专利名称：预防和治疗与感冒和流感样疾病相关症状的方法和组合物的制作方法
领域本发明涉及茋商陆素新的治疗用途。更具体地说，本发明涉及预防和治疗与感冒和流感样疾病相关症状的方法，和/或预防和治疗与呼吸疾病相关充血症状的方法。
背景已知，许多病毒可引起与呼吸病毒感染相关的症状。例如，有数个家族的病毒可引起普通感冒和流感，其中包括流感病毒，副流感病毒，鼻病毒，呼吸道合胞病毒，肠道病毒和冠状病毒。针对特定的病因不仅困难而且不切实际，因为对于许多影响症状的易患因素尚不完全清楚。这些因素包括但不限于机体疲劳，精神压力和整体健康状况。
不论引起感冒和流感症状的是什么病毒和相关因素，已有许多治疗方法可减轻普通感冒的症状。目前市场上的镇咳/治感冒产品一般包含一种或多种以下活性成分鼻减充血剂，例如伪麻黄碱，羟甲唑啉；抗组胺药，例如多西拉敏；镇咳药，例如右美沙芬；化痰剂，例如愈创甘油醚；和退热剂，例如对乙酰氨基酚。为了改善现有治疗方法，本领域的专家们提出了几种其他药物治疗方法，并对它们的效力进行了感冒试验。此类治疗方法的例子包括使用干扰素-α2，参见Douglas等，家庭环境中鼻内干扰素-α2抗鼻病毒感染的治疗效果，新英格兰医学杂志314，pp.65-70，1986；缓激肽拮抗剂，参见Higgins等，在人志愿者中进行的对于缓激肽拮抗剂NPC567抗鼻病毒感染效果的研究，抗病毒研究Vol.14，pp.339-344，1999；糖皮质素，参见Farr等，糖皮质素预防实验鼻病毒感染的随机对照试验，传染病杂志Vol.162，pp.1173-1177，1990；奈多罗米，参见Barrow等，鼻内奈多罗米钠对于病毒性人上呼吸道感染的效果，临床和实验过敏学Vol.20，pp.45-51，1990；干扰素-α2、异丙托铵和萘普生复方，参见Gwaltney；对流鼻病毒性流感的抗病毒和抗介导剂复方治疗，传染病杂志Vol.166，pp.776-782，1992；和锌盐，参见Potter等，用于治疗普通感冒的DIAS Rounds，锌锭，药物治疗学年报Vol.27，pp.589-592，1993。
许多有关治疗普通感冒和流感症状的组合物的专利已获得授权。此类专利例如Gwaltney的美国专利5,240,694，5,422,097和5,492,689，其中采用抗病毒和消炎化合物复方进行治疗；Eby的美国专利RE033,465和5,409,905，其中用锌盐进行治疗；Sunshine的美国专利4,619,934和4,552,899，其中用含NSAIDS类非甾体消炎药和氯苯那敏类抗组胺物质治疗咳嗽和感冒。尽管本领域已经有大量组合物和预防方法，但是仍然需要稳定、有效和安全的方法来预防和治疗感冒及流感症状，以及治疗与呼吸疾病相关的充血症状。
如后文所述，申请人发现了一种预防和治疗感冒和流感样症状以及治疗呼吸疾病相关充血的新方法，即给予特定的茋商陆素。
商陆素是植物受感染后产生的防御性物质，具有抗微生物作用，包括多种天然物质(例如异黄酮，类萜，聚乙炔和二氢菲)。商陆素的不同来源包括大花藜芦(Veratrum grandiflorum)的根，西伯利亚红松(Pinus sibirica)，葡萄(Vitis vinifera)和Arachis hypogaea的皮。其他来源还包括桉叶(Eucalyptus)，蓼(Polygonum)和Nothofagus和小柁树(Cudrania javanensis)。商陆素的天然形式也可能是寡聚物。
