专利名称：膀胱功能亢进治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及膀胱功能亢进治疗剂。
背景技术：
膀胱功能亢进是在呈现尿意迫切感、尿频等症状的患者身上发现的一种病理状态。患有膀胱功能亢进的患者中，存在并发迫切性尿失禁的情况和不并发迫切性尿失禁的情况。排尿受到包括末稍和中枢神经系统的复杂的反射弧的生理控制[Urology，50卷，Supplement6A号，36-52页(1997年)]。所谓的尿意迫切感是急剧且强力的尿意，迫切性尿失禁是指与尿意迫切感相关的不随意的尿漏。
具有由于膀胱功能亢进引起的症状即尿意迫切感和迫切性尿失禁的患者中，在测定膀胱内压时大多数情况发现排尿肌的不随意(无抑制)收缩，该状态称为排尿肌功能亢进。认为该排尿肌功能亢进是尿意迫切感和迫切性尿失禁的主要原因，尿意迫切感也是尿频的主要原因。该排尿肌亢进在对患者有神经障碍时称为神经原性膀胱(排尿肌反射亢进)，在对患者没有神经障碍时称为不稳定膀胱(排尿肌不稳定症)。不稳定膀胱的主要原因认为是潜在的神经原性膀胱或膀胱平滑肌本身的障碍中的任一个(或其二者)。与神经原性膀胱有关的神经障碍有帕金森氏症、脑卒中、糖尿病、多发性硬化症、末梢性神经障碍以及骨髓损伤等。
作为尿失禁治疗药，已知有具有延长膀胱收缩间隔作用的三环式化合物或其药理学上允许的盐(WO97/14672，WO98/46587)。但是并不知道该化合物组对膀胱功能亢进有抑制作用。
发明内容
本发明涉及以下的(1)～(27)。
(1)以式(1)表示的三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂， [式中，R1表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基或卤素；X1-X2-X3表示CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、取代或非取代的低级烷酰氨基或卤素)，N(O)m＝CR6-CR7＝CR8(式中，R6、R7及R8各自与前述同义，m为0或1)，CR5＝CR6＝N(O)m＝CR8(式中，R5、R6、R8及m各自与前述同义)，CR5＝CR6-CR7＝N(O)m(式中，R5、R6、R7及m各自与前述同义)，CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自与前述同义)，CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自与前述同义)，O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)，S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)，或O-CR7＝N(式中，R7与前述同义)；Y表示-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-(CH2)p-(式中，p表示0～2的整数)、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2；R2表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基或者取代或非取代的脂环式杂环基]。
(2)以式(Ia)表示的三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，
[式中，R1与X1-X2-X3各自与前述同义，Ya表示-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2，当Ya为-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或者-SO2CH2-时，R2a表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂环式杂环基或者式(II) (式中，n为0或1，R3与R4相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或三氟甲基，或者R3与R4与邻接的碳原子一起形成环状的烷基也可以，Q表示羟基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基或卤素)；Ya为-OCH2-时，R2a表示氢原子、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂环式杂环基或者式(II)
(式中，n、R3、R4与Q各自与前述同义)。
(3)第(2)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或-SO2CH2-。
(4)第(2)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-OCH2-。
(5)第(2)～(4)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R1为氢原子、取代或非取代的低级烷氧基或卤素。
(6)第(2)～(4)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R1为氢原子。
(7)第(2)、(5)、(6)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-、-SO2CH2-或-OCH2-。
(8)第(2)、(5)、(6)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-或-SO2CH2-。
