专利名称：用于镇痛和戒毒的含罗通定的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于镇痛和戒毒的含罗通定的药物组合物。
背景技术：
罗通定(rotundine)是从千金藤属植物中提取的延胡索乙素的左旋体，又称颅痛定或左旋四氢巴马丁(L-tetrahydropalmatine，L-THP)，为著名的中药镇痛药。它口服吸收良好，镇痛作用比阿片类药物弱的多，但较解热镇痛药强。100～200mg口服，10～30分钟起效，有效时间2～5小时，多用于慢性持续性钝痛。金国章教授经多年研究发现，罗通定是一个选择性DA2受体拮抗剂，它不但能在脊髓和脊髓上水平抑制痛觉传导，促进中枢内源性阿片肽释放，起到镇痛作用，还能有效抑制成瘾动物对阿片类药物的需要量和精神依赖性，减少戒断综合征。
羟考酮(Oxycodone)是阿片受体完全激动剂，是本世纪二十年代在欧洲问世，至今已在欧美等国应用70多年。盐酸羟考酮及其制剂均被收载于美国药典USP X X III中。羟考酮是以蒂巴因为原料半合成的阿片类生物碱，常以盐酸盐或对苯二甲酸盐制成片剂。羟考酮在临床上主要用来控制中至重度疼痛。口服、肌肉注射、皮下注射、静脉注射以及直肠给药均有效。羟考酮口服可以达到注射途径一半以上的药效，作用持续4～6小时。口服5mg可以缓解中度疼痛，10～30mg能够控制术后、创伤和癌症引起的剧痛。肌肉注射时，羟考酮15mg相当于吗啡10mg。直肠给药后0.5～1.0小时作用达到高峰，维持8～12小时；而静脉注射5-8分钟即可起效，作用可持续4小时左右。严重的术后或创伤疼痛，羟考酮可以反复iv、im、sc或者静脉点滴。羟考酮可以用作吗啡控制癌性疼痛的替代品。羟考酮口服生物利用度高，尤其适于口服给药用以控制癌性疼痛。羟考酮的不良反应与吗啡相同，除头晕、眩晕、镇静、恶心和呕吐等外，也易耐受和成瘾。
美国等已成功地研制了羟考酮与扑热息痛、阿司匹林、布洛芬等非甾体类解热镇痛药的复方制剂，其中羟考酮分别与扑热息痛、阿司匹林复方制剂已收载在美国药典中。但未见羟考酮与罗痛定的复方用于镇痛和/或戒毒的报道。
发明内容
为提供一种成瘾性和依赖性小的强效镇痛复方，本发明的发明人经过潜心研究发现，并经实验证明，药物有效量的罗痛定和羟考酮等镇痛药按一定比例组成复方，在镇痛作用上有协同作用，同时可减少成瘾等不良反应。例如，两药均用最小有效剂量配伍，无论是镇痛疗效还是不良反应均优于专利配方，特别是在减少成瘾方面明显好于专利配方。
羟考酮与罗通定联合使用，二者的比例为羟考酮∶罗通定1∶2至1∶100(以母体化合物羟考酮或罗通定的重量表示，该表示方法适用全文)。但是，羟考酮剂量太小镇痛作用弱，罗痛定剂量过大镇静作用强，要使复方达到镇痛作用强，而依赖性和其他副作用小。为了选择最佳剂量配伍，本发明的发明人以羟考酮剂量为1，与罗痛定3、5、10、15、20倍剂量配伍，测定在小鼠热板法上的量效曲线，比较曲线斜率和ED50值。结果显示，各比例配方的曲线斜率基本一致，ED50值随羟考酮剂量减少而增大。但两药在1∶5、1∶10、1∶15和1∶20配伍的ED50值中羟考酮的含量都非常接近，ED90值中羟考酮的剂量差别较大，1∶5和1∶10组羟考酮的含量均在5mg/kg左右，而1∶15和1∶20组相近，均在2.8mg/kg(见表1和表2)。为避免罗痛定剂量过大引起镇静作用，羟考酮和罗痛定以1∶5～1∶10的比例配伍为优选。
表1.羟考酮与罗痛定不同比例配伍的ED50值绝对含量(mg/kg)羟考酮∶罗痛定 ED50(mg/kg)羟考酮 罗痛定1∶3 10.3±3.8 2.478.131∶5 10.6±2.9 1.728.581∶1018.0±6.3 1.6416.401∶1523.0±6.4 1.4421.561∶2028.6±6.2 1.3627.20小鼠热板法，55℃表2.羟考酮与罗痛定不同比例配伍的最大有效剂量比较绝对含量(mg/kg)羟考酮∶罗痛定 ED90(mg/kg)羟考酮 罗痛定1∶343.3±13.210.832.51∶530.0±14.95.0 25.01∶10 52.8±16.34.8 48.01∶15 44.5±15.72.8 41.71∶20 58.0±16.62.8 55.2小鼠热板法，55℃