含茋商陆素的组合物既可以用天然茋商陆素也可以用合成茋商陆素来制备。存在于多种天然来源中的一种茋商陆素是3，4′5-三羟基茋白藜芦醇。白藜芦醇大量存在于红葡萄和红酒中，并被认为具有有益的治疗作用，包括预防和治疗动脉硬化。研究红酒中具有治疗作用的成分发现，3，4′5-三羟基茋白藜芦醇具有心血管保护作用。参见，例如Frankel E.N.等，341柳叶刀454，1993。最近发现3，4′5-三羟基茋白藜芦醇具有化学防癌作用(Meishang Jang等，275科学，218-229，1997)。据报道，食物补偿白藜芦醇来源之一的虎杖(Huzhang)具有抗氧化效果(“Source Naturals″白藜芦醇产品的商标，1997)。
概要本发明涉及预防和治疗感冒和流感样症状的方法，以及/或治疗呼吸疾病相关充血症状的方法，所述方法包括给予患者含茋商陆素的组合物，所述茋商陆素如下式所示 式1其中R1，R2，R3，R4，R5和R6分别选自H和羟基。
本发明还涉及含以上茋商陆素的组合物。
详细描述虽然以本说明书为基础的权利要求概括并清楚的提出了本发明的保护要求，但是，结合以下描述才能更好的理解本发明。
本文对所提及的文献进行了完整的引述。但引述并不确保可以获得该文献作为本发明权利要求的现有技术。
本文中的百分比都是基于组合物总重的重量百分比，除非另作说明。
所有的比例都是重量比，除非另作说明。
本文中，“包含”表示可以增加不影响最终效果的其他步骤或其他成分。这样的术语还包括“由……组成”和“主要由……组成”。
本文中，“安全有效量”表示，在公认的医学判断范围内，活性成分的含量就显著改善所治疗的病情而言足够高，就避免严重副作用而言足够低(具有合理的效/险比)。活性成分的安全有效量取决于所治的具体疾病，受治主体的年龄和身体状况，病情严重程度和疗程长短，同期其他治疗的性质等因素。
感冒和流感样疾病症状包括但不限于鼻充血、喷嚏、窦痛、喉咙痛、流涕、咳嗽、胸膛和头痛。此外，充血还与某些呼吸疾病相关。这些呼吸疾病包括病毒性、细菌性和真菌性感染，这些感染会引起窦炎，中耳炎和肺炎。其他会引起充血的呼吸疾病还包括对过敏原和污染物的炎症的免疫应答。
鼻充血一般是充血的表现之一。充血的特征在于应感冒和呼吸疾病发炎或受伤的组织或器官局部水肿。因此，充血一般伴有例如鼻、肺和喉等产粘液组织粘液产生增多。这种粘液产生增多会造成通过鼻管或肺等腔体的气流减少。会充血的其他部位包括头和面窦，耳道和喉咙。通过对粘液、外源粒子和细菌失衡的正常细胞处理，窦和耳孔口一般保持开放。但是，这些部位和孔口会因为过度水肿而封闭，于是引起窦痛、中耳痛和头痛。以上疼痛被认为是因为炎细胞进入后在一定程度上产生了更多的粘液，然后粘液进入造成窦压升高。所以，一般认为，鼻充血与这些情况相关，或与这些情况同时发生。鼻充血造成鼻子不适，鼻道堵塞，气流无法通过。
检测这种堵塞的方法之一是测定鼻气路阻抗(NAR)。NAR是一个对气流阻力的物理量度，根据正常呼吸方式下沿鼻管(例如，鼻孔，鼻甲)的压力梯度算得。鼻组织充血会使NAR升高。NAR升高的同时会感觉到鼻充血和/或气路堵塞。鼻充血的生物机制既与感冒和流感样疾病的症状相关，又与呼吸疾病相关性充血相关。
