专利名称：外用组合物、外用组合物前体及其制造和使用方法
技术领域：
本发明涉及到一种外用组合物、一种外用组合物前体以及制造和使用所述外用组合物和外用组合物前体的方法。
背景技术：
人们将天然产生的合成聚合物用于制药和制备化妆品已经有几十年的历史了。用于制药和制备化妆品的聚合物包括亲水性聚合物、疏水性聚合物和具有亲水和疏水性两种性质的聚合物。亲水性聚合物经常被用作增稠剂和/或成膜剂。疏水性聚合物因为具有保持活性成分和粘接到皮肤的能力而得到使用。
为了促进外用或透皮释放药理活性试剂的透皮穿透，人们已经开发出了组合物，例如美国专利5,045,317、5,051,260和4,971,800。
发明内容
本发明提出了一种外用组合物、一种外用组合物前体以及一种制造和使用外用组合物和外用组合物前体的方法。外用组合物用于促进活性成分释放到皮肤组织时可以被称作“释放体系”。当以使用溶液的形式提供时，外用组合物可以粘在或胶在皮肤组织并将活性成分保持在接近皮肤组织的地方。另外，外用组合物具有保持或包含活性成分的能力，这样在外用组合物施用于皮肤组织时皮肤组织可以获得活性成分。可以使用的活性成分包括放在皮肤组织上产生理想效果的天然和合成物质，可以包括药品、药剂或其他用于诊断、治疗、减轻、处置或预防疾病或状况的物质，也可以包括用作保护剂、驱虫剂和保湿剂的物质。
本发明的外用组合物前体可以在有约1wt.％的水存在的情况下，由熔融加工疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分来提供。疏水性聚合物组分包括聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物，其中烯烃基团含有至少10个碳原子。亲水性聚合物组分包括至少一种包含有重复羧酸基团和/或重复羟基基团的亲水性聚合物。典型的亲水性聚合物包括重量平均分子量至少为50000左右并显示出不到1％的交联的聚丙烯酸、重量平均分子量至少为50000左右的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、环糊精、葡聚糖和它们的混合物。亲水性聚合物组分可包括重量平均分子量为50000左右到4000000左右并显示出不到1％的交联的聚丙烯酸和/或重量平均分子量为50000左右到4000000左右的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物。
疏水性聚合物组分可包括不同的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的混合物。当疏水性聚合物组分包含两种不同的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的混合物时，第一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物可以按疏水性聚合物组分5wt.％到54wt.％的浓度提供。另外，第二种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物按疏水性聚合物组分46wt.％到95wt.％的浓度提供。典型的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物包括聚(乙烯吡咯烷酮/1-二十碳烯)聚合物和聚(乙烯吡咯烷酮/十六烯)。
外用组合物前体可通过下述方法制备混合熔融的疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分，提供疏水性聚合物组分的吡咯烷酮基团和亲水性聚合物组分羧酸和/或羟基基团之和的比率为1∶1左右到5∶1左右的官能团比率，这个比率也可在1.5左右到3∶1之间。对于特定的组合物，预期这种疏水性聚合物组分对亲水性聚合物组分的官能团比率会生成含有72wt.％左右到98wt.％左右的疏水性聚合物组分和2wt.％左右到25wt.％左右的亲水性组合物组分的外用组合物前体，以外用组合物总重量计。
本发明提供了一种外用组合物。该外用组合物可以包括外用组合物前体，并可以包括用水稀释后的组合物前体。该外用组合物优选包括水合的外用组合物前体，以提供至少约30wt.％水。如果含有30wt.％左右到70wt.％(以外用组合物总重量计)的水，则外用组合物可以用浓缩液来描述。为了降低和水的运输相关的成本，预期浓缩液中水的浓度将为30wt.％左右到45wt.％左右之间。当外用组合物以溶液的形式用于皮肤组织时，预期组合物将含有至少70wt.％(以外用组合物总重量计)的水，优选含有约70wt.％～约96wt.％(以外用组合物总重量计)的水。
该外用组合物可以包括活性成分，如抗菌剂、抗真菌剂、抗炎药物、抗病毒剂、药物、防晒品、维生素、α羟基酸、表面活性剂、染料、香料和颜料。
该外用组合物可以包括一种改善外用组合物的稳定性和/或改善活性成分释放速率的表面活性剂，或多种表面活性剂的混合物。根据本专利可以使用的典型表面活性剂包括非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性表面活性剂和它们的混合物。根据本专利可以使用的典型的非离子表面活性剂包括乙氧基表面活性剂、丙氧基表面活性剂和乙氧基-丙氧基表面活性剂。典型的乙氧基表面活性剂包括有大约9个氧化乙烯重复基团的乙氧基壬基苯酚。表面活性剂组分可以以足够提供所需稳定性和活性成分所需释放速率的量配合入组合物。在多数场合，预期表面活性剂以最高达5wt.％左右的量提供，优选以0.5wt.％到5wt.％的量提供。
本专利提供了一种外用组合物的制造方法。该方法的步骤包括熔融加工疏水性聚合物组分和亲水性聚合物的混合物以提供外用组合物前体，稀释外用组合物前体以使浓缩液中的含水量至少为30wt.％左右(以外用组合物总重量计)。熔融加工步骤优选包括在50℃以上混合疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分，该温度更优选高于125℃。熔融加工的步骤优选包括在含水量低于1wt.％左右时混合疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分。
本发明提供了一种使用外用组合物的方法。该方法包括将外用组合物施用到皮肤组织。
图1是表明马来酸/甲基乙烯基醚共聚物的游离COOH的百分数随含1-二十碳烯的聚乙烯吡咯烷酮百分数变化的函数关系图。
图2是表明MMVE的游离COOH百分数随加入的PVPH百分数变化的函数关系图。
图3是表明MMVE的可滴定COOH百分数随加入的PVPE或PVPH百分数变化的函数关系图。
图4是表明加入20～50wt.％的PVPE或PVPH对pKa和MMVE当量的影响的图。
图5是表明MMVE溶液粘度随PVPE或PVPH的加入和温度变化的函数关系图。