研究表明，盐酸羟考酮5mg，与罗通定50mg至100mg的剂量范围内能达到理想的镇痛效果，不良反应降低至最低程度。
两药均用镇痛最大有效剂量(羟考酮43mg/kg，罗痛定48mg/kg)口服后不同时间，在热板法上测定痛阈，结果显示两药的达峰时间基本一致(0.5～1h)，但罗通定的有效时间比羟考酮略长，可能与剂量过大有关。初步结论，两药的药效动力学过程符合配方要求。
本发明的镇痛复方中的镇痛药羟考酮，可以用氢考酮、吗啡或二氢艾托啡等阿片受体完全激动剂和丁丙诺啡等阿片受体部分激动剂进行替换，获得基本相同的效果。
本发明的药物组合物可制成片剂、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂、口腔崩解片、分散片等口服剂型。
本发明的药物组合物除包含羟考酮和罗通定两个活性成分以外，还包括一种或一种以上的常规制剂辅料如微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、PVPP、羧甲基淀粉钠、PVP、HPMC、蔗糖、羟丙基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等。
本发明的药物组合物可通过常规的制剂工艺制备得到，例如本发明中的片剂，先混合各成分，湿法制粒，干燥，整粒，再进行压片和/或包衣，或用粉末直接压片法压片；又如，本发明中的颗粒剂，先混合各成分，湿法制粒，干燥，整粒，分装。
本发明的口服制剂可用于治疗慢性癌症病人疼痛、急性手术后的疼痛、慢性风湿性疾病的疼痛、突发性神经疼痛、其它慢性非癌症病人疼痛。
成瘾是通过中枢奖赏系统的活动而产生，中枢DA神经系统和内源性阿片系统是脑内奖赏机制中的两个重要组成部分。所有天然奖赏性刺激都是通过中枢奖赏系统的功能变化，最终引起伏膈核(NAc)区DA释放量增多而产生的效应。羟考酮能激动阿片mu-受体，使DA释放增多而产生欣快感、觅药行为、心理渴求等精神依赖反应。罗痛定能通过抑制DA释放而对抗羟考酮所致的精神依赖。另外，罗痛定与羟考酮伍用能减少其用量，从而也减少了躯体依赖潜能。所以，该复方很有可能成为无成瘾性强效镇痛复方。
临床镇痛疗效预测羟考酮与罗痛定均为临床用药，为了解羟考酮复方在临床上的镇痛疗效，和与动物试验结果是否有明显差别，进行了少量临床病例验证。病例选择手术24小时内的剧烈疼痛，癌痛和结石所致的绞痛。给药方法单次口服。结果见表3。羟考酮复方对骨科、胸外、腹部手术后疼痛以及胆管和肾结石引起的绞痛具有较强的止痛作用，有效率100％，有效时间4～7小时，对癌症疼痛也有较好疗效。
表3、羟考酮复方对不同手术创伤的镇痛作用比较手术分类病例数 疼痛得分 (X±SD) 镇痛时间给药前 给药后(小时)骨折106.7±1.0 1.2±1.1 4.5±2.2胸外6 6.3±1.2 0.3±0.7 5.1±3.4腹外3 6.7±1.7 0.0±0.0 7.3±3.1妇科6 7.0±1.7 0.6±1.2 8.2±3.6结石5 9.4±0.5 0.8±0.7 7.0±2.1癌症5 6.0±1.1 1.2±1.1 6.2±2.具体实施方式
下面用实施例详细说明本发明。
实施例1.羟考酮/罗通定片——湿法制粒压片盐酸羟考酮 5.046g罗通定 50.136g乳糖50.140g羧甲基淀粉钠2.100g10％PVP K30乙醇溶液适量硬脂酸镁1.010g制成1000片制备工艺所有组分过80目筛，将处方量盐酸羟考酮、罗通定、乳糖用适宜的方法混匀，加10％PVP K30乙醇溶液适量，制软材，用18目筛制粒，在50℃干燥箱中干燥30分钟，用16目筛整粒，加入处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，用适宜的方法混匀，用压片机将以上混合物压成适当重量的片剂，各项指标应符合中国药典关于片剂的要求。