NAR可通过听觉和被动鼻检测法(rhinometry)来测定。Amis，T.C.，健康人的口腔气路动力学，515 J.Physiol.Lond.293-8，1999；Baroody，F.M.，鼻病原刺激早期应答期间组胺与生理变化之间的关系，86应用生理学杂志，659-68，1999；Hilberg，O.，鼻检测中的听觉反映空间分辨力和声感的丧失，84(3)应用生理学杂志，1030-9，1998；Hilber，O.，听觉鼻检测通过听觉反射来检测鼻腔结构，66(1)应用生理学杂志，295-303，1989。A.方法申请人惊奇地发现，茋商陆素I可用于预防和治疗感冒和流感样疾病症状以及呼吸疾病相关性充血。例如，给予鼻充血患者安全有效量的本发明茋商陆素可降低NAR约70-98％，更好的是80-95％，甚至85-94％。另一实施例中，在发生鼻充血前给予主体安全有效量的茋商陆素可使NAR的升高减少约70-98％，更好的是80-95％，甚至85-94％。
本发明实施方式之一涉及预防和治疗感冒和流感样疾病症状的方法，包括给予主体含以下茋商陆素I及其药学上认可的盐或酯的组合物 式1其中R1，R2，R3，R4，R5和R6分别选自H和羟基。
较好的是，“R”表示H和羟基的混合物。更好的是，所述的茋商陆素是四羟基茋或三羟基茋，还要好的是3，4′5-三羟基茋白藜芦醇(后文简称“白藜芦醇”)，即，R1，R3和R5是羟基，R2，R4，R6是H。
以下将详细描述本发明方法所用的上述组合物。B.组合物本发明实施方式之一涉及含有茋商陆素I的组合物。
较好的是，本发明所用的组合物包含约0.01-99.99％茋商陆素I；更好的是含0.05-30％，还要好的是0.1-25％。1.药物本发明的优选实施方式之一涉及含以上茋商陆素I和其他药物的组合物。本发明可用的所述其他药物包括但不限于抗组胺药羟嗪，美吡拉敏，苯茚胺，右氯苯那敏，氯马斯汀，苯海拉明，氮斯汀，阿伐斯汀，左卡巴斯汀，美喹他嗪，阿斯咪唑，依巴斯汀，氯雷他定，西替利嗪，特非那定，异丙嗪，茶苯海明，美克洛嗪，曲比他敏，卡比沙明，赛庚啶，阿扎他定，溴苯那敏，曲普利啶，赛克利嗪，宋齐拉敏，非尼拉敏，以及以上多种。
镇咳药氢可酮，那可丁，苯佐那酯，苯海拉明，氯苯达诺，氯丁替诺，福米诺苯，革劳辛，福尔可定，齐培丙醇，氢吗啡酮，喷他维林，卡拉美芬，左丙氧芬，可待因，右美沙芬，以及以上多种。
消炎药，最好是非甾体类消炎药(NSAIDS)酮洛芬，吲哚洛芬，舒林酸，二氟尼柳，酮咯酸，吡罗昔康，甲氯芬那酸盐，苄达明，卡洛芬，双氯芬酸，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氯比洛芬，甲芬那酸，奈丁美酮，保泰松，吡洛芬，托美丁，异布洛芬，萘普生，萘普生钠，阿司匹林，和以上多种。
镇痛剂对乙酰氨基酚。
化痰剂/溶粘液剂氨溴索，溴已新，萜品，愈创甘油醚，碘化钾，N-乙酰半胱氨酸，和以上多种。
巨细胞稳定剂，最好是鼻内或口服给予的巨细胞稳定剂色甘酸，澳沙米特，酮替芬，洛草氨酸，奈多罗米，和以上多种。
白三烯拮抗剂Zileuton等。
(乙)黄原酸甲酯类咖啡因，茶碱，恩丙茶碱，己酮可可碱，氨茶碱，双羟丙茶碱，和以上多种。
抗氧化剂或自由基抑制剂抗坏血酸，生育酚，Pycnogenol，和以上多种。
甾体，最好是鼻内给予的甾体被氯米松，氟替卡松，布地奈德，莫米松，曲安西龙，地塞米松，氟尼缩松，泼尼松，氢可地松，和以上多种。
支气管扩张药，最好是吸入型的沙丁胺醇，肾上腺素，麻黄碱，奥西那林，特布他林，异他林，吡布特罗，比托特罗，非诺特罗，利米特罗，异丙托铵，和以上多种。
抗病毒药金刚烷胺，金刚乙胺，恩韦肟，壬苯醇醚，阿昔洛韦，α-干扰素，β-干扰素，和以上多种。
生物制剂细胞因子和细胞粘附分子抑制剂，ICAM拮抗剂，干扰素激动剂或拮抗剂，激素，多肽，氨基酸，核苷酸，抗体，和以上多种。