图6是表明MMVE溶液粘度对温度和PVPH和PVPE百分数的函数关系图(M∶M＝1∶1，聚合物浓度＝100mg/ml)。
图7是表明粘附在亲水性尼龙薄膜上的残余聚合物的百分数随PVPH或PVPE聚合物百分数的提高而变化的函数关系图。
图8是表明粘附在亲水性尼龙薄膜上的残余聚合物的百分数随PVPH+5wt.％或10wt.％PVPE聚合物百分数的提高而变化的函数关系图。
图9是表明粘附的淀粉聚合物复合物百分数随PVPH百分数在5wt.％、10wt.％和54wt.％PVPE变化的函数关系图。
图10是表明粘附的PVOH聚合物复合物百分数随PVPH百分数在5wt.％、10wt.％和54wt.％PVPE变化的函数关系图。
图11是表明粘附的CM纤维素聚合物复合物百分数随PVPH百分数在5wt.％、10wt.％和54wt.％PVPE变化的函数关系图。
图12是表明粘附的β-环糊精PVPH和PVPE聚合物复合物百分数随PVPH百分数在5wt.％、10wt.％和54wt.％PVPE变化的函数关系图。
图13是表明粘附的Dextran-70聚合物复合物百分数随PVPH百分数在5wt.％、10wt.％和54wt.％PVPE变化的函数关系图。
图14是表明MMVE/PVP聚合物复合物的pKa的图。
具体实施例方式
本发明提供了一种外用组合物和外用组合物前体。外用组合物前体是指用于形成外用组合物使用溶液或工作溶液的相对无水的组合物。外用组合物使用溶液或工作溶液是指准备直接用于皮肤组织的组合物。应该将“外用组合物”这个词条理解为包括了外用组合物前体为组成部分或可以由外用组合物前体来制备的任何组合物，它也可以以制备外用组合物使用溶液的前体、浓缩液、使用溶液或中间体的形式提供。
当包括有释放到皮肤组织的活性成分时，外用组合物可称作释放体系。根据本发明给出的外用组合物具有很大的优点，这是因为其具有粘在或胶在皮肤组织上一段时间的能力，而且也具有将活性成分保持或包容在组合物内部使活性成分释放到皮肤的能力。预期该外用组合物可以粘在或胶在皮肤组织上至少4小时左右，并在活性成分释放到皮肤组织的这段时间内将活性成分保持在接近皮肤组织的地方。一般来说，即使在进行数次皮肤的冲洗和擦洗后，外用组合物也可以粘在或胶在皮肤组织上至少4小时。自然的皮肤脱落将导致大部分外用组合物从皮肤组织去除。
外用组合物前体可以由熔融加工疏水性聚合物组分和亲水性组合物来制备，熔融加工提供了一种疏水性聚合物组分和亲水性组合物之间的相互作用。应将“熔融加工”这个词条理解为是指将疏水性聚合物组分和亲水性组合物在使疏水性聚合物组分和亲水性组合物都在液态的条件下混合，这样它们可以被充分地混合。当聚合物被充分混合时，相信疏水性聚合物组分和亲水性组合物组分之间会相互作用。为了产生这种相互作用，熔融加工温度优选不低于50℃左右，更优选不低于125℃左右。
相信疏水性聚合物组分和亲水性组合物组分之间表现出来的相互作用是形成复合物的反应，而复合物一经形成则在温度高达65℃、pH3.0-9.0的水中是稳定的。稳定的意思就是复合物不会离解。相信这种相互作用使外用组合物具有能结合或保持在于水中乳化了的疏水性活性成分上的能力，并使外用组合物具有粘在皮肤和/或主要具有疏水特性的基质上的能力。
疏水性聚合物组分根据本发明可以使用的疏水性聚合物组分包括重复吡咯烷酮/烯烃基团。含有重复吡咯烷酮/烯烃基团的典型聚合物包括聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物。典型的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物包括聚合烯烃取代的乙烯基吡咯烷酮得到的聚合物。该聚合物可用下面的通式表示 其中，R代表碳链取代基，如烯烃基团，n代表重复单元的数目。R基优选足够长以使聚合物能保持相对的水不溶性，但是也不应太长，否则聚合物的熔融加工就会遇到困难。烯烃基团的长度优选含有至少10个左右的碳原子和不超过25个左右的碳原子。烯烃基团更优选含有14个左右的碳原子到22个左右的碳原子，最优选是含有15个左右的碳原子到19个左右的碳原子。
根据本专利可以使用的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物优选具有足够高的分子量，这样聚合物可保持其水不溶性，但分子量不能高到使聚合物熔融加工困难的程度。聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的重量平均分子量优选在3000左右到400000左右之间。另一个表征聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物大小的方法是通过重复单元数(n)。在聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物重量平均分子量在6000左右到30000左右之间时，聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物有20个左右到80个左右的重复单元，优选30个左右到50个左右的重复单元。应将重复单元理解为乙烯吡咯烷酮/烯烃残基。
根据本发明可以使用的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物优选包括聚(乙烯吡咯烷酮/1-二十碳烯)聚合物和聚(乙烯吡咯烷酮/十六烯)。聚(乙烯吡咯烷酮/1-二十碳烯)聚合物可被称作PVPE，它被广泛用于制药和化妆品领域。根据本发明优选使用的PVPE包括重复单元长度为43到44左右、重量平均分子量在17000左右并以蜡状固体为特征的PVPE。这种特殊的PVPE在水中高度不溶，口服毒性极低(LD50＞17000mg/kg)，并且没有显示出任何可证明的经皮毒性。聚(乙烯吡咯烷酮/十六烯)可被称作PVPH，可用到的优选的PVPH是一种不溶于水的粘稠的黄色液体，口服毒性很低(LD50＞64000mg/kg)，有39到40个左右的重复单元，重量平均分子量约为1400，并且没有显示出任何可证明的经皮毒性。
PVPE和PVPH在烃侧链的长度上有差异，这两种物质被大量用在护肤行业，因为他们具有粘在皮肤上的能力，使用的浓度以重量计一般都低于1％。因为护肤行业一般倾向于使用水基组合物来对皮肤施用活性成分，PVPE和PVPH的使用通常都需要溶剂、表面活性剂和乳化剂在水乳液中稳定这类聚合物。然而，很多在水乳液中稳定PVPE和PVPH的溶剂、表面活性剂和乳化剂缺乏PVPE和PVPH所具有的低经皮毒性的特点。直接将PVPE和PVPH施用于皮肤时PVPE和PVPH本身又缺乏化妆品所应表现出的美观的外表，因为PVPE和PVPH会发粘和显示出油腻状。