实施例2、羟考酮/罗通定片——湿法制粒压片盐酸羟考酮5.027g罗通定30.254g微晶纤维素100.180g预胶化淀粉70.100g20％PVP K30水溶液适量硬脂酸镁 2.010g制成 1000片制备工艺所有组分过80目筛，将处方量盐酸羟考酮、罗通定、微晶纤维素、预胶化淀粉用适宜的方法混匀，加20％PVP K30水溶液适量，制软材，用18目筛制粒，在50℃干燥箱中干燥50分钟，用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，用适宜的方法混匀，用压片机将以上混合物压成适当重量的片剂，各项指标应符合中国药典关于片剂的要求。
实施例3、羟考酮/罗通定片——直接压片法压片盐酸羟考酮 5.101g罗通定 40.354g微晶纤维素 100.180g硬脂酸镁 3.043g微粉硅胶 1.025g制成 1000片制备工艺将处方量的各组分混合均匀，用φ8mm的冲模压片。各项指标应符合中国药典关于片剂的要求。
实施例4、羟考酮/罗通定薄膜衣片①片芯组分 盐酸羟考酮 5.096g罗通定 30.248g乳糖 50.821g羧甲基淀粉钠 2.108g淀粉浆 适量硬脂酸镁 1.105g制成 1000片
②包衣材料 羟丙基甲基纤维素 50.011g蓖麻油 5.012g吐温80 2.002g丙二醇 10ml二氧化钛 8.028g95％乙醇 500ml水 100ml制备工艺所有组分过80目筛，将处方量盐酸羟考酮、罗通定、乳糖用适宜的方法混匀，加淀粉浆适量，制软材，用18目筛制粒，在50℃干燥箱中干燥50分钟，用16目筛整粒，加入处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，用适宜的方法混匀，用压片机将以上混合物压成适当重量的片剂，各项指标应符合中国药典关于片剂的要求。
包衣液的配制称取处方量HPMC，用95％乙醇浸泡过夜。加入吐温80、丙二醇、蓖麻油混匀，加水使HPMC溶解，量取20％作为打光液备用。将二氧化钛混悬于剩余溶液中备用。
包衣工艺将片芯置于包衣锅中，转速16r/min，喷入包衣液，吹干，交替进行。喷完后干燥即可，包衣增重2～4％。最后用打光液适量抛光处理。
实施例5、羟考酮/罗通定薄膜衣片①片芯组分 盐酸羟考酮5.096g罗通定25.248g乳糖 50.821g羧甲基淀粉钠 2.108g淀粉浆适量硬脂酸镁 1.105g制成 1000片
②包衣材料羟丙基甲基纤维素 50.011g蓖麻油5.012g吐温802.002g丙二醇10ml二氧化钛 8.028g95％乙醇 500ml水100ml制备方法同实施例4。
实施例6、羟考酮/罗通定胶囊盐酸羟考酮 5.087g罗通定 75.211g淀粉 70.125g10％PVP K30乙醇溶液 适量硬脂酸镁 1.520g制成 1000片制备工艺所有组分过80目筛，将处方量盐酸羟考酮、罗通定、淀粉用适宜的方法混匀，加10％PVP K30乙醇溶液适量，制软材，用18目筛制粒，在50℃干燥箱中干燥30分钟，用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，用适宜的方法混匀，将以上混合物灌成适当重量的胶囊，各项指标应符合中国药典关于胶囊的要求。
实施例7、羟考酮/罗通定口腔崩解片盐酸羟考酮5.011g罗通定15.307g甘露醇15.344g微晶纤维素100.180g交联聚微酮80.106g阿司巴坦 1.021g碳酸氢钠 50.211g无水枸橼酸15.034g微粉硅胶 1.544g硬脂酸镁 3.043g桔子香精 0.502g制成 1000片制备工艺将处方量的各组分混合均匀，用φ9mm的冲模压片。在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。崩解时限为5～50秒，其他应符合中国药典片剂项下通则要求。