本发明的有些实施方式中也可以用所述活性成分的酸加成盐或碱加成盐、酯、代谢产物、立体异构体和对映体，以及它们安全有效的类似物作为药物。还可以看出，某些药物的用途可能不限于以上所述，本发明当然也考虑了对这些用途的利用。这种用途上的重叠已得到业内的认可，熟练医师都能根据适应症进行剂量调整。2.增效剂在优选实施方式中，所述组合物还含有增效剂。可用于本发明的增效剂包括但不限于草药，酚类，多酚，花青胺(anthocyamins)，花青苷(anthocyanoside)，类胡萝卜素，生物类黄酮，维生素，金属离子，无机盐，原花青素，抗氧化剂和/或植物纤维。其例子包括但不限于echinacea，茶多酚，表儿茶素，β-胡萝卜素，葡萄籽提取物，番茄红素，黄酮，五羟黄酮，生育酚，锌，硒，锡，抗坏血酸，钙，N-乙酰半胱氨酸，以及以上多种。3.茋商陆素的来源茋商陆素I可以来自天然来源和/或合成。Orsini-F等，白藜芦醇3-O-β-葡吡喃糖苷及相关化合物的分离、合成和抗血小板凝集活性，60(11)J.Nat.Prod.1082-7，1997；Orsini-F等，生物活性多酚苷的合成(combretastatin和白藜芦醇系列)，301(3-4)Carbohydr.Res.95-109，1997；Hain等，茋合成酶基因在Nicotiana tabacum中的表达合成了商陆素白藜芦醇，15(2)植物分子生物学325-35，1990。
优选实施方式之一中，所述组合物包含茋商陆素I的天然来源产物，天然来源提取物，或天然来源粉末。例子包括但不限于葡萄酒，葡萄，虎杖和Polygonumcuspidatum。4.剂型和给药途径本发明所用的组合物可以是固体、半固体、液体、半液体；其形式可以是粉末，颗粒，脂质体，片剂，胶囊，凝胶，锭剂，洁齿剂和漱口液。
本发明所用的组合物可装入微球、微胶囊、纳米粒子、脂质体等中以实现控释。而且，所述组合物还可以包含常规的悬浮剂、助溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。
优选实施方式之一中，组合物的形式是草药。可用于本发明的草药形式包括但不限于茶，煎药，饮料，糖果或其他糖膏剂，食物，肠吸收营养液，漱口液，锭剂，洁齿剂，以及饮食或营养补偿剂。
本发明组合物的给药途径包括各种可达到预防和治疗有效血液浓度的适宜途径。适宜的给药途径包括但不限于口腔，口腔局部，胃肠外，皮肤，鼻，直肠，阴道，眼，吸入或其中多种联用，优选途径是口腔或鼻给药。
实施例以下实施例进一步描述和反映了本发明的优选实施方式。这些例子仅是为了说明，而不是要限定本发明的范围。因为，根据本发明的精神可范围还存在多种不同的实施方式。实施例中的成分都按100g组合物计量。
实施例1和2用常规方法，混合以下成分，制备成本发明牙膏和洁齿凝胶组合物成分 实施例1(wt.％)实施例2(wt.％)山梨醇 41.44 35.00糖精钠 0.46 0.20FD&C蓝(1％溶液)----0.05沉淀二氧化硅 20.00 25.00氟化钠 0.24 0.24香精1.00 1.50烷基硫酸钠 4.00 1.20磷酸钠 1.45 ----磷酸二氢钠 0.59 ----Carbopol 9400.30 0.25黄原胶 0.48 0.65二氧化钛0.53 ----白藜芦醇2.00 1.00纯水余量 余量实施例3和4用常规方法，混合以下成分，制备成本发明的漱口液组合物成分实施例1(wt.％)实施例2(wt.