专利名称：餐后高血糖改善剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含可药用阴离子交换树脂的餐后高血糖改善剂。
背景技术：
公知用作降胆固醇剂的阴离子交换树脂以考来米得(colestimide，2-甲基咪唑和环氧氯丙烷的共聚物)(商品名cholebine，三菱制药株式会社出品)和考来烯胺树脂(Bristol-Myers Squibb Co.)为代表，有关此类阴离子交换树脂，目前已有服用一段时期后可降低血糖水平的作用的报道。但是，尚未观察到明显的效果，其作用方式也不明确。虽然目前已知阿卡波糖(商品名拜糖苹，拜耳(Bayer Yakuhin，Ltd.)出品)和伏格列波糖(商品名倍欣，武田化学工业有限公司(Takada Chemical industries，Ltd.)出品)可作为餐后高血糖的改善剂，但这些药物不具有胰岛素分泌作用。此外，这些药物表现出例如肠胃气胀和排气增加等较常见的副作用。另外，与非吸收性的阴离子交换树脂例如cholebine相比，上述的拜糖苹有四种禁忌症，因而患者必须谨慎服用。
与此相反，据本发明人所知，在对影响伴有II型糖尿病的高胆固醇血症患者的血糖水平日变化的研究中，迄今尚未报道过对餐后血糖水平的上升具有明确抑制作用的可药用阴离子交换树脂。
发明内容
本发明的目的是提供包含可药用阴离子交换树脂的餐后高血糖改善剂。
为了解决上述问题，本发明人已经作了深入的研究，结果，在对影响伴有II型糖尿病的高胆固醇血症患者的血糖水平日变化的研究中，本发明人发现公知用作降胆固醇剂的考来米得(2-甲基咪唑和环氧氯丙烷的共聚物)对餐后血糖水平的上升具有明确的抑制作用，从而完成了本发明。
换句话说，本发明的第一要旨在于包含可药用阴离子交换树脂的餐后高血糖改善剂以及包含可药用阴离子交换树脂的针对餐后血糖水平上升的抑制剂。
作为本发明的第二要旨，其中包括各自以可药用阴离子交换树脂为活性成分的、用于预防或治疗糖尿病的药物组合物。优选的例子包括改善餐后高血糖；抑制餐后血糖水平的上升；糖尿病是II型糖尿病；以及所述糖尿病是作为高胆固醇血症患者患有的合并症的糖尿病。
在上述的任一要旨中，所述可药用树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑，所述可药用树脂的优选例子包括由环氧氯丙烷衍生物与胺的聚合反应合成的阴离子交换树脂。更优选的实施方案包括其中所述可药用阴离子交换树脂为考来米得的发明。
在上述的任一要旨中，其优选的实施方案包括同时、独立或相继地使用硫酰脲类药物。
本发明的第三要旨包括使用可药用阴离子交换树脂改善餐后高血糖的方法，以及使用可药用阴离子交换树脂抑制餐后血糖上升的方法。
图1表示实施例1中的病例1的血糖水平的日变化。
图2表示实施例1中的病例2的血糖水平的日变化。
图3表示实施例1中的病例3的血糖水平的日变化。
图4表示实施例1中的病例4的血糖水平的日变化。
具体实施例方式
以下将对本发明作更详细的解释。
根据本发明，可药用阴离子交换树脂是可作为药物进行施用的阴离子交换树脂。该物质不受特别的限制，如以下实施所示，只需该物质在施用的所述阴离子交换树脂的病人的血糖水平日变化的研究中，显示出对餐后血糖水平的上升的抑制作用即可。其中一个例子包括作为最优选例子的考来米得(2-甲基咪唑和环氧氯丙烷的共聚物)。考来米得具有组装成的不规则并且复杂的立体结构，该物质由以下的式(I)的基本结构表示，所述式(I)可部分地由以下的式(II)表示，而且该物质是由环氧氯丙烷衍生物与以咪唑衍生物为代表的胺的聚合反应得到，即通过日本特开昭60-209523号公报中所述的制造方法制得。
其它优选的阴离子交换树脂的例子包括由Sigma公司出售的上述的考来烯胺树脂和考来替泊((氯甲基)环氧乙烷加成的N-(2-氨乙基)-N’-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-1，2-乙二胺聚合物)。所述考来烯胺树脂是包含加成了季铵基团的苯乙烯-二乙烯苯共聚物的强碱性阴离子交换树脂，其基本结构由以下的式(III)表示。