(9)第(2)、(5)、(6)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-。
(10)第(2)～(9)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)。
(11)第(2)～(9)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自与前述同义)。
(12)第(2)～(11)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中R2a为式(II) (式中，n、R3、R4及Q各自与前述同义)。
(13)第(12)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，n为0。
(14)第(13)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R3为甲基，R4为三氟甲基，Q为羟基。
(15)第(2)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R1为氢原子，Ya为-CH2SO2-，X1-X2-X3为S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)，R2为式(III)。
(16)以式(Ib)表示的三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂， [式中，R1及X1-X2-X3各自与前述同义，Yb表示-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH＝CH-或-(CH2)p(式中，p与前述同义)，R2b为式(III)]。
(17)第(16)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自与前述同义)、或CR5＝CR6-CR7＝N(式中，R5、R6及R7各自与前述同义)。
(18)第(16)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自与前述同义)、或CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自与前述同义)。
(19)第(16)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)、或S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)。
(20)第(16)～(19)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb表示-CH2O-。
(21)第(16)～(19)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb表示-(CH2)p-(式中，p与前述同义)。
(22)第(21)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，p为0。
(23)第(21)项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，p为2。
(24)第(16)～(19)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb为-CH＝CH-。
(25)第(16)～(19)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb为-CH2S-或-CH2SO-。
(26)第(1)～(25)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐在制备膀胱功能亢进治疗剂中的使用。
(27)膀胱功能亢进治疗方法，包括以有效量给与第(1)～(25)中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐的工序。
以下，将式(I)表示的化合物称为化合物(I)。对于用其他式序号表示的化合物也同样。
式(I)的各基团的定义中，作为低级烷基、低级烷氧基、单(低级烷基)取代氨基及二(低级烷基)取代氨基中的低级烷基部分，可举出例如直链或支链的碳数1～8的低级烷基，更具体地可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基等。二(低级烷基)取代氨基中的2个低级烷基部分可以相同也可以不同。
作为低级烷酰氨基中的低级烷酰基部分，可举出例如碳数1～6的低级烷酰基，更具体地可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等。
作为低级链烯基，可举出例如直链或支链的碳数2～6的低级链烯基，更具体地可举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯酰基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
作为芳基及芳氨基的芳基部分，可举出例如碳数6～14的芳基，更具体地可举出苯基、萘基、蒽基等。
作为杂芳基，可举出例如含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的5员或6员的单环芳香族杂环基、3～8员环缩合的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少一个原子的缩环性芳香族杂环等，更具体地可举出吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基以及嘌呤基等。