根据本发明可以使用的疏水性聚合物组分优选是以不同的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的混合物的形式提供。不同的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的混合物优选包括至少5wt.％(以疏水性聚合物组分的重量为基础计算)的第一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物。疏水性聚合物组分优选包括5wt.％左右到54wt.％左右的第一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物。第二种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物优选以至少46wt.％左右的量提供，更优选在46wt.％左右到95wt.％左右的范围内。对于含有第一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物和第二种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的疏水性聚合物组分，第一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物和第二种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的比率优选在1∶22左右到1∶1左右之间。一般来说，当疏水性聚合物组分含有不同的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的混合物时，优选至少有一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的量足以提供比只含单一聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的疏水性聚合物组分更好的性能。
当所提供的疏水性聚合物组分是PVPH和PVPE的混合物时，以疏水性聚合物组分的重量为基础计算，所提供的PVPH优选在46wt.％左右到95wt.％左右的范围之间，所提供的PVPE优选在5wt.％左右到65wt.％左右的范围之间。
亲水性囊合物组分根据本发明可以使用的亲水性聚合物组分包括至少一种亲水性聚合物，也可以包括亲水性聚合物的混合物。根据本发明可以使用的亲水性聚合物包括具有重复的羧酸基团和/或羟基基团的聚合物。根据本发明可以使用的优选聚合物包括聚丙烯酸和聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物。
根据本发明可以使用的聚丙烯酸聚合物优选具有至少50000左右的重量平均分子量，更优选是在50000左右到4000000左右之间。另外，聚丙烯酸聚合物优选有低于约1％的交联度水平。聚丙烯酸聚合物可用下面的结构通式表示 其中n代表重复单元的数目，n优选在1000左右到20000左右之间。
根据本发明可以使用的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物。聚丙烯酸聚合物优选具有至少50000左右的重量平均分子量，优选是在50000左右到4000000左右之间。更优选重量平均分子量在70000左右到2500000左右之间。聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物可用下面的结构通式表示 其中n代表重复单元的数目，n优选在200左右到20000左右之间。
根据本发明可以使用的其他亲水性聚合物包括淀粉、淀粉衍生物、聚乙烯醇、纤维素、纤维素衍生物、羧甲基纤维素、环糊精和葡聚糖。典型的淀粉包括支链淀粉和缩合葡萄糖。亲水性聚合物优选有足够大的重量平均分子量，这样使其在水中的溶解度不至于过高，从而造成加工困难。根据本发明可以使用的淀粉的重量平均分子量优选在50000左右到20000000左右之间。根据本发明可以使用的淀粉的衍生物包括部分水解淀粉。根据本发明可以使用的纤维素优选具有50000左右到15000000左右之间的重量平均分子量。根据本发明可以使用的缩合葡萄糖可以表征为重量平均分子量在60000左右到90000左右之间的低分子缩合葡萄糖，以及重量平均分子量在90000左右到300000左右之间的高分子缩合葡萄糖。根据本发明可以使用的典型的低组分缩合葡萄糖材料有名称为Dextran-70的缩合葡萄糖。一般来说，这种类型的缩合葡萄糖具有所有的α1-6链。根据本发明可以使用的最适合的淀粉衍生物是可以作用在分子中提供大到足够容纳外用时所需要的组分的空腔的淀粉衍生物。根据本发明可以使用的环糊精的分子量优选在900左右到1400左右之间。根据本发明可以使用的聚乙烯醇优选具有50000左右到200000左右的重量平均分子量。
根据本发明可以使用的典型的亲水性聚合物包括具有下列熔融温度范围和下列最大温度范围的聚合物，它在超过最大温度范围时发生分解。典型的可以使用的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物包括熔融温度范围在60℃左右到65℃左右之间、最大温度范围在80℃左右到90℃左右之间的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物。典型的可以使用的羧甲基纤维素聚合物包括熔融温度范围在55℃左右到60℃左右之间、最大温度范围在75℃左右到80℃左右之间的羧甲基纤维素聚合物。典型的可以使用的聚乙烯醇聚合物包括熔融温度范围在50℃左右到55℃左右之间、最大温度范围在65℃左右到70℃左右之间的聚乙烯醇聚合物。典型的可以使用的淀粉包括熔融温度范围在40℃左右到45℃左右之间、最大温度范围在50℃左右到55℃左右之间的淀粉。典型的可以使用的右旋糖酐包括熔融温度范围在37℃左右到40℃左右之间、最大温度范围在45℃左右到50℃左右之间的葡聚糖。典型的可以使用的β环糊精包括熔融温度范围在40℃左右到45℃左右之间、最大温度范围在65℃左右到70℃左右之间的β环糊精。
加工疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分优选混合后加热到至少50℃左右，得到聚合物熔融体。要形成疏水性聚合物和亲水性聚合物的复合物，组合物优选在混合下加热到至少125℃左右。
复合物形成步骤优选在相对无水的条件下进行，就是在复合物形成过程中的供水量优选小于1wt.％。一旦生成了需要的复合物，组合物可以进行水合。
在混合疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分时，优选量是足以使吡咯烷酮基团与羧酸和/或羟基基团之和的比率在1∶1左右到5∶1左右之间。能够引起疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分之间可以观察到的相互作用的结构比率，可以被称作“官能团比率”。吡咯烷酮基团与羧基基团和羟基基团之和的优选比率是1.5∶1左右到3∶1左右。为了使形成复合物的反应进行下去，需要提供两种类型的基团间的不平衡。因此，一般需要提供比羧酸和羟基基团之和更多的吡咯烷酮基团。应该理解这里所说的“羧基基团和羟基基团之和”是指所含羧基基团和羟基基团的总量，但不需要羧基基团和羟基基团都要有。例如，可以为只含有羧基基团的组合物测定羧基基团和羟基基团之和值。与此类似，也可以为只含有羟基基团的组合物测定羧基基团和羟基基团之和值。