％)十六烷基氯化吡啶鎓 0.045 0.045度米芬 0.005 0.005乙醇(标准变性NO.40) 16.25 8.50甘油 10.00 7.50Poloxamer 407 0.20 0.20氢氧化钠 0.003 0.003苯甲酸钠 0.05 0.54苯甲酸 0.005 0.003吐温800.03 0.12FD&C绿(1％溶液) 0.04 0.12FD&C蓝(1％溶液) 0.003 ----FD&C黄(1％溶液) ---- 0.001糖精 0.06 0.08薄荷油0.14 ----留兰香油 ---- 0.12白藜芦醇 0.30 0.20纯水 余量 余量实施例5混合以下成分，制备本发明的一种牙用液体成分(Wt.％)白藜芦醇 1.00香精 0.10聚山梨酯-800.25糖精钠 0.05对羟基苯甲酸甲酯 0.20对羟基苯甲酸丙酯 0.10水 余量实施例6混合以下成分，制备本发明的一种口腔凝胶组合物成分 (Wt.％)羟乙基纤维素2.50氟化钠 0.09糖精钠 0.05FD&C绿No.3(1％溶液) 0.01白藜芦醇1.00水 余量实施例7混合以下成分，制备一种鼻喷雾剂成分 g白藜芦醇 1.0非离子除垢剂10.70磷酸氢钠0.11磷酸二氢钾 0.38苯扎氯铵0.04葡糖酸氯已定0.26EDTA二钠 0.01香精2樟脑和桉树脑3纯水 补足100g1. Nycomed Inc.的Tyloxapol。2.香精的用量以气味宜人即可。3.用量以气味宜人即可。
将所有成分加入冷水，搅拌至溶解，同时保持水温不升高。将该溶液调节至pH5.5-6.5。用水补足组合物至100g，用乙酸纤维素滤膜过滤。将该组合物装入手控喷雾器中。每个鼻孔中喷约5-500ml该溶液。每日3次。
实施例8混合以下成分，制备成滴鼻液成分g甲基纤维素 0.115氯化钠 0.350磷酸二氢钾 0.540磷酸氢钾 0.310Poloxamer嵌段共聚物10.145丙二醇 1.170白藜芦醇 0.568苯扎氯铵 0.025香精2樟脑和桉树脑3纯水 补足100g1. BASF Corporation的Pluronic 127。2.香精的用量以气味宜人即可。3.用量以气味宜人即可。
将除甲基纤维素之外的所有成分加入冷水，搅拌至溶解，同时保持水温不升高。将该溶液调节至pH6.5-7.0，用乙酸纤维素滤膜过滤。将甲基纤维素加入该冷溶液，用水定容，低温下搅拌，使之形成水合物。将该溶液装入滴剂容器，盖好。抬头，每鼻孔滴一滴。保持抬头，使溶液扩散至整个鼻甲。每日3次。
实施例9混合以下成分，制备成鼻粉成分 g白藜芦醇 5.0葡萄糖粉 1.0乙醇 1.0香精1樟脑和桉树脑2乳糖粉补足100g1.香精的用量以气味宜人即可。2.用量以气味宜人即可。
在一V型混合仪中将白藜芦醇与葡萄糖混合。在流能研磨机中，以100磅/平方英寸的干气压下，将该混合物微粉化。在V型混合仪中，通过几何添加乳糖，使之与以上微粉化后的材料混合。将樟脑、桉树脑和香精溶于乙醇，用该溶液在V型混合仪中对以上粉末进行喷涂。通过盘式干燥后蒸发去除乙醇。将所得的粉末装入鼻粉吸入定量泵中。此类泵包括Valois Corporation的Prohaler DPI。向每个鼻孔加入10mg以上粉剂，同时吸气。每日3次。
实施例10混合以下成分，制备成吸入剂成分 g白藜芦醇 0.60失水山梨醇三油酸酯 0.40推进剂114149.50推进剂249.511. Freeon 114 E.I.Dupont。2. Freeon 12 E.I.Dupont。
在流能研磨机中，以100磅/平方英寸的干气压下，将白藜芦醇微粉化。将失水山梨醇三油酸酯溶于推进剂混合物中。将白藜芦醇分散在失水山梨醇三油酸酯/推进剂液体中。用标准罐装技术将该悬浮液装入压力定量吸入喷雾罐。从定量吸入喷雾罐中向口腔喷100-200μl悬浮液，同时吸入。