作为芳烷基氨基的芳烷基部分，可举出例如碳数7～12的芳烷基，更具体地，可举出苄基、苯乙基、萘甲基等。
作为脂环式杂环基，可举出例如含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1个原子的3～8员单环性脂环式杂环基，3～8员环缩合的二环或三环性的含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1个原子的缩环性脂环式杂环基等，更具体地可举出四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氢氮杂、全氢吖辛因基(perhydroazocinyl)、吗啉代、吗啉基、硫代吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶子基(homopiperidino)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、异二氢氮杂茚基、吡咯啉基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、全氢氮杂酮基、噻唑啉酮基、噁唑啉酮基、琥珀酰亚胺基、苯二酰亚氨基、戊二酰亚胺基、马来酰亚胺基、乙内酰脲基、噻唑烷二酮基、噁唑烷二酮基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基以及2-甲基哌啶基等。
卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、单(取代低级烷基)取代氨基、二(取代低级烷基)取代氨基、取代低级烷酰氨基以及取代低级链烯基中的取代基，例如可以相同也可以不同，取代数目1～可取代的数目的(优选1～6，更优选1～4的)羟基、卤素、硝基、氨基、羧基、单(取代低级烷基)取代氨基、二(取代低级烷基)取代氨基、低级烷氧基、环状烷基、取代环状烷基(作为该取代环状烷基的取代基，可以相同也可以不同，可举出取代数目1～3的羟基、卤素、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等)、芳基、取代芳基(该取代芳基的取代基与后述的取代芳基的取代基同义)、芳烷基、取代芳烷基(该取代芳烷基的取代基与后述的取代芳烷基的取代基同义)、取代低级烷氧基[作为该取代低级烷氧基的取代基，可以相同也可以不同，可举出取代数目1～3的羟基、卤素、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等]等。但是，在上述中环状烷基也可以螺接在取代低级烷基上。这里，卤素与前述同义，单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基中的低级烷基部分可以与前述低级烷基同义，芳基与前述同义。作为环状烷基，可举出碳数3～8的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为芳烷基，可以举出碳数7～12的，例如苄基、苯乙基、萘甲基等。
作为取代芳基、取代杂芳基、取代芳烷基氨基以及取代芳氨基的取代基，例如可以举出相同或不同的取代数1～3的低级烷基、羟基、氨基、卤素等，低级烷基和卤素各自与前述同义。
作为取代脂环式杂环基中的取代基，可以举出例如相同或不同的取代数1～3的低级烷基、羟基、卤素等，低级烷基和卤素各自与前述同义。
式(Ia)和式(Ib)的定义中，作为低级烷基、低级烷氧基、单(低级烷基)取代氨基和二(低级烷基)取代氨基中的低级烷基部分，例如可以举出直链或支链的碳数1～6的低级烷基，更具体地可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，2，2-三甲基丙基等。二(低级烷基)取代氨基中的两个低级烷基部分可以相同也可以不同。
卤素、低级链烯基、芳基以及芳氨基的芳基部分、杂芳基、芳烷基以及芳烷基氨基的芳烷基部分、脂环式杂环基以及环状烷基，与各自式(I)的各基团的定义中的、或者式(I)的各基团的定义中的取代基的定义中的卤素、低级链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、脂环式杂环基以及环状烷基同义。
作为取代低级烷基、取代低级烷氧基、单(取代低级烷基)取代氨基、二(取代低级烷基)取代氨基、取代低级链烯基、以及取代环状烷基中的取代基，例如可举出相同或不同的取代数1～3的羟基、卤素、硝基、氨基、羧基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、低级烷氧基等，卤素与前述同义，单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、以及低级烷氧基中的低级烷基部分与前述低级烷基同义。
作为取代芳基、取代杂芳基、取代芳烷基、取代芳烷基氨基以及取代芳氨基的取代基，例如可以举出相同或不同的取代数1～3的低级烷基、羟基、卤素等，低级烷基和卤素各自与前述同义。
作为取代脂环式杂环基中的取代基，例如可以举出相同或不同的取代数1～3的低级烷基、羟基、卤素等，低级烷基和卤素各自与前述同义。