在复合物形成步骤中，疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分的量可以在重量百分数的基础上进行表征。优选用2wt.％左右到28wt.％左右之间的亲水性聚合物组分和72wt.％左右到98wt.％左右之间的疏水性聚合物组分放在一起为复合物形成做准备。优选将8wt.％左右到25wt.％左右之间的亲水性聚合物组分和72wt.％左右到95wt.％左右之间的疏水性聚合物组分混在一起形成复合物。在复合物形成步骤中，组合物中用到的水优选小于1wt.％左右。尽管形成复合物的组合物可以是相对无水的，的水量将在0.3wt.％左右到1.0wt.％左右之间。
一旦疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分充分反应或相互作用形成复合物，需要向组合物中加水来提供能够相对容易地进一步水合的稳定的含水组合物。能够很容易地进一步加水稀释的稳定的含水组合物被称作浓缩液。一般需要将组合物水合到一定含水量，得到一种相对稳定的组合物并允许在以后加入水不会有很多的困难。尽管加入到组合物的水的水平可以达到外用组合物使用溶液的水平，仍需要使水量最低，以避免在后续程序中被迫运输大量的水。运输过量的水会增加组合物的成本。另外，我们发现外用组合物前体的第一次水合是最困难的水合步骤，因为需要控制水合的条件。第一次水合到含水量为至少30wt.％左右后，水合到更高的水含量会相对简单，仅通过将组合物和水简单混合即可完成。因此，作为用于运输的浓缩液，组合物中含有的水量优选在30wt.％左右到45wt.％左右之间。当组合物包括30wt.％左右到45wt.％左右之间的水时，组合物包括3wt.％左右到10wt.％左右之间的亲水性聚合物组分和30wt.％左右到50wt.％左右之间的疏水性聚合物组分。
向相对无水的组合物中加入水，然后将水和相对无水的组合物混合，混合的温度和时间应该足以使组合物水合，同时又不显著影响疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分之间的相互作用。一般来说，将组合物加热到至少60℃并在混合的同时加入水可使相对无水的组合物水合。优选将组合物加热到至少65℃左右，更优选是加热到至少70℃左右。优选的温度范围是约65～80℃。
相对无水的组合物可以被称作外用组合物前体。含水量在30wt.％左右到45wt.％左右之间的外用组合物可以被称作浓缩液。外用组合物的生产厂家可以做成浓缩液。另外，生产厂家做成的浓缩液将有30wt.％左右到45wt.％左右之间的含水量。外用组合物的生产厂家将使组合物进一步水合或直接使用。在大部分场合中，外用组合物的生产厂家会将外用组合物浓缩液稀释到所需要的水和聚合物组分的浓度，然后将这种组合物作为外用组合物使用。
其他组分外用组合物使用溶液优选通过混合外用组合物浓缩液和其他用于使用溶液的组分来制备。可被加入组合物来形成使用溶液的组分包括在外用组合物行业通常遇到的组分。典型的组分包括抗菌剂、抗真菌剂、消炎剂、抗病毒剂、防晒品、维生素、α羟基酸、表面活性剂、颜料和染料。基本上最适用于本发明组合物的组分包括以疏水性、中性极性为特征的活性成分，如醇和酸。
根据本发明可以使用的典型的抗菌剂或灭菌剂包括为所属领域已知的药剂，包括季铵盐化合物和过氧化物如过氧化酸类。可以使用的抗菌剂包括氯代联苯醚，如商品名为Triclosan的抗菌剂。使用时所含该药剂的浓度为0.9左右到1.1wt.％左右，更优选的浓度为1.0wt.％。Triclosan具有广谱病原覆盖率，已有很长的安全使用的历史，毒性信息为良性。能用于治疗典型的发炎和牛皮癣的天然抗菌剂包括银。
根据本发明可以在外用组合物中使用的抗真菌剂包括硫康唑、萘替芬、吗啉类、烯丙胺类、三唑类、克霉唑和硝酸咪康唑。
外用组合物也可以用作杀虫剂的长效载体。已知有很多在该领域中对人体安全的杀虫剂，其中包括枫茅。优选的杀虫剂包括N，N’-二乙基-3-甲基苯甲酰胺，N，N’-二乙基-3-甲基苯甲酰胺通常被称作DEET。
可以使用的防晒品包括FSDA认可的材料，如氨基苯甲酸-PABA、西诺沙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺、三油酸二没食子酯、二苯甲酮、4[双(羟基丙基)]氨基苯甲酸乙酯、氨基苯甲酸甘油酯、胡莫柳酯(水杨酸三甲环己酯)、指甲花醌和二羟基丙酮、氨茴酸萌酯、八丙烯(octocrylene)、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧苯酮，二苯甲酮，二甲胺基苯甲酸戊酯，苯基苯并咪唑磺酸，红石油(red petroleum)，磺异苯酮，二氧化钛，水杨酸三乙醇胺和上述的混合物。最适合的防晒品物质包括甲氧基肉桂酸辛酯和二苯甲酮的混合物。
典型的能用于外用组合物的活性成分包括苯扎氯铵(抗菌剂)、二苯甲酮(防晒品)、甘油(皮肤隔离霜)，碘(抗菌剂)，维生素A(皮肤愈合)，维生素D和D2(皮肤愈合)，芦荟(皮肤愈合)，甲氧基肉桂酸辛酯(防晒品)，茴油，大蒜油，氢化可的松(消炎)，水杨酸(粉刺制剂)，驱蚊胺(驱虫剂)，苯酚-TEA复合物(抗菌剂)，克霉唑(抗真菌剂)，硝酸咪康唑(抗真菌剂)。
根据本发明可以在外用组合物中使用的活性成分包括天然和合成的药物。可以外用使用的典型药物包括马里兰州洛克威尔美国药典委员会的美国药典/国家处方集所列的药物和新泽西州奥拉德尔的医学经济学公司的美国医生案头书中所列的药物。
可以将表面活性剂加入外用组合物中对外用组合物的活性成分或其他组分的释放进行控制。表面活性剂的量和表面活性剂的类型可以进行调整来提高或降低释放的速率。如果待释放的活性成分或其他组分相对更疏水，通过提高表面活性剂的浓度可使平衡向水相移动，从而带来该成分的更快的释放速率。
根据本发明可以在外用组合物中使用的表面活性剂包括非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性表面活性剂和它们的混合物。在表面活性剂具有增加乳液稳定性和/或加快活性成分的释放时需要使用它们。也就是使用表面活性剂可以提高外用组合物中的聚合物水溶性和/或可以使用表面活性剂降低活性成分对外用组合物的粘附。