实施例11混合以下成分，制备成舌下含片成分 g白藜芦醇 10乳糖 86蔗糖 87阿拉伯树胶10滑石粉 6硬脂酸镁 1水余量用60目的筛网将白藜芦醇和赋形剂过筛并混合。用水润湿至粘稠；用8目的筛网过筛，40℃干燥。用10目筛网过筛，减小干燥颗粒的大小；将其混合在润滑剂中，然后压片，压制成扁平、椭圆或囊状片剂。将片剂含于舌下或牙床与脸颊之间。
实施例12混合以下成分，制备成舌下含片成分 g白藜芦醇 4.4乳糖 32.25聚乙二醇 0.35酒精-水(60∶40) 余量将粉末过筛并混合；用酒精-水(60∶40)润滑该混合物，向其中加入聚乙二醇，压制成扁平、椭圆或囊状片剂。将片剂含于舌下或牙床与脸颊之间。
实施例13混合以下成分，制备成液体组合物，该组合物用于舌下或牙床与脸颊之间成分g白藜芦醇5乙醇 80矿物油 12羟丙基纤维素2醇1水余量最后，本发明的方法和组合物被进一步确信可改善呼吸器官的健康及整体维持。实际上，呼吸器官整体健康的改善据信在一定纯度上来自于茋商陆素I的预防作用。
虽然以上通过优选实施方式对本发明进行了描述，本领域熟练技术人员可以看出，根据权利要求所述的本发明精神和范围，本发明的实施方式可以有所修改。
权利要求
1.一种制备组合物的方法，所述组合物用于预防和治疗感冒和流感样症状以及与呼吸疾病相关的充血，该组合物包含具有以下结构的茋商陆素及其药学上认可的盐或酯 其中R1，R2，R3，R4，R5和R6分别选自H和羟基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的茋商陆素是三羟基茋或四羟基茋，优选3，4′，5-三羟基茋白藜芦醇。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，所述的组合物含0.01-99.99％茋商陆素。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，所述的组合物还包含茋商陆素的天然来源产物，天然来源提取物或天然来源粉末。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，所述的组合物是草药。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，所述的组合物是固体、半固体、液体或半液体，其形式为粉剂、颗粒、脂质体、片剂、胶囊、凝胶、锭剂、洁齿剂和漱口液。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，所述的组合物还包含增效剂，该增效剂选自草药，酚类，多酚，花青胺，花青苷，类胡萝卜素，生物类黄酮，维生素，无机盐，金属离子，抗氧化剂，植物纤维，和以上多种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，所述的组合物还包含以下药物，该药物选自抗组胺药，镇咳药，消炎药，镇痛剂，巨细胞稳定剂，白三烯拮抗剂，甲基黄嘌呤，抗氧化剂，甾体，支气管扩张药，抗病毒药，生物制剂，和以上多种。
全文摘要
本发明涉及预防和治疗与感冒和流感样疾病相关症状的方法,和/或预防和治疗与呼吸疾病相关充血症状的方法,所述方法是给予包含茋商陆素的组合物。本发明还涉及用于上述方法的含茋商陆素的组合物。
文档编号A61K47/02GK1377262SQ00810896
公开日2002年10月30日 申请日期2000年7月28日 优先权日1999年7月30日
发明者N·S·甘腾伯格, R·E·小辛格 申请人:宝洁公司