作为化合物(I)、化合物(Ia)以及化合物(Ib)的药理学上允许的付加盐，可以举出例如药理学上允许的酸付加盐、金属盐、氨盐、有机胺盐、氨基酸付加盐等。作为酸付加盐，可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，甲酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、二氢乙酸盐、甲苯磺酸盐、乙苯磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐等有机酸盐；作为金属盐，可以举出锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐、锌盐等；作为氨盐，可以举出氨、四甲基铵等的盐；作为有机胺付加盐，可以举出吗啉、哌啶等的付加盐；作为氨基酸付加盐，可以举出甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸等的付加盐。
本发明中使用的三环式化合物可根据前述刊物中公开的方法或与其相似的方法来制备，通过有机合成化学中常用的精制法，例如中和、过滤、萃取、洗净、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等可进行分离和精制。
当想得到本发明中使用的三环式化合物的盐时，该三环式化合物以盐的形式得到时，可以直接精制；另外，以游离碱的形式得到时，将该游离碱溶解或悬浊于适当的溶剂中，加入酸或碱可以使其形成盐。
本发明中使用的三环式化合物中，也可存在其光学异构体，所有可能的立体异构体或它们的混合物也可以作为本发明的治疗剂的有效成分使用。
本发明中使用的三环式化合物或其药理学上允许的盐也可以以水或各种溶剂的附加物的形式存在，这些附加物也可以作为本发明的治疗剂的有效成分使用。
化合物(I)的具体例如以下所示。
化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6化合物1与WO98/46587中的化合物(1-25)为同一化合物，化合物2与WO98/46587中的化合物(1-24)为同一化合物，化合物4与WO97/14672中的化合物7为同一化合物，化合物6与WO98/46587中的化合物(1-33)为同一化合物。另外，化合物3和化合物5可以根据WO97/14672或WO98/46587中记载的方法来制备。
下面，通过试验例对化合物(I)的代表性的化合物的药理作用进行说明。
试验例1神经原性膀胱的抑制作用实验按照Cheng等人的方法[Brain Research(Brain Res.)，678卷，40-48页(1995年)]进行。
实验中使用雌性SD系大鼠8-10周龄(日本SLC供给)。大鼠在室温19～25℃、湿度30～70％、每天12小时照明(上午7时～下午7时)的饲养室内，每5-7只收容到金属笼子中，使其自由地摄取市售的固体饲料和水，进行饲养。
对大鼠进行脊髓损伤手术。用乙醚麻醉大鼠，切开背侧胸髓部分的皮肤。切除第7-8胸椎部分的椎弓。肉眼下切除第7-8胸椎部分5mm左右，为了止血在切除部分的创腔中填充氧化纤维素。用手术用绢线缝合切开部分。脊髓损伤手术后，1日2次(8-9点和18-19点之间)进行手压排尿约3周，直到确认完全自律排尿为止。另外，在肌内给药抗生素氨苄西林(ampicillin，Sigma Chemical Co.)1日1～2次，给药约2周。
对骨髓手术后经过4～5周的大鼠进行膀胱插管手术。在乙醚麻醉下，切开腹部正中间露出膀胱。为了不伤害组织，在前端钝化的聚乙烯管(PE-50；日本Becton Dickinson Co.，Ltd.)中充满生理食盐水(大 制药)，从膀胱顶部插入。用手术用绢线固定该膀胱插管，留置。另外，另一端通过皮下，由背颈部导出，用塞子塞住，用手术用线固定在皮肤上。
膀胱插管手术4～6天后进行膀胱测试。将大鼠放入Bollman笼子(夏目制作所)中，在膀胱插管上连接三通活塞，一端连接在压力传导器(日本光电)上，另一端连接在为生理盐水液注入用而设置在注入泵(Havard器械)上的50ml注射筒(Terumo公司)上。将来自压力传导器的膀胱内压信号用连续的变形压力放大器(AP-601G；日本光电)增幅，通过容纳增幅信号的多曲线系统(RMP-6008；日本光电)记录到热矩阵记录仪(thermal array recorder)(RTA-1200；日本光电)上。测定准备结束60～90分钟后，将室温下的生理食盐液以10mL/小时的流速连续30分钟注入膀胱内，确认发现排尿收缩。30分钟后再注入生理食盐液30分钟，测定膀胱内压，作为给药前的值。化合物1～6用0.5w/v％甲基纤维素水溶液混悬成1mg/mL。用0.5w/v％甲基纤维素水溶液进一步稀释该混悬液，调制目的浓度的给药用混悬液或溶液，以1mL/mg的容量口服给药。给药后1、3、5小时作为溶剂或给药后的测定时点，各时点前后15分钟(给药后45～75分钟，165～195分钟，285～315分钟)向膀胱内注入生理食盐水。
测定排尿收缩作为排尿功能的指标，测定排尿前收缩作为神经原性膀胱的指标。将在各30分钟间的测定期间观察到的所有的排尿收缩高的平均、各排尿收缩间发现的最大排尿前收缩的收缩高的平均分别作为各时点的排尿收缩和排尿前收缩的大小。通过计算机(PC-9801NS/R；NEC公司制)控制的数值转换器(KD3220；Graphtec公司制)从图纸上记录的膀胱内压波形读出两收缩值，在Lotus1-2-3R2.5J(Lotus公司制)上保存为WJ2形式文件。将WJ2形式文件输入Excel for Windows version7.0(Microsoft公司制)。将排尿前收缩和排尿收缩的大小换算成以给药前的值作为100时的相对值，计算每组的平均±标准差。
对于结果，第1表给出给与溶剂或给药后的排尿前收缩的值(％)，第2表给出排尿收缩的值(％)。
第1表(1)
*p＜0.05(与对照组比较)(n＝5-6；Dunnet检测)第1表(2)
第1表(3)
第1表(4)
第1表(5)
第1表(6)
第2表(1)
第2表(2)
第2表(3)
第2表(4)
第2表(5)
第2表(6)