根据本发明可以在外用组合物中使用的非离子表面活性剂包括乙氧基表面活性剂、丙氧基和乙氧基-丙氧基表面活性剂及其混合物。根据本发明可以使用的典型的非离子表面活性剂包括含有9个环氧乙烷基团的壬基酚聚乙氧基化物，其名称为Nonoxynol-9。当根据本发明使用壬基酚聚乙氧基化物时，优选量为最高5wt.％，可以使用0.5wt.％左右到5wt.％左右的浓度，优选是0.6wt.％左右到1wt.％左右的浓度。如前面所讨论的那样，为了得到需要的乳液稳定性并影响活性成分的释放，可以对表面活性剂的量进行调整。
我们相信，在活性成分以疏水性为特征时，使用表面活性剂对于从外用组合物释放活性成分最有效。
根据本发明可以在外用组合物中使用的阴离子表面活性剂包括羧酸盐(皂)和磺酸盐(洗涤剂)。根据本发明可以在外用组合物中使用的阳离子表面活性剂包括胺类，如十二酰胺。使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂的想法与有盐存在时潜在的乳液失稳有关。因此，可能需要使用足够低水平的阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂来降低这种失稳效应。这类表面活性剂的用量水平要比非离子表面活性剂更低。另外，阳离子表面活性剂和两性表面活性剂的正电荷可以对部分亲水性聚合物组分的不溶性复合物的形成造成影响。
在根据本发明使用表面活性剂时，一般需要使用足够提供所需稳定性和活性成分所需释放速率的量的表面活性剂或表面活性剂的混合物。在大多数场合，表面活性剂或表面活性剂的混合物最适合提供的浓度可以高达5wt.％，可以使用0.5wt.％左右到5wt.％左右的浓度，更窄的范围是0.6wt.％左右到1wt.％左右的浓度。
尽管外用组合物被说明为包括其他成分的组合物，应该理解为外用组合物可以用作市场上现有的外用组合物中使用的化学物质或添加剂的替代物。就是说，现有的外用组合物的某种成分可以被本发明的外用组合物所替代。例如，很多市面上已有的外用组合物包括一些化学物质如溶剂或表面活性剂，这些化学物质被用来使活性成分保持在组合物中。本发明中的外用组合物可以用来保持或溶解活性成分，而不使用溶剂或其他特定的市面上可以得到的外用组合物所需要的组分。
本发明的外用组合物使用溶液可以用于很多场合。该组合物可以是经常用来控制维生素、芦荟、草药和药剂向皮肤组织的释放的护肤产品。经常被释放的典型的维生素包括维生素A、维生素E和维甲酸。另外，基本的脂肪酸如琉璃苣油，以及草药如芦荟油和月见草，可以被加入到组合物中。
外用组合物可用作化妆品组合物。根据本发明的典型化妆品组合物包括护唇产品(如唇膏和唇彩)、眼部护理产品、护肤产品、香水、草药、油、婴儿产品、洗浴产品、肥皂、颜料、香料、醇类、芦荟、甘油、粉、指甲油和粉底。
外用组合物可用作阻隔组合物，用来在皮肤组织和外部环境间形成阻隔层。
根据本发明的外用组合物可以做为非处方产品或处方产品提供。典型的非处方产品包括防晒品、遮阳品、驱虫剂、创伤护理产品、烧伤护理产品、免晒浴光产品、抗真菌产品、抗细菌产品、抗病毒产品、粉刺防治产品、洗浴产品、维生素、矿物质、除臭剂和止汗剂。非处方产品可以包括药物和/或制剂。处方产品可以包括治疗皮肤病的肽、金属和/或药物。
本发明的组合物可以用作护发产品、动物护理产品和家庭护理产品。本发明的典型的护发产品包括香波、调理剂、摩丝、定型水、整理剂、染料和发雾。典型的动物护理产品包括肥皂、毛发香波、毛发整理剂、虱蚤洗浴液和治疗皮肤疾病的处方药物。典型的家庭护理产品包括湿巾、消毒剂、肥皂和清洁剂。
根据本发明的外用组合物可以用作汽车护理产品。根据本发明的汽车护理产品包括织物、皮革、乙烯基材料(特指聚氯乙烯)、油漆、金属、铬、橡胶、轮胎和车窗的护理用品。
我们通过下列实施例来进一步解释本发明，应该了解的一点是本发明不仅仅限于这些实施例。
实施例1使用了具有不到1％的交联、重量平均分子量为400000左右到500000左右之间的聚丙烯酸和重量平均分子量为1980000的马来酸/甲基乙烯基醚共聚物(MMVE)。因为MMVE的溶液粘度更低，为了处理的简化和方便，大部分工作是使用MMVE完成的。通过游离-COOH基团的简单的pH滴定，很容易进行这类酸性聚合物的研究。直到PVPE的浓度达到10％，当越来越高浓度的PVPE和MMVE或PA在75℃到125℃无水的条件下混合时，结果会产生高粘度的透明、琥珀状、蜡状固体或液体。当在水中加热到65℃、聚合物的浓度为10-15％时，得到的是悬浮液，可以在其后用标准KOH滴定悬浮液。结果如图1所示。用相同的方法制得的MMVE和PVPH混合物所得到的结果如图2所示。
图1和图2表明，没有加入PVPE或PVPH时MMVE只有50％的-COOH基团可以被KOH滴定。许多有机化学课本使用下列的结构来说明羧酸的氢键作用。
对于低式量的羧酸，氢键作用相对较弱，在5千卡/摩尔的量级。对于每个分子含有数百个-COOH基团的聚合物，再加上分子链间和分子链内复杂性，这种类型的结构可能非常稳定，需要输入很大的能量才能将其分开。立体因素可以也贡献出另外的稳定因素。
图1和图2同样表明，只要加入1％那么少的PVPE或PVPH，MMVE的氢键结构被大量地打开。加入更多的PVPE或PVPH造成-COOH基团的消失。如图3所示，图2和10％PVPE或PVPH之间-COOH基团的消失呈线性到轻微的正弦性。
图4表明了加入20％～50％PVPE或PVPH后对MMVE滴定曲线的影响。这里的目的是使皮肤粘接力最大(疏水性特性)的同时对水溶解性不造成损失(亲水性特性)。
在图4中的符号“HP”代表“疏水性聚合物”，数据同样适用于PVPE和PVPH。图4表明，当MMVE的“pKa”从5变为5.36时，达到该pKa值所需的KOH的mEqs.降低了75％，意味着可滴定-COOH基团数目也同样降低，而MMVE的当量增加了。很明显MMVE的-COOH基团和PVPE和/或PVPH之间有相互作用。很难想象这种相互作用是发生在C16和/或C20的脂肪族链之间的。我们相信下面所示的吡咯烷酮环造成了这种相互作用。
这是N-甲基吡咯烷酮的结构，和PVPE和PVPH中的吡咯烷酮环具有同样的共价结构。吡咯烷酮在化学上非常稳定，然而它有一个电负性的羰基氧，酰胺氮有一对可以参与共振的孤对电子。
我们相信下面的结构解释了PA或MMVE和PVPE和/或PVPH之间的非共价复合物的最简单的形式。
R2＝C16H33or C20H41R1＝[C5H11O5]nor [C3H6O2]nR5＝[C22H41NO]n 我们意识到我们在这里提出的这种复合物是一种简化的形式，从立体上考虑可以根本就不存在。这种复合物可以不包含邻近的-COOH基团或吡咯烷酮环。实际的复合物更可以包含分子链间和分子链内的相互作用，这使三维结构要复杂的多，根本就无法表达清楚。
实施例2研究聚合物的另一个工具就是粘度。我们希望通过观察在不同PVPE和PVPH的浓度下测量的粘度来得到更多关于复合物的信息，粘度同样也是温度的函数。图5所示为这些研究的结果，其中聚合物在水中的浓度为100mg/ml，PVPE或PVPH浓度为0～10％，pH值是8.0，温度范围为32℃到65℃。