盐酸司维拉姆的基本结构如下式所示，该物质可通过美国专利第5,496,545号公报中所述的方法或与之相似的方法制得。
盐酸考来维仑的基本结构如下式所示，该物质可由美国专利第5,607,669号公报中所述的方法或与之相似的方法制得。
此外，本发明中还可使用日本特表平9-504782号、9-500368号、10-501264号、10-501842号、11-507093号、11-512074号和5-512332号公报以及日本特开平8-208750号、9-202732号、10-114661号和11-228449号等公报中所述的阴离子交换树脂，只要所用树脂不超出本发明的要旨的限制即可。
以上化合物本身作为活性成分可用作餐后高血糖的改善剂。优选通过采用常规的药物制剂用添加剂制造包含以上活性成分的药物组合物，然后进行使用。
所述的药物组合物包括片剂、胶囊剂、微粒剂、丸剂、锭剂和液体制剂等，并且它们是用于口服给药的(可包括舌下给药形式)。
所述口服用药物组合物可通过例如混合、填充或压缩等广泛使用的常规方法制得。此外，通过反复的配制操作，该活性成分可分布于含大量赋形剂的药物组合物中。例如，优选以单位剂量的形式提供用于口服的片剂或胶囊剂，并且它们可包含常用的药物制剂用载体，例如粘合剂、充填剂、稀释剂、压缩剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、香味剂和湿润剂。可根据本领域公知方法制造片剂，例如采用包衣剂将其制成包衣片剂。
优选的充填剂的例子包括纤维素、甘露醇或乳糖等。可用作药物制剂用添加剂的还有淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或例如淀粉甘醇酸钠等淀粉衍生物等崩解剂；以及十二烷基硫酸钠等润滑剂。口服的液体形式的药物组合物可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂等药物组合物的形式；或者是可在使用前再溶解于水或适当介质的干燥的药物组合物的形式。
在液体制剂中，可加入常用的添加剂，例如防沉淀剂，如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯或阿拉伯胶；油性酯，如杏仁油、精制椰子油或甘油酯；非水性介质，如丙二醇或乙醇(可包括食用油)；防腐剂，如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或丙酯，或者山梨酸；如果需要的话，也可以加入常规的香味剂或着色剂。
以上的如片剂、胶囊剂或微粒剂等形式的口服药物组合物通常包含5-95重量％的所述活性成分，优选包含25-90重量％的所述活性成分。
考来米得已由三菱制药株式会社以商品名“cholebine”出售，而且cholebine其本身即可用于本发明。
可根据所用的活性成分、患者的年龄、健康状态、体重、疾病的严重程度、同时进行的治疗或疗法的类型和频率以及所需疗效的性质等因素，适当地确定本发明餐后高血糖改善剂的剂量。通常来说，成人的每日剂量可在1至60mg活性成分重量的范围内变化，可每日一次或每日多次服用所述药剂。
在本发明中，可同时、独立或相继地使用以上可药用阴离子交换树脂和硫酰脲类药物。具体来说，根据病人的年龄、状态、性别或症状等因素调节所需的剂量，基于所调节的剂量，包含以上阴离子交换树脂作为有效成分的药物和硫酰脲类药物可作为一种药物组合物来服用或各自作为单独的药物组合物进行服用。在后一种情况下，可根据病人的年龄、状态、性别或症状等因素，同时以相同剂型或不同剂型的形式服用所述药物；同一天内相继以相同剂型或不同剂型的形式服用所述药物；或者在几天内、几个星期内或几个月内每隔一定时间服用所述药物。