根据试验例1的结果，化合物1～6抑制骨髓破损大鼠的排尿前收缩(排尿肌功能亢进)，但并没有发现影响排尿收缩。
试验例2不稳定膀胱抑制作用实验按照Malmgren等人的方法[Journal of Urology](J.Urol)，142卷，1134-1138页(1989年)进行。
实验中使用雌性SD系大鼠8-10周龄(日本SLC供给)。大鼠在室温19～25℃、湿度30～70％、每天12小时照明(上午7时～下午7时)的饲养室内，每5-7只收容到金属笼子中，使其自由地摄取市售的固体饲料和水，进行饲养。
对大鼠进行尿道狭窄手术。通过给大鼠腹腔内给药50mg/kg戊巴比妥钠(大日本制药)麻醉，正中切开下腹部部分的皮肤和肌肉。从尿道口插入聚乙烯管(PE-50；日本Becton Dickinson Co.，Ltd.)直到膀胱颈部。通过剥离尿道基部，二重结扎后拔出聚乙烯管，使尿道部分狭窄。用手术用绢线缝合切开部分。在肌内给药抗生素氨苄西林(ampicillin，Sigma Chemical Co.，150mg/kg)。
对尿道狭窄手术后经过6周对膀胱肥大的大鼠进行膀胱插管手术。在戊巴比妥钠麻醉下，切开腹部正中间露出膀胱。为了不伤害组织，在前端钝化的聚乙烯管中(PE-50；日本Becton DickinsonCo.，Ltd)充满生理食盐液(大 制药)，从膀胱顶部插入。用手术用绢线固定该膀胱插管，放置。另外，另一端通过皮下，从背颈部导出，塞上塞子，用手术用线固定在皮肤上。
膀胱插管手术4～6天后进行膀胱测试。将大鼠放入Bollman笼子(夏目制作所)中，在膀胱插管上连接三通活栓，一端连接在压力传导器(日本光电)上，另一端连接在为生理盐水液注入用而设置在注入泵(Havard器械)上的50ml注射筒(Terumo公司)上。将来自压力传导器的膀胱内压信号用连续的变形压力放大器(AP-601G；日本光电)增幅，通过收容增幅信号的多曲线系统(RMP-6008；日本光电)记录到热矩阵记录仪(RTA-1200；日本光电)上。测定准备结束60～90分钟后，将室温下的生理食盐液以10mL/小时的流速连续注入膀胱内直到实验结束，确认发现排尿收缩和排尿前收缩。将从注入生理食盐液开始3小时后30分钟的图表作为给药前的值。化合物1～3用0.5w/v％甲基纤维素水溶液混悬成1mg/mL。用0.5w/v％甲基纤维素水溶液进一步稀释该混悬液，调制目的浓度的给药用混悬液或溶液。以1mL/mg的容量口服给药。给药后1、3、5小时作为溶剂或给药后的测定时点，将各时点前后15分钟(给药后45～75分钟，165～195分钟，285～315分钟)作为测定期间。
测定排尿收缩作为排尿功能的指标，测定排尿前收缩作为不稳定膀胱的指标。将在各30分钟间的测定期间观察到的所有的排尿收缩高的平均、各排尿收缩间发现的最大排尿前收缩的收缩高的平均分别作为各时点的排尿收缩和排尿前收缩的大小。通过计算机(PC-9801NS/R；NEC公司制)控制的数值转换器(KD3220；Graphtec公司制)从在图纸上记录的膀胱内压波形读出两收缩值。在Lotus1-2-3 R2.5J(Lotus公司制)上保存为WJ2形式文件。将WJ2形式文件输入Excel for Windows version7.0(Microsoft公司制)。将排尿前收缩和排尿收缩的大小换算成以给药前的值作为100时的相对值，计算每组的平均±标准差。
对于结果，第3表给出给与溶剂或给药后的排尿前收缩的值(％)，第4表给出排尿收缩的值(％)。
第3表(1)
*p＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(与对照组比较)(n＝5-6；Dunnett检测)第3表(2)
第3表(3)
第4表(1)
第4表(2)
第4表(3)
根据试验结果，化合物1～3抑制膀胱肥大大鼠的排尿前收缩。此时，没有发现影响排尿收缩。
在试验例1和试验例2中，化合物(I)不影响排尿时的收缩即排尿收缩(不影响排尿作用)，但抑制排尿时以外的不规则收缩即排尿前收缩。说明化合物(I)抑制排尿前收缩(抑制排尿肌功能亢进)，显示作为膀胱功能亢进治疗剂有用，认为化合物(I)或其药理学上允许的盐作为功能亢进膀胱的治疗剂有用。
试验例3急性毒性试验使用雄性dd系小鼠(体重20±1g)每组3只，口服或腹腔内给与试验化合物。给药后第7天观察死亡状况，计算最小致死量(MLD)。
结果，化合物1的MLD口服时为＞1000mg/kg。
化合物(I)或其药理学上允许的盐可直接使用或以各种制剂形态使用。本发明的制药组合物，可以均一地混合作为活性成分的化合物(I)或其药理学上允许的盐与药理学上允许的担载体来制造。这些制药组合物希望有适于例如口服或非口服(包括静脉内)等的单位服用形态。
在口服用形态中的组合物的调制中，可以使用任何有用的药理学上允许的担载体。例如，混悬剂或糖浆剂那样的口服液体制剂可以使用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇之类的二醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油之类的油类，对羟基苯甲酸酯类之类的防腐剂，草莓香料、胡椒薄荷之类的香料类等来制备。胶囊剂、片剂、散剂和颗粒剂等可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等附形剂，淀粉、海藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等增塑剂来制备。片剂和胶囊剂由于容易给药，所以是最有用的单位口服给药剂。在制备片剂或胶囊剂时可以使用固体的制药担载体。
另外，注射剂通过使用例如蒸馏水、盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物构成的担载体来调制。此时，按照常法使用适当的助剂，调制成溶液、混悬液或分散液。