这些图只有很少的差异，其曲面非常的相似。在2％时，PVPE(蓝色曲面)增加，而PVPH(黄色曲面)降低。这种粘度的降低在6％到10％的浓度下再次发生，在温度达50℃时都保持这种情况。我们也试图将研究延伸到更低的总聚合物浓度(＜100mg/ml)。这使复合物在约10mg/ml时发生离解，在5mg/ml时完全离解成起始物质。PVPH比PVPE更倾向于这种离解。
因为复合物的形成和PVPH或PVPE看起来基本相同，我们决定观察用PVPH和PVPE混合物形成的复合物。本研究在开始时选择1∶1的摩尔比。图6所示为本复合物的粘度数据。
将图5和图6进行比较，可以看到PVPH+PVPE浓度为6-10％时的粘度下降比单独为PVPH时要大，做为温度的函数的PVPH+PVPE混合物的粘度曲面的斜率比单独是PVPH或PVPE时都小。PVPH和PVPE之间的这种相互作用是出乎意料的。
聚合物复合物据信会发生两种类型的相分离。第一种的上部是不透明的白色材料。这是复合物不溶性的结果。第二种是上层是透明的油滴或蜡状固体，这是复合物分解的结果。
实施例3因为本发明的聚合物组分是设计来粘附于皮肤上，具有抗洗脱性，我们开发了一种简单而快速的重量分析方法，这种方法可以模拟将聚合物体系施用于皮肤的情况。该测试利用了通常用于溶剂过滤的亲水尼龙膜。这些膜同时拥有与皮肤类似的亲水和疏水混合特性。
称取膜的重量，精确到0.1mg。将预先称过重量的膜漂浮在待测聚合物溶液的悬架上，再次称量得到施用的样品的湿重。将膜和待测聚合物在32-35℃(皮肤温度)下干燥30分钟，再称量干重。然后，干燥的膜可以浸入在水中或多种溶剂中，再次干燥并最后一次称重，得出处理后残余在膜上的聚合物的mg或％。可以预期在皮肤上的测试结果会更好。
图7表示了使用MMVE与PVPH+PVPE的复合物的粘附研究的结果，其中PVPH和PVPE的摩尔比为1∶1。
误差棒表明均值的标准偏差。结果为PVPE+PVPH＞＝PVPE＞PVPH，原因是PVPE的C20侧链能够比PVPH的较短的C16侧链粘附得更好。然而，数据清晰的显示，MMVE∶PVPE的复合物比MMVE∶PVPH的复合物或MMVE∶PVPH+PVPE的复合物更容易在水中溶解。在10％的PVPH的高结合点也是不大对头，但是，含有10％或者更少的疏水性聚合物的复合物在制备后24小时内在水中会分解为两相。MMVE∶PVPH+PVPE的曲线暗示PVPH与PVPE之间的相互作用可以是有好处的，但是摩尔比要低于1∶1。我们进行了PVPH∶PVPE比率为10∶1和22∶1时的类似研究，数据如图8所示。
图8清楚的表明了PVPE和PVPH之间的协同作用。摩尔比为10∶1(10％)或者摩尔比为22∶1(5％)的PVPH∶PVPE复合物的能得到比单一的疏水性聚合物或二者的摩尔比为1∶1时高出15-25％的粘附结果。图8同样表明，95％PVPE+5％PVPE和50％MMVE-H2O生成一种在浸没在水中2小时后仍有75％保持粘附在膜表面的产物。相似的粘附数据证实PA-PVPE+PVPH体系是基本一样的(未给出数据)。在这点上，我们考虑优化的酸性亲水性和PVPE+PVPH体系。
非共价结构意味着复合物形成是一个平衡过程。通过稀释的复合物的可逆特性也意味着平衡的复合物。上述的经过优化的水合复合物的PVPH+PVPE的吡咯烷酮基团与MMVE的-COOH基团的比例的计算给出的数值为2.29∶1。因为建议的复合物的特性，这个数值看起来似乎低了。复合物形式的乳液意味着复合物并不真正存在于溶液中而仅仅在悬浮的胶束中，这个事实使问题复杂化。这一系列的原因得出控制平衡(或多种平衡，很可以有很多平衡)的因素并不是主要涉及水相的结论。这个结论解释了为什么可以被认为是不安定复合物的却具有高稳定性。
在这一点上说明的MMVE和PA聚合物的复合物需要-COOH基团的中和以达到水溶性。这必然地将配方可用的pH范围限制为6-9。与含有-OH基团而不是-COOH基团的亲水性聚合物也能形成类似的复合物。
有上千种带有大量-OH基团的自然形成与人工合成的聚合物。在这些聚合物中，有淀粉，纤维素，淀粉的衍生物，纤维素的衍生物，羟甲基纤维素，聚乙烯醇，环糊精以及葡聚糖。聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)也存在与PVPH+PVPE发生相互作用的可能。
R3＝[C6H11O6]nor [C28H42O25]nor [C25H40N4O4]nR4＝OHR6＝[C26H49NO]n 上面所有的化合物在无水条件和80-110℃的温度下与PVPE∶PVPH混和物形成复合物。复合物是从透明到半透明琥珀色固体或高粘度的液体。这些复合物在65℃下水合到含水总量为40-46％，形成坚硬和白色到米色的粒状或蜡状固体。进一步稀释为10-15％的聚合物工作溶液需要添加0.5-10％的表面活性剂(最常见为9～10摩尔的乙氧基壬基苯酚)的得到稳定的乳化液。
为了克服形成稳定水性乳液的困难，我们将亲水性聚合物溶解在水中，根据聚合物的溶解性的不同，浓度为11-17％，然后加入PVPE∶PVPH混合物，使最终浓度为46-51％，并且加热到80-95℃。这些反应产生的物质与在无水条件下和合成后再水合形成的产物有非常大的区别。
因为-OH基聚合物没有和我们在上面的MMVE和PA聚合物那样容易分析的基团，我们开始观察粘附数据。淀粉的结果如图9所示。
和MMVE聚合物复合物不同，5％或者10％的PVPE在粘附上几乎没有什么差别。粘附在10-20％PVPH+5％或者10％PVPE时表现出最大值。但是，10％+20％PVPH+5％或者10％PVPE容易发生明显的复合物的分解(见上面的说明)。在所有PVPE含量水平中，最不稳定的浓度为30％PVPH+PVPE，最稳定的水性乳液反常地出现在40％PVPH+54％PVPE(1∶1摩尔)时。
利用聚乙醇(PVOH)作为亲水部分的聚合物复合物的实验结果如图10所示。
羟甲基纤维素(CMC)，和前面提到的PA一样，在市面上在水溶液中被作为增稠剂使用。1％CMC溶液具有～2000Csts/s的粘度。1％PA溶液在中性pH下具有＞4000Csts/s的粘度。在酸性pH下，1％PA溶液具有250Csts/s。PA上的-COOH基团的中和作用是浓度增加的原因。CMC不需要这样的中和作用，这是因为-COOH基团结合成甲脂。
由CMC和PA与PVPH+PVPE混合物的复合物得出完全不同的结果。PA的复合物在无水条件和90-125℃的温度并随后水合到含水量40％的情况下，会生成粘度极高的溶液或凝胶，就好象-COOH基团已经被中和了，或者不能象MMVE那样能够进行滴定。随后将这些凝胶的PA含量稀释到0.68％，会得到粘度为～5500Csts/s的溶液。这比单一的PA粘度有很大的增加。
使用CMC在相似条件下的复合物导致溶液粘度显著地降低。PVPH+PVPE含量超过30％并且稀释到1％的CMC浓度时得到的溶液粘度为大约800Csts/s。
