能性是利用微型包囊技术，例如凝聚、乳化后通过萃取或蒸发除去溶剂、离子移变型胶凝作用或冻凝。
所述延释膜可以应用于含有IBAT抑制剂的核芯材料以传递至远侧小肠，并且也任选地应用在胆汁酸结合剂以运送至结肠。药物添加剂通过一种或多种、分开或相容联合形式的药学可接受组分、以谨慎滴定至预期释放特性的量可以获得延释包衣。作为包衣层，可以采用下列pH敏感性聚合物；例如甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、1，2，4-苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶或其它适当的肠溶包衣层聚合物。包衣层也可以由对其它腔体组分而不是pH敏感的成膜聚合物组成，例如细菌性降解或当与另一种成膜聚合物混合时具有上述敏感度的组分。这种在预期区域提供延迟释放的组分的实例是含有偶氮键的聚合物，多糖例如果胶及其盐，半乳甘露聚糖，直链淀粉和软骨素，二硫化合物聚合物和糖苷。
出于技术原因或药物释放的计时控制，制剂的延释包衣或附加包衣可以含有其它对腔体状况不敏感的成膜聚合物。符合这种目的的材料包括但不限于糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它，它们单独使用或以混合物使用。
添加剂如分散剂、着色剂、颜料、附加聚合物(如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯))、抗粘剂和消泡剂液可以含在包衣层内。可以加入其它化合物用于提高膜的厚度和减少酸性胃液向核芯材料中的扩散。
包衣层也可以含有药学可接受的增塑剂以获得预期的机械特性。所述增塑剂例如但不限于是甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、甘油一酯、聚山梨酸酯类或其它增塑剂及其混合物。对于各种制剂优选增塑剂的量最佳化，与选用的聚合物、选择的增塑剂和该聚合物的用量有关。
在片剂的制备中，或者作为随后用延释膜包衣的整体含核芯药物，或者作为包封复合单元的基质，可能需要附加组分来获得适合的技术特性，例如粘合剂、崩解剂、增量剂、助流剂、润滑剂，和对于药物释放没有影响的包衣剂，例如水溶性聚合物、抗粘剂、着色剂、颜料和蜡。公知用于这种用途的组分例如公开在“Handbook ofpharmaceutical excipients”，2 nd edition，1994，Pharmaceutical Press，London。最终剂型的制备经包衣的单元可以填充在硬明胶胶囊中或与片剂赋形剂，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它药学可接受添加剂混合，并且压制为片剂。压制的片剂任选地用成膜剂涂布使片剂获得光滑表面，并且进一步提高片剂在包装和运输中的机械稳定性。这种可以涂布在多单元片剂或常规片剂上的片剂包衣还可以含有添加剂如抗粘剂、着色剂和颜料或其它改进片剂表观的添加剂。
适用于新制剂的药物为IBAT抑制剂化合物，例如上述文献中公开的，其在此引入作为参考。
IBAT抑制剂化合物也可以是低渗透性药物，如FDA推荐的Biopharmaceutical Classification System中所述的。
按照本发明的联合疗法应优选含有同时、分开或顺序给药的IBAT抑制剂化合物和胆汁酸结合剂。IBAT抑制剂优选配制为回肠给药并且胆汁酸结合剂优选配制为结肠释放。本发明的医学和药物用途按照本发明的药物制剂可以用在高胆甾醇血症的治疗中。适宜的单位剂量应根据患者体重、状况和疾病的严重性而改变。剂量也取决于其是用于预防抑或用于严重病症的治疗，以及给药的途径。日剂量可以作为单剂量给药，或者分为两个或多个单位剂量给药。IBAT抑制剂的口服给药日剂量优选在0.1-1,000mg内，更优选在1-100mg中。
按照本发明具有在胃肠道中靶向给药的药物制剂使系统的暴露减少，这可以利用药物血浆浓度对时间的曲线下面积(AUC)来测定，同时维持或者甚至增强治疗效果，也可以由例如血清胆甾醇的减少来测定。
包括IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的联合疗法优选含有低日剂量的胆汁酸结合剂，例如小于5g的树脂，更优选小于2g。具有胆汁酸结合剂的结肠释放的剂型可以通过上述任何延释制剂所用的原理制造。