实施例8、盐酸羟考酮与不同药物配伍的镇痛作用材料与方法雌性小鼠，放置55℃热板上(HUGO SACHS ELEKTRONIK，MODEL-DS37，德国产品)，立刻计时，至第一次出现舔足或跺后足时止，所得时间为给药前基础痛阈。然后给受试药po 60min(对照组为生理盐水)后，将动物置于热板上，再测痛阈，每剂量组8只动物。以60秒内不出现舔足或跺后足为镇痛100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率(计算公式如下)，用logit软件ED50值。
实验结果罗通定与羟考酮配伍镇痛作用最强，并可使羟考酮的镇痛ED50剂量减少1-4倍。胍丁胺协同镇痛作用较弱，但对抗羟考酮的耐受与依赖作用最强。消炎镇痛药(如阿斯匹林，扑热息痛，布洛芬)都能增强羟考酮的镇痛作用，但需剂量大，毒副作用明显(表4)。
表4、盐酸羟考酮与不同药物配伍的镇痛作用
实施例9.羟考酮与罗通定不同剂量配伍的镇痛作用材料与方法雌性小鼠，55℃热板法。(方法同上)。
实验结果在55℃热板温度下，固定羟考酮的剂量时，镇痛效果随着罗通定配伍剂量的增加而增加，以羟考酮4mg/kg剂量和罗通定25mg/kg剂量配伍的镇痛作用最强，达镇痛100％。当提高热板温度至60℃并固定罗通定的不同配伍剂量时，镇痛作用随着羟考酮的剂量增加而增加，在罗通定剂量为25mg/kg和羟考酮剂量为5mg/kg时镇痛效果基本达到100％(表5)。
表5、羟考酮与罗通定不同剂量配伍的镇痛作用比较羟考酮(mg/kg)罗通定(mg/kg) 镇痛(％)热板温度(℃)5 --- 46.1 55℃--- 25 48.24 15 84.7 55℃4 20 93.14 25 1004 15 24.660℃4 20 65.04 25 71.75 15 52.860℃5 20 87.15 25 97.06 15 95.760℃6 20 98.66 25 100
实施例10、吗啡与罗通定不同剂量配伍的镇痛作用材料与方法雌性小鼠，55℃热板法。(方法同上)。
实验结果在小鼠热板法上，吗啡单药镇痛剂量较大，达最大镇痛作用的剂量一般在20-24mg/kg sc，如与罗通定合用，可以明显提高吗啡的镇痛率，ED50和ED99剂量随着罗通定剂量增加而成倍下降(见表6)。
表6、吗啡与罗通定不同剂量配伍的镇痛作用比较药物 吗啡ED50剂量(mg/kg) 吗啡ED99剂量(mg/kg)吗啡6.06±0.90 22.04±2.17吗啡+罗通定30mg/kg 3.96±0.34 12.28±1.63吗啡+罗通定50mg/kg 1.65±0.40 10.85±1.40实施例11、丁丙诺啡与罗通定不同剂量配伍的镇痛作用材料与方法雌性小鼠，55℃热板法。(方法同上)。
实验结果丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂，镇痛作用较吗啡弱，在小鼠热板法上，最大镇痛率约为40％。但与罗通定配伍能显著提高其镇痛效能，最大镇痛率能达到100％。例如丁丙诺啡单药测不到镇痛ED50值，而加罗通定30mg/kg po，ED50值约为0.58mg/kg sc，加罗通定50mg/kg po，ED50值约为0.088mg/kg sc，随着罗通定剂量增加丁丙诺啡不但有效剂量减小，镇痛效能也明显提高(见表7)。