如图11和17所示，尽管用CMC和PA形成的复合物据信是相似的，复合物的结果对CMC和PA增加溶液粘度产生的作用有极大的不同。
CMC和PVPH+PVPE的复合物的膜粘附实验结果如图11所示。
图11中表明，CMC-PVPH+54％PVPE在所有的PVPH+PVPE浓度下产生更高程度的粘附。当PVPE+PVPH浓度为40％，10％的PVPE混合物与54％PVPE混合物相当。
环糊精提供了一个有意思的有利条件。环糊精在食品、化妆品和制药行业中用作胶囊材料。环糊精是有5～8个糖残基的环状低聚糖，在其中心有空穴。这些空穴可容纳各种不同的“客”分子形成稳定的复合物。然后在受控条件下“客”分子可以再被释放出来。客复合物的形成也使易挥发的或者在水中易分解的分子更稳定。按照本发明最适合的环糊精为有7个葡萄糖残基、半径为6.5及化学式量为1135的β-环糊精。这种物质的代表式如下所示。
每个葡萄糖残基有3个-OH基团(与淀粉和CMC相似)，这提供了与PVPH+PVPE形成复合物的有利条件。需要生成一种能够包覆多种多样的活性剂的聚合物复合物，这种聚合物复合物还应同样能紧密粘附在疏水基体上，如皮肤。环糊精极容易溶解于水，在所有能够进行评估的时间内都不能和皮肤粘紧，特别是当皮肤随后要接触水的情况下。
大多数如图12所示的PVPH+PVPE的复合物在水中都不易溶解，这一特性是所有其他聚合物复合物的特性。引人注目的例外是10％和20％PVPH+54％PVPE，它在水中可以完全溶解(吡咯烷酮-OH的比率分别为0.4和0.8)。既然众所周知β-环糊精的空穴是疏水的，而且客分子在水中的溶解度影响了环糊精复合物的在水中的溶解度，很可能是PVPH和/或PVPE作为客分子占据了空穴。除此以外，β-环糊精是相对较小的分子，它的所有-OH基团位于分子的外侧。假如所有这些-OH基团和吡咯烷酮基团形成复合物，就没有-OH基团来提高在水中的溶解度。所有如图12所示的这些化合物，连同上面提到的例外在内，在非极性溶剂中都是可溶的。这解释了图12中大部分复合物大于90％的粘附。
与此有紧密联系的是葡聚糖。葡聚糖是带有葡萄糖残基的低聚糖，葡萄糖残基与α-1，6糖苷键结合在一起，与淀粉很相似。葡聚糖缺少在支链淀粉中可以看到的α-1，4糖苷键。每个葡萄糖残基含有3个与PVPH+PVPE配合的-OH基团。葡聚糖在市面上用于填料、增稠剂和润湿剂。本发明适合的葡聚糖是重量平均分子量为70000、范围为60-90000的Dextran-70(低分子)。
Dextran-70在水中极易溶解。要有很高水平的PVPH+PVPE才能达到我们所要的耐水粘附。这并不象图13中看到的那样。粘附从单独使用Dextran的3％急剧升高到加入10％的PVPH+PVPE后的80％。粘附在PVPH+PVPE浓度范围中几乎保持不变。所有的复合物都形成稳定的乳液。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和PVPH+PVPE混合物和亲水性聚合物都形成粘稠、黄色的复合物。尽管其本身水溶性很好，大多数和PVP形成的复合物在水中高度不溶。MMVE和PVP之间形成的复合物是坚硬和透明的固体。这种复合物在pH值为4.0或更高时能溶于水。图14表明了在-COOH/吡咯烷酮的官能团比率为0.9时的MMVE/PVP滴定曲线。
将图14和图4中的MMVE本身的数据相比较时，MMVE的当量计算为168，这差不多是以MMVE组合物为基础的值的两倍。这个计算说明MMVE上大约51％的-COOH基团不能被滴定。在图14中的MMVE/PVP复合物的当量计算得到的值为448，说明MMVE上大约19％的-COOH基团可以被滴定。因为PVP没有脂肪族侧链，MMVE的-COOH基团一定和吡咯烷酮环象图11中所指出的那样结合在复合物中。
PVP可以替代疏水性聚合物，也可以替代亲水性聚合物，然而形成的复合物类型是相同的，这一点在我们的聚合物复合物体系中是独一无二的。和PVPH+PVPE形成的复合物只能溶于非极性溶剂中。
PVP-PVPH+PVPE复合物能溶于75∶25的醚-醇或己烷中。在水溶液中形成的PVP-CMC复合物保留了极高的粘度和有限的水溶性，要得到工作粘度，要求水合水平超过85％。PVP-CMC干燥后得到坚硬、透明和脆性的薄膜，薄膜一旦干燥则很难水合。
上述的说明书、实施例和数据完整描述了本发明的组合物的制造和使用方法。因为不脱离本发明的精神和范围可以有很多本发明的实施方式，本发明的保护范围以权利要求书为准。
权利要求
1.一种外用组合物前体，它含有熔融加工下列组分所制备的物质(a)含有聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物的疏水性聚合物组分，其中所述的烯烃基团含有至少10个碳原子；(b)含有下述至少一种物质的亲水性聚合物组分(i)重量平均分子量至少为约50000且交联度小于1％的聚丙烯酸；(ii)重量平均分子量至少为约50000的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物；(iii)淀粉；(iv)淀粉衍生物；(v)纤维素；(vi)纤维素衍生物；(vii)羧甲基纤维素；(viii)聚乙烯醇；(ix)环糊精；(x)葡聚糖；(xi)上述物质的各种混合物，以及(c)外用组合物前体含有低于1wt.％的水。
2.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的疏水性聚合物组分至少含有多种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物，其中每种聚合物的所述的烯烃基团含有至少10个碳原子。
3.根据权利要求2的外用组合物前体，其中所述的至少两种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物包括第一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物和第二种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物，其中第一种聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物按约5wt.％～约54wt.％(以疏水性聚合物组分的重量为基础)的浓度提供。
4.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的亲水性聚合物组分含有重量平均分子量在约50000～约4000000之间的聚丙烯酸。
5.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物重量平均分子量在约50000～约4000000之间。
6.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物包括(乙烯吡咯烷酮/1-二十碳烯)。