下列仔细思考过的实施例用于举例说明，但不以任何方式限定本实施例可以制备具有下列组成的制剂含量/胶囊(mg)IBAT抑制剂化合物(1，5-苯并硫氮杂)10Non pareil球 500乙基纤维素 2羟丙基甲基纤维素 10Eudragit L100-55 25柠檬酸三乙酯 2.4该活性药物可与乙基纤维素和羟丙基纤维素一起溶于99％乙醇。随后在流化床设备中将该混合物喷雾在non-pareil球上。此后，可以干燥该小丸并且曝气除去残余乙醇。此后将含有附加的柠檬酸三乙酯的Eudragit L100-55分散体在流化床设备中喷雾在药物珠上。此后，干燥和筛分后把包衣珠填充在硬明胶胶囊内。
权利要求
1.一种口服药物制剂，该制剂含有回肠胆汁酸转运的抑制剂化合物(IBAT抑制剂化合物)和药学可接受载体，其中该制剂被设计为把IBAT抑制剂化合物传递至回肠内。
2.按照权利要求1的口服药物制剂，其中该制剂被设计为通过释放至一个或多个选自远侧空肠和邻近回肠的机体部分中使IBAT抑制剂化合物传递至回肠，和/或直接传递至回肠。
3.按照权利要求1的制剂，其中载体被设计为将IBAT抑制剂化合物传递至回肠。
4.按照权利要求1的制剂，其中载体被设计为把IBAT抑制剂化合物释放在远侧空肠中和邻近回肠中。
5.按照权利要求1-4任一项的制剂，其中载体被设计为使IBAT抑制剂化合物在小肠上部内的释放最小。
6.权利要求1-4任一项的制剂，其中该药物制剂为延迟释放制剂。
7.按照权利要求6的制剂，其中该制剂在胃排空后提供约0.5-2小时的延滞时间。
8.按照权利要求7的制剂，其中IBAT抑制剂化合物是在延滞时间后的第一个小时内释放。
9.按照权利要求6的制剂，其中IBAT抑制剂化合物从延释制剂的释放是通过空肠和回肠之间的pH差异控制的。
10.按照权利要求1-9任一项的制剂，其中所述IBAT抑制剂化合物是Biopharmaceutical Classification System FDA中定义的低渗透性药物。
11.按照权利要求1-10任一项的在胃肠道中具有靶向给药的含IBAT抑制剂化合物的药物制剂在降低系统的暴露中的应用。
12.按照权利要求1-10任一项的在胃肠道中具有靶向给药的含IBAT抑制剂化合物的药物制剂在增强治疗效果中的应用。
13.按照权利要求1-10任一项的药物制剂在高胆甾醇血症治疗中的应用。
14.按照权利要求1-10任一项的药物制剂在制备用于高胆甾醇血症的预防或治疗性处理的药物中的应用。
15.一种预防或治疗性处理患有或易感染高胆甾醇血症的患者的方法，该方法包括给该对象施用按照权利要求1-10任一项设计的药物制剂。
16.一种在高胆甾醇血症的预防或治疗性处理中同时、分开或顺序给药的药物制剂，该制剂含有IBAT抑制剂化合物和胆汁酸结合剂。
17.按照权利要求16的药物制剂，其中IBAT抑制剂化合物是如权利要求10定义的低渗透性药物。
18.按照权利要求16的药物制剂，其中该胆汁酸结合剂是树脂。
19.按照权利要求18的药物制剂，其中该胆汁酸结合剂是具有结肠释放的制剂。
20.按照权利要求16-19任一项的药物制剂在治疗包括IBAT抑制剂化合物的疗法期间的腹泻中的应用。
21.按照权利要求16-20任一项的药物制剂在制备用于高胆甾醇血症的预防或治疗性处理的药物中的应用。
22.一种在包括IBAT抑制剂化合物的疗法期间预防或治疗患有或易感染腹泻的患者的方法，该方法包括给该对象施用按照 15-18的任一项设计的药物制剂。
23.胆汁酸结合剂作为预防或在包括IBAT抑制剂化合物的疗法期间的腹泻治疗中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含有回肠胆汁酸转运的抑制剂化合物(IBAT抑制剂化合物)和治疗可接受载体的口服药物制剂,其特征在于该制剂被设计为将IBAT抑制剂化合物传递至回肠中。IBAT抑制剂化合物也可以与胆汁酸结合剂联合给药以缓解用IBAT抑制剂化合物治疗的可能性副作用,如腹泻。胆汁酸结合剂可以配制为结肠释放。
文档编号A61P3/06GK1348384SQ0080649
公开日2002年5月8日 申请日期2000年4月19日 优先权日1999年4月19日
发明者B·阿布拉哈姆森, A－M·林奎斯特, A－L·翁厄尔 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司