表7、丁丙诺啡与罗通定不同剂量配伍的镇痛作用比较丁丙诺啡与罗通定 不同剂量配伍的 镇痛率(％)(mg/kg) 030mg/kg 50mg/g0.0 10.7±10.2 10.9±10.415.6±6.30.4 27.8±14.7 46.1±22.986.1±26.90.6 31.3±10.8 48.6±26.085.2±27.91.0 27.6±5.6 65.1±31.691.2±16.51.7 39.4±15.3 76.12±5.888.0±22.32.8 27.6±13.6 56.4±32.792.2±22.0实施例12、羟考酮与罗痛定的依赖性试验材料与方法雄性小鼠，每组10只。羟考酮、罗通定单药以及羟考酮与罗痛定复方(按1∶5)以30、80、80mg/kg剂量，3次/日，连续给药5天，对照组sc生理盐水。最后一次给药后4h，纳洛酮10mg·Kg-1ip催促。记录每只动物15min内的跳跃次数和1h后的体重丢失。
实验结果羟考酮与罗痛定复方(按1∶5)组和罗通定组动物用纳洛酮催促时未见明显的戒断综合征，与盐水对照组比较无显著差别，而羟考酮组动物的戒断综合征非常明显，与盐水对照组比较差别非常显著(见表8)。
表8、羟考酮复方致小鼠依赖性潜能测定药物 剂量戒断 症状 体重下降(mg/kg) 跳跃率(％)跳跃次数 (X±SD克)盐水对-- 10 1.2±2.3 0.23±0.16羟考酮30 10065.2±62.8***0.59±0.14***罗痛定80 0 0 0.20±0.07羟考酮+罗痛定 80 20 1.3±4.1 0.33±0.28
实施例13、羟考酮与罗痛定复方急性毒性试验材料与方法小鼠雌雄各半，每组10只。将羟考酮、罗通定单药以及羟考酮与罗通定复方(剂量比为1∶5)用双蒸水配制成不同浓度，经po途径测定LD50值，给药组动物在实验前禁食12h，以给药后7天内动物的死亡数计算LD50值(Bliss法)。
实验结果羟考酮与罗痛定剂量按1∶5组方测定对小鼠单次给药的LD50，并与各单药进行平行比较，结果见表9。用概率和评价法Q50＜0.55，复方毒性显著拮抗。
表9、羟考酮复方及各单药的急性毒性比较药物分组 动物数LD50值95％可信限(只) (mg/kg po) (mg/kg po)羟考酮 10 524.2 431.8-609.4罗痛定 10 754.2 618.3-905.1羟+罗 10 952.9 751.1-1143.0注小鼠禁食12小时后灌胃给药
权利要求
1.一种用于镇痛和/或戒毒的药物组合物，其特征在于包含镇痛有效量的阿片受体完全激动剂或阿片受体部分激动剂、镇痛有效量的罗通定和药用辅料。
2.按照权利要求1的药物组合物，其特征在于所说的阿片受体完全激动剂或阿片受体部分激动剂与罗通定的配伍比例为1∶3至1∶20(母体化合物的重量比)。
3.按照权利要求2的药物组合物，其特征在于所说的阿片受体完全激动剂为羟考酮、氢考酮、吗啡或二氢艾托啡。
4.按照权利要求2的药物组合物，其特征在于所说的阿片受体部分激动剂为丁丙诺啡。
5.按照权利要求3的药物组合物，其特征在于所说的阿片受体完全激动剂为羟考酮。
6.按照权利要求5的药物组合物，其特征在于羟考酮与罗通定的配伍比例为1∶3至1∶15(母体化合物的重量比)。
7.按照权利要求5的药物组合物，其特征在于羟考酮与罗通定的配伍比例为1∶5至1∶10(母体化合物的重量比)。
8.按照权利要求5、6或7的药物组合物，其特征在于羟考酮母体化合物的含量为5毫克。
9.权利要求1至8中任意一项的药物组合物，其特征在于它为口服剂型。
全文摘要
本发明公开了一种用于镇痛和/或戒毒的药物组合物，它包含镇痛有效量的阿片受体完全激动剂或阿片受体部分激动剂和镇痛有效量的罗通定。该药物组合物镇痛作用强，成瘾等不良反应小。
文档编号A61P25/36GK1483407SQ0213067
公开日2004年3月24日 申请日期2002年9月18日 优先权日2002年9月18日
发明者宫泽辉, 秦伯益, 肖文彬 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所, 中国人民解放军军事医学科学院毒物药