专利名称：全身麻醉催醒药的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，尤其是涉及一种全身麻醉催醒药。
全身麻醉已成为临床上广泛使用的麻醉方法，可供选择的全身麻醉药也越来越多。常用的全身麻醉药除苯二氮卓类、巴比妥类等静脉药物外，还有安氟醚、异氟醚等吸入药物。临床实践中，由于各种全身麻醉药的药效学和药动力学均有较大差异，且病人之间存在一定的个体差异，病人在全身麻醉后往往不能及时恢复，引起苏醒延迟、循环呼吸抑制、恶心呕吐、误吸等不良后果，威胁到病人的生命安全。因此，恰当地使用全身麻醉催醒药来逆转全身麻醉药的残余作用可以大大提高麻醉的可控性和安全性。
目前，临床使用的全身麻醉催醒药包括特异性和非特异性的两大类。特异性的全身麻醉催醒药主要有纳洛酮和氟吗泽尼。纳洛酮在对抗全身麻醉作用的同时也对抗了镇痛作用，由于痛觉的突然恢复，可导致交感神经兴奋，产生血压升高、心率增快、心律失常、甚至肺水肿和心室颤动、猝死等不良反应。氟吗泽尼是应用于临床的第一个特异性苯二氮卓类催醒药，该药可引起激动、焦虑、头晕、头痛等不良反应。其消除半衰期显著短于常用的苯二氮卓类药，容易出现注射后再苯二氮卓化。此外，由于只能对抗苯二氮卓类药物，且是进口药物，价格比较昂贵，限制了其临床使用。
非特异性全身麻醉催醒药主要是多沙普仑、氨茶碱、毒扁豆碱、美解眠等，它们都不作用于受体，而是通过中枢神经系统兴奋或胆碱能神经兴奋来实现催醒作用，催醒效果不甚确切。由于这类药物选择性低，因而副作用比较多。其不良反应包括恶心、呕吐、血压升高、心律失常、肠绞痛等。
GABAA受体(γ-氨基丁酸A型受体)是配体门控离子通道超家族的一个成员，是五聚体的配体门控氯离子通道。它含有苯二氮卓类药、巴比妥类药、类固醇、印防己毒素等的结合位点，因而认为它与全身麻醉药的作用机理有关。已有研究表明，苯二氮卓类药与GABAA受体上的BZ(苯二氮卓类)结合位点结合，通过诱导GABAA受体的变构、增加氯离子通道的开放频率、减少每次冲动爆发引起的动作电位频率、增加内流的氯电流峰值等方式发挥全身麻醉作用。巴比妥类药促进GABA(γ-氨基丁酸)与其受体的亲和力，延长受体上氯离子通道的开放时间。依托咪酯可增强突触前膜GABA的释放，抑制GABA的重新摄取；挥发性麻醉药可增强GABAA受体介导的抑制性突触后电流，不同程度地抑制诱发及自发的兴奋性突触后电位，增强GABA对GABAA受体的亲和力，并通过增强GABA能神经作用使延髓呼气神经元和膈神经受抑制。以上研究说明目前临床上部分常用的全身麻醉药可以通过不同的方式影响GABA能神经的传递，从而实现全身麻醉的作用；全身麻醉药对呼吸的抑制作用也与GABA能神经有一定的关联。
因此，如果有一种药物既能阻断GABAA受体，且又能术后镇痛，将会提高催醒药物的药效，减少因疼痛带来的交感兴奋，提高麻醉安全性，利于病人术后恢复。
已知荷包牡丹碱(Bicuculline，BIC)是GABAA受体的拮抗剂，已有动物实验表明，BIC可以逆转硫喷妥钠、异丙酚、咪唑安定、氟烷、安氟醚、异氟醚等全身麻醉药对自发动作电位的抑制，阻断它们增强GABA与GABAA受体亲和力的作用(高杨、胡德辉、吴中海等，新生大鼠离体延髓面神经后核内侧区微量注射GABA和BIC对呼吸节律的影响，第一军医大学学报1999，6，25；19(3)197-200)；安定、戊巴比妥、乙咪酯等可提高BIC的惊厥阈值，脑内注射BIC可对抗安定和戊巴比妥钠的心血管和呼吸抑制效应(马家海、王殿仁、徐礼鲜等，咪唑安定对大鼠海马Ca1区锥体神经原元GABAA受体的作用，临床麻醉学杂志2000，8，25；16(8)398-400；Nishikawa K，MadverMB，et al Anesthsiology 2001 Feb；94(2)340-347)。但是迄今为止，BIC只在对全身麻醉药作用机理的研究中用于对GABAA受体的鉴定，而且鉴于其毒性，也无人将其用于临床。
毛黑壳楠(Lindera Megaphylla Hemsl，LMH)系樟科山胡椒属植物，民间取其皮煎水服用于治疗头痛、腰痛、牙痛以及外伤性疼痛等，疗效较好。经过对其树皮化学成分的研究，从中分离出了荷包牡丹碱(张树云，毛黑壳楠化学成分的研究，中国民族民间医药杂志1999，39257；张树云，毛黑壳楠树皮中荷包牡丹碱的提取，中草药1994；2594-95)。虽然毛黑壳楠树皮既含有BIC，又具有止痛的功效(其机制尚不明了)，但未见将其作为全身麻醉催醒药的报道。
本发明的目的在于提供一种全身麻醉催醒药，能拮抗大多数全身麻醉药，且具备催醒效果确切、副作用少的优点，以提高全身麻醉的可控性、安全性。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的本发明的全身麻醉催醒药为毛黑壳楠树皮生物碱静脉注射液或肌肉注射液，由毛黑壳楠树皮生物碱和水组成，毛黑壳楠树皮生物碱浓度为2mg/ml～10mg/ml。
上述方案中，毛黑壳楠树皮生物碱为毛黑壳楠树皮提取物，是将毛黑壳楠树皮经干燥、粉碎，用氯仿浸提，回收氯仿而得毛黑壳楠树皮生物碱，或回收氯仿后的提取物经提纯、精制而得毛黑壳楠树皮生物碱。