所述硫酰脲类药物不受特别的限制，更具体地说，其包括如下文实施例所示的、对血糖水平的上升具有抑制作用的药物，例如甲苯磺丁脲(商品名diabetose/日本医药品工业、Diaben/中外制药等)、格列美脲(商品名amaryl(亚莫利阿玛尔)/Aventis Pharma)、格列齐特(商品名glimicron/大日本制药)以及格列本脲(优降糖/Nippon Roche、山之内制药)。作为这些硫酰脲类药物，可使用已经商品化的试剂或药物。
实施例根据以下的实施例，将对本发明作更详细的解释。但应当理解的是，本发明并不仅限于这些实施例。在以下实施例中所用的考来米得是由三菱制药株式会社出售的70％cholebine粒剂。
实施例1(对象和方法)以患有高胆固醇血症并伴有II型糖尿病的住院病人(成人，无论男女)为研究对象，对所述住院病人的热卡摄取量进行严格控制，并掌握其血脂水平和血糖水平，通过对同一病例服用考来米得前后的比较，研究服用考来米得对血脂水平及血糖水平日变化的影响。
以总计10个时间点测定血糖水平的日变化。它们是“早餐前(8:00时)、早餐后两小时(10:00时)、午餐前(12:00时)、午餐后两小时(14:00时)、晚餐前(18:00时)、晚餐后两小时(20:00时)、0:00时、3:00时、6:00时以及第二天早晨的8:00时”。
根据以下时间表进行测试观察期住院后两星期。
在观察期，确认病人已保持稳定的血脂水平、血糖水平和体重等。
治疗期自服用考来米得起两星期。
将服用考来米得两星期后的病人的血脂水平和血糖水平的日变化与尚处于观察期的病人的那些指标进行比较。
(试验药、用法和用量)在早餐前和午餐前服用考来米得，即每日两次，每次1.5g。
(结合使用膳食疗法和药物)在整个观察期和治疗期，固定热卡摄取量(每公斤标准体重25至30千卡)。当已经施用除考来米得以外的抗高脂血药(例如HMG-CoA(β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂、苯氧芳酸类(fibrate)药物、普罗布可(通用名，商品名“Lorelco”；大塚制药出品)和“Sinlestal”(第一制药出品))时，则在整个观察期和治疗期继续施用而不改变用法和用量，并且不额外施用这些药物。在整个观察期和治疗期，施用可能对血脂水平有影响的药物而不改变用法及用量，同时原则上不施用可能对血糖水平有影响的药物(例如α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素耐受性改善剂)。但是，如果已经施用了硫酰脲类药物，则在整个观察期和治疗期，继续施用该类药物而不改变用法和用量。同样地，在整个观察期和治疗期，无论什么情况下，尽可能继续服用其他药物而不改变用法和用量。
(结果)以下将描述对象的详细情况和治疗结果。在以下的数据中，TC意为总胆固醇水平，HDL-C意为高密度脂蛋白胆固醇水平，而TG意为甘油三酸酯水平。箭头前后的数字是服用考来米得前后的水平，其单位均为mg/dL。在所有的图表中，◆表示服用考来米得前的血糖水平，而△表示服用考来米得后的血糖水平。时间点(采血时间)由横坐标定点，而血糖水平(mg/dL)由纵坐标定点。
病例1服用甲苯磺丁脲(通用名；500mg/天)的75岁男性TC210→152，TG74→75他的血糖水平的日变化如图1所示。
病例2仅接受膳食疗法的63岁男性TC204→142，HDL-C38→33，TC221→146他的血糖水平的日变化如图2所示。
病例3仅接受膳食疗法的78岁男性TC188→155，HDL-C44→40，TC176→168他的血糖水平的日变化如图3所示。
病例4服用格列美脲(通用名；1mg/天)的73岁男性。
TC242→198，HDL-C66→66，TC100→84他的血糖水平的日变化如图4所示。
由病例2和病例3的结果显而易见的是，单独服用考来米得可有效地抑制餐后血糖水平的上升，而由病例1和病例4的结果可知，合用考来米得和硫酰脲类药物也可有效地抑制餐后血糖水平的上升。
工业实用性根据本发明，得到了对餐后血糖水平明显具有抑制作用的药物。此外，将本发明的药物与硫酰脲类药物合用也表现出了对餐后血糖水平的抑制作用。