化合物(I)或其药理学上允许的盐可以以上述制药形态口服给药或作为注射剂等非口服给药，其有效用量和给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、症状等而异，适当的用量为1～900mg/60kg/日，优选1～200mg/60kg/日。
下面，通过实施例对本发明的实施方式进行说明。
具体实施例方式
实施例1片剂按照常法调制以下组成的片剂。
将250g化合物1、1598.5g甘露醇、100g淀粉乙醇酸钠、10g轻质二氧化硅、40g硬脂酸镁、和1.5g黄色三氧化二铁按照常法混合。使用该混合物用具有直径8mm冲的打片机(菊水公司制Purepress Correct-12型)进行打片，得到片剂(每一片中含有25mg活性成分)。
处方如第5表所示。
第5表处方 化合物125mg甘露醇 159.85mg淀粉乙醇酸钠 10mg轻质二氧化硅 1mg硬脂酸镁 4mg黄色三氧化二铁 0.15mg200mg实施例2胶囊剂按照常法调制以下组成的胶囊剂。
将500g化合物1、300g乳糖、100g轻质二氧化硅和100g十二烷基硫酸钠按照常法混合。该将该混合物用胶囊填充机(Zanasi公司制，LZ-64型)填充到1号硬胶囊中(每粒胶囊容量为100mg)，得到胶囊剂(每一粒胶囊中含有25mg活性成分)。
处方如第6表所示。
第6表处方化合物150mg乳糖 30mg轻质二氧化硅 10mg十二烷基硫酸钠10mg100mg实施例3注射剂按照常法调制以下组成的注射剂。
将1g化合物1溶解到100g精制大豆油中，加入12g精制卵磷脂和25g注射用甘油。将该混合物通过常法用注射用蒸馏水混合乳化成1000ml。将得到的分散液用0.2μm的可任意使用的膜过滤器无菌过滤后，无菌地填充到每安瓿2ml的玻璃安瓿中，得到注射剂(每一安瓿中含有2mg活性成分)。
处方如第7表所示。
第7表处方化合物12mg精制大豆油 200mg精制卵磷脂 24mg注射用甘油 50mg注射用蒸馏水 1.72ml2.00ml根据本发明，提供含有以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂。
权利要求
1.以式(I)表示的三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂， [式中，R1表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基或卤素；X1-X2-X3表示CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、硝基、氨基、单(低级烷基)取代氨基、二(低级烷基)取代氨基、取代或非取代的低级烷酰氨基或卤素)，N(O)m＝CR6-CR7＝CR8(式中，R6、R7及R8各自与前述同义，m为0或1)，CR5＝CR6＝N(O)m＝CR8(式中，R5、R6、R8及m各自与前述同义)，CR5＝CR6-CR7＝N(O)m(式中，R5、R6、R7及m各自与前述同义)，CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自与前述同义)，CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自与前述同义)，O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)，S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)，或O-CR7＝N(式中，R7与前述同义)；Y表示-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-(CH2)p-(式中，p表示0～2的整数)、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2-；R2表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基或者取代或非取代的脂环式杂环基]。
2.以式(Ia)表示的三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂， [式中，R1与X1-X2-X3各自与前述同义；Ya表示-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-或者-OCH2；当Ya为-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或者-SO2CH2-时，R2a表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂环式杂环基或者式(II) (式中，n为0或1，R3与R4相同或不同地表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳烷基或三氟甲基，或者R3与R4与邻接的碳原子一起形成环状的烷基也可以，Q表示羟基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基或卤素)；Ya为-OCH2-时，R2a表示氢原子、取代或非取代的低级链烯基、三氟甲基、取代或非取代的低级烷氧基、氨基、单(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、二(取代或非取代的低级烷基)取代氨基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的芳烷基氨基、取代或非取代的芳氨基、取代或非取代的脂环式杂环基或者式(II) (式中，n、R3、R4与Q各自与前述同义)。