本发明人通过大量实验，发现毛黑壳楠树皮生物碱(ALMH)具有竞争取代3H-GABA(3H标记的γ-氨基丁酸)与GABAA受体结合的作用，能拮抗大多数全身麻醉药通过GABA能神经发挥的全身麻醉及呼吸、循环抑制作用，具备催醒效果确切、副作用少的优点，可提高全身麻醉的可控性、安全性。因此，本发明将毛黑壳楠树皮生物碱作为全身麻醉催醒药对抗术毕残余麻醉作用是全新的设计，既可以克服现有全身麻醉催醒药的不足，也是开发中医药的新应用。
下面是本发明的实施例。
实施例一取毛黑壳楠树皮200g，经60℃低温干燥1小时，用粉碎机粉碎，然后过100目药筛。称经过100目药筛的药粉140g，装入渗漉装置，加氯仿约800ml，浸泡三天后渗漉。收集渗漉液，回收氯仿得浸膏9.5g，加水100ml溶解，得到毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液。其毛黑壳楠树皮生物碱浓度为35mg/ml。
实施例二按实施例一制备毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液，稀释50倍，得浓度为0.7mg/ml的毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液。
加入上述毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液100l，3H-GABA(比活度59Ci/mmol，总放射性计数18215cpm)75l，与0.2mg/tube鼠脑突触膜中的GABAA受体反应，以0.05M Tris-柠檬酸缓冲液补足至总体积0.5ml，于pH7.1，4℃条件下反应20min，向每管中加入1ml冰冷缓冲液终止反应，双层滤膜快速抽滤(10秒内完成)，用冰蒸馏水共15ml冲洗滤膜3次。将滤膜置于闪烁瓶中烘干(不超过80℃)，加5ml闪烁液，置于液体闪烁计数仪中测定放射性计数。
3H-GABA与GABAA的结合率为99.7％。
空白对照的3H-GABA与GABAA结合率为100％。
实施例三毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液的浓度为1.2mg/ml，即按实施例一制备的毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液稀释30倍；其它同实施例二。
3H-GABA与GABAA的结合率为94.5％。
实施例四毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液的浓度为1.75mg/ml，即按实施例一制备的毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液稀释20倍；其它同实施例二。
3H-GABA与GABAA的结合率为84.8％。
实施例五毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液的浓度为2.3mg/ml，即按实施例一制备的毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液稀释15倍；其它同实施例二。
3H-GABA与GABAA的结合率为71.8％。
实施例六毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液的浓度为3.5mg/ml，即按实施例一制备的毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液稀释10倍；其它同实施例二。
3H-GABA与GABAA的结合率为45.3％。
实施例七毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液的浓度为7mg/ml，即按实施例一制备的毛黑壳楠树皮生物碱悬浊液稀释5倍；其它同实施例二。
3H-GABA与GABAA的结合率为27.6％。
权利要求
1.一种全身麻醉催醒药，其特征在于由毛黑壳楠树皮生物碱和水组成毛黑壳楠树皮生物碱静脉注射液或肌肉注射液，毛黑壳楠树皮生物碱浓度为2mg/ml～10mg/ml。
2.根据权利要求1所述的全身麻醉催醒药，其特征在于毛黑壳楠树皮生物碱为毛黑壳楠树皮提取物，是将毛黑壳楠树皮经干燥、粉碎，用氯仿浸提，回收氯仿而得毛黑壳楠树皮生物碱，或回收氯仿后的提取物经提纯、精制而得毛黑壳楠树皮生物碱。
全文摘要
本发明是一种全身麻醉催醒药，由毛黑壳楠树皮生物碱和水组成毛黑壳楠树皮生物碱静脉注射液或肌肉注射液，毛黑壳楠树皮生物碱浓度为2mg/ml～10mg/ml。其中，毛黑壳楠树皮生物碱为毛黑壳楠树皮提取物，是将毛黑壳楠树皮经干燥、粉碎，用氯仿浸提，回收氯仿而得毛黑壳楠树皮生物碱，或回收氯仿后的提取物经提纯、精制而得毛黑壳楠树皮生物碱。本发明的全身麻醉催醒药，能拮抗大多数全身麻醉药通过γ－氨基丁酸能神经发挥的全身麻醉及呼吸、循环抑制作用，具备催醒效果确切、副作用少的优点，可提高全身麻醉的可控性、安全性。
文档编号A61K31/47GK1394639SQ02133578
公开日2003年2月5日 申请日期2002年8月5日 优先权日2002年8月5日
发明者刘斌, 杜溢 申请人:刘斌