本申请的提交要求享有基于日本专利申请第2001-229097号的优先权。本说明书中引用的所有专利公报、专利公开公报和文献可单独使用或结合使用，从而作为本发明的参考文献。
权利要求
1.包含可药用阴离子交换树脂的餐后高血糖改善剂。
2.如权利要求1所述的餐后高血糖改善剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂具有降胆固醇作用。
3.如权利要求1或2所述的餐后高血糖改善剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
4.如权利要求1或2所述的餐后高血糖改善剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂是由环氧氯丙烷衍生物与以咪唑衍生物为代表的胺的聚合反应合成的可药用阴离子交换树脂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的餐后高血糖改善剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂是考来米得。
6.如权利要求1至5中任一项所述的餐后高血糖改善剂，其中同时、独立或相继地使用硫酰脲类药物。
7.包含可药用阴离子交换树脂的餐后血糖水平上升的抑制剂。
8.如权利要求7所述的餐后血糖水平上升的抑制剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂具有降胆固醇的作用。
9.如权利要求7或8所述的餐后血糖水平上升的抑制剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
10.如权利要求7或8所述的餐后血糖水平上升的抑制剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂是由环氧氯丙烷衍生物与以咪唑衍生物为代表的胺的聚合反应合成的可药用阴离子交换树脂。
11.如权利要求7至10任一项所述的餐后血糖水平上升的抑制剂，其中所述的可药用阴离子交换树脂是考来米得。
12.如权利要求7至11任一项所述的餐后血糖水平上升的抑制剂，其中同时、独立或相继地使用硫酰脲类药物。
13.以可药用阴离子交换树脂为活性成分的、用于预防或治疗糖尿病的药物组合物。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于改善餐后高血糖。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于抑制餐后血糖水平的上升。
16.如权利要求13至15任一项所述的药物组合物，其中所述的可药用阴离子交换树脂选自考来米得、考来烯胺树脂、考来替泊、盐酸司维拉姆和盐酸考来维仑。
17.如权利要求13至15任一项所述的药物组合物，其中所述的可药用阴离子交换树脂是由环氧氯丙烷衍生物与以咪唑衍生物为代表的胺的聚合反应合成的可药用阴离子交换树脂。
18.如权利要求13至17任一项所述的药物组合物，其中所述的可药用阴离子交换树脂是考来米得。
19.如权利要求13至18任一项所述的药物组合物，其中所述的糖尿病是II型糖尿病。
20.如权利要求13至19任一项所述的药物组合物，其中所述的糖尿病是作为高胆固醇血症患者患有的合并症的糖尿病。
21.如权利要求13至20任一项所述的药物组合物，其中同时、独立或相继地使用硫酰脲类药物。
22.改善餐后高血糖的方法，其中包括使用可药用阴离子交换树脂。
23.抑制餐后血糖水平上升的方法，其中包括使用可药用阴离子交换树脂。
全文摘要
本发明的目的是提供餐后高血糖改善剂、餐后血糖水平上升的抑制剂和用于治疗或预防糖尿病的组合物，所述物质均包含以考来米得为代表的可药用阴离子交换树脂。因此，可提供对餐后血糖水平的上升明显具有抑制作用的药物。
文档编号A61K31/785GK1537010SQ02815028
公开日2004年10月13日 申请日期2002年7月29日 优先权日2001年7月30日
发明者大庭建三 申请人:三菱制药株式会社