3.权利要求2所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-或-SO2CH2-。
4.权利要求2所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-OCH2-。
5.权利要求2～4中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R1为氢原子、取代或非取代的低级烷氧基或卤素。
6.权利要求2～4中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R1为氢原子。
7.权利要求2、5、6中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-、-SO2CH2-或-OCH2-。
8.权利要求2、5、6中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-或-SO2CH2-。
9.权利要求2、5、6中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Ya为-CH2SO2-。
10.权利要求2～9中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)。
11.权利要求2～9中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自与前述同义)。
12.权利要求2～11中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中R2a为式(II) (式中，n、R3、R4及Q各自与前述同义)。
13.权利要求12所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，n为0。
14.权利要求13所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R3为甲基，R4为三氟甲基，Q为羟基。
15.权利要求2所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成的膀胱功能亢进治疗剂，其中，R1为氢原子，Ya为-CH2SO2-，X1-X2-X3为S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)，R2为式(III)。
16.以式(Ib)表示的三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂， [式中，R1及X1-X2-X3各自与前述同义，Yb表示-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH＝CH-或-(CH2)p(式中，p与前述同义)，R2b为式(III)]。
17.权利要求16所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为CR5＝CR6-CR7＝CR8(式中，R5、R6、R7及R8各自与前述同义)、或CR5＝CR6-CR7＝N(式中，R5、R6及R7各自与前述同义)。
18.权利要求16所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为CR5＝CR6-O(式中，R5及R6各自与前述同义)，或CR5＝CR6-S(式中，R5及R6各自与前述同义)。
19.权利要求16所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，X1-X2-X3为O-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)、或S-CR7＝CR8(式中，R7及R8各自与前述同义)。
20.权利要求16～19中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb表示-CH2O-。
21.权利要求16～19中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb表示-(CH2)p-(式中，p与前述同义)。
22.权利要求21所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，p为0。
23.权利要求21所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，p为2。
24.权利要求16～19中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb为-CH＝CH-。
25.权利要求16～19中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，其中，Yb为-CH2S-或-CH2SO-。
26.权利要求1～25中的任一项所述的以三环式化合物或其药理学上允许的盐在制备膀胱功能亢进治疗剂中的使用。
27.膀胱功能亢进治疗方法，包括以有效量给与权利要求1～25中的任一项所述的三环式化合物或其药理学上允许的盐的工序。
全文摘要
本发明提供式(I)表示的三环式化合物或其药理学上允许的盐为有效成分的膀胱功能亢进治疗剂，[式中，R
文档编号A61P13/10GK1498110SQ0280680
公开日2004年5月19日 申请日期2002年3月29日 优先权日2001年3月30日
发明者山形强, 厚喜薰, 大野哲司, 白仓史郎, 唐泽启, 司, 郎 申请人:协和发酵工业株式会社