7.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物包括聚(乙烯吡咯烷酮/十六烯)。
8.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的疏水性聚合物组分和所述的亲水性聚合物组分的官能团比率为约1∶1～约5∶1。
9.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的疏水性聚合物组分和所述的亲水性聚合物组分的官能团比率为约1.5∶1～约3∶1。
10.根据权利要求1的外用组合物前体，其中所述的疏水性聚合物组分的浓度在约72wt.％～约98wt.％之间，所述的亲水性聚合物组分的浓度在约2wt.％～约25wt.％之间，以外用组合物前体的总重量计。
11.一种外用组合物，它含有熔融加工下列组分所制备的物质(a)下述物质熔融加工的结果(i)含有重复吡咯烷酮/烯烃基团的疏水性聚合物组分，其中所述的烯烃基团含有至少10个碳原子；(ii)含有重复羧酸基团和/或重复羟基基团的亲水性聚合物组分；(iii)其中重复吡咯烷酮/烯烃基团与重复羧酸基团和/或重复羟基基团的比率在约1∶1～约5∶1之间；和(b)含有至少约30wt.％的水。
12.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的组合物含有约30wt.％～约45wt.％的水。
13.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的外用组合物含有约3wt.％～约10wt.％的亲水性聚合物组分和约30wt.％～约50wt.％的疏水性聚合物组分。
14.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的外用组合物含有约70wt.％～约96wt.％的水。
15.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的外用组合物含有下述物质中的至少一种抗菌剂、抗真菌剂、抗炎药物、抗病毒剂、防晒品、维生素、α-羟基酸、药物、表面活性剂、染料、香水和颜料。
16.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的疏水性聚合物组分含有至少两种不同的聚(乙烯吡咯烷酮/烯烃)聚合物组成的混合物，其中每种聚合物中的所述的烯烃基团含有至少10个碳原子。
17.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的亲水性聚合物组分含有下述物质中的至少一种(a)重量平均分子量至少为约50000且交联度小于1％的聚丙烯酸；(b)重量平均分子量至少为约50000的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物；(c)淀粉；(d)淀粉衍生物；(e)纤维素；(f)纤维素衍生物；(g)羧甲基纤维素；(h)聚乙烯醇；(i)环糊精；(j)葡聚糖；以及(k)上述物质的各种混合物。
18.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的亲水性聚合物组分含有重量平均分子量在约50000～约4000000之间且交联度小于1％的聚丙烯酸。
19.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的亲水性聚合物组分含有重量平均分子量在约50000～约4000000之间的聚(马来酸/甲基乙烯基醚)共聚物。
20.根据权利要求11的外用组合物，其中所述的外用组合物还含有约0.5wt.％～约5wt.％的表面活性剂。
21.根据权利要求20的外用组合物，其中所述的表面活性剂含有乙氧基表面活性剂、丙氧基表面活性剂、乙氧基-丙氧基表面活性剂和它们的混合物中的至少一种。
22.一种制造外用组合物的方法，该方法包括以下步骤(a)熔融加工混合物以提供外用组合物前体，所述的混合物含有(i)含有重复吡咯烷酮/烯烃基团的疏水性聚合物组分，其中所述的烯烃基团含有至少10个碳原子；(ii)含有重复羧酸基团和/或重复羟基基团的亲水性聚合物组分；以及(iii)少于约1wt.％的水；和(b)稀释外用组合物前体，使含水量至少为约30wt.％，以外用组合物总重量计。
23.根据权利要求22的方法，它还包括下面的步骤在外用组合物中加入至少一种活性成分，所述的活性成分包括抗菌剂、抗真菌剂、抗炎药物、抗病毒剂、药物、防晒品、维生素、α羟基酸、表面活性剂、香水、颜料和染料中的至少一种。
24.根据权利要求22的方法，其中所述的熔融加工的步骤包括在高于50℃的温度下混合疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分。
25.根据权利要求22的方法，其中所述的熔融加工的步骤包括在高于125℃的温度下混合疏水性聚合物组分和亲水性聚合物组分。
26.根据权利要求22的方法，它还包括下面的步骤用水稀释外用组合物前体，得到含水量约30wt.％～约45wt.％的组合物，以外用组合物总重量计。
27.根据权利要求26的方法，它还包括下面的步骤在另外的单独的步骤中进一步稀释外用组合物前体，得到含水量至少为约95wt.％的组合物，以外用组合物总重量计。
28.根据权利要求22的方法，它还包括下面的步骤在所述的外用组合物中加入表面活性剂。
29.根据权利要求28的方法，其中所述的表面活性剂包括乙氧基表面活性剂、丙氧基表面活性剂、乙氧基-丙氧基表面活性剂和它们的混合物中的至少一种。
30.一种使用外用组合物的方法，该方法包括下面的步骤(a)将外用组合物施用到皮肤组织，所述的外用组合物含有下述物质熔融加工的结果，含水量低于约1wt.％；(i)含有重复吡咯烷酮/烯烃基团的疏水性聚合物组分，其中所述的烯烃基团含有至少10个碳原子；(ii)含有重复羧酸基团和/或重复羟基基团的亲水性聚合物组分；(iii)其中所述的重复吡咯烷酮/烯烃基团和所述的重复羧酸和/或羟基基团的比率为约1∶1～约5∶1；以及(b)水合到含水量达到至少约30wt.％。
全文摘要
本发明提供了一种外用组合物。该外用组合物可以通过用水稀释外用组合物前体来制备，必要的话也可以添加其他组分。所述的外用组合物前体可以通过下述方法制备熔融加工含有重复吡咯烷酮/烯烃基团的疏水性聚合物组分(其中所述的烯烃基团含有至少10个碳原子)和含有重复羧酸基团和/或重复羟基基团的亲水性聚合物组分。本发明也提供了一种外用组合物前体以及制造和使用该外用组合物的方法。
文档编号A61K47/32GK1545420SQ02816324
公开日2004年11月10日 申请日期2002年8月16日 优先权日2001年8月20日
发明者詹姆斯·劳斯佐, 詹姆斯 劳斯佐, 詹兹奥, 布卢斯·詹兹奥 申请人:斯格维斯宝医药有限公司