专利名称：：控制释放4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氢异喹啉－2...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及α肾上腺素能受体拮抗剂化合物的控释口服药物制剂，包括4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其药学上可接受的盐。控释口服药物制剂是已知的。它们的目的是改变药物释放的速率，例如使药物按恒定速率释放至患者胃肠道内，或者延迟药物释放至患者胃肠道内(Gupta和Robinson，″Oralcontrolledreleasedelivery″，Chapter6inTreatiseonControlledDrugDelivery，EditorA.Kydonieus，Dekker，NewYork，1992)。Streubel等(JournalofControlledRelease，67(2000)p101-110)公开了含有羟丙基甲基纤维素和有机酸的盐酸维拉帕米片剂。人们已经描述了很多α肾上腺素能受体拮抗剂化合物。它们已经适用于治疗高血压、充血性心力衰竭、良性前列腺增生(BPH)和雷诺氏综合征(Raynaud’sSyndrome)。哌唑嗪和阿夫唑嗪是α肾上腺素能受体拮抗剂化合物的实例，它们的控释制剂公开在国际专利申请WO94/27582中。BPH的治疗是特别受关注的，含有α1肾上腺素能受体选择性、尤其是α1A亚型(以前称为α1c亚型)选择性拮抗剂化合物的制剂是特别受关注的。这样一种化合物是4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其药学上可接受的盐。4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其药学上可接受的盐公开在国际专利申请WO98/30560中(确切地参见实施例19)。该化合物的甲磺酸盐公开在WO01/64672中(例如参见实施例2)。WO98/30560和WO01/64672都在此引入作为参考。4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其药学上可接受的盐适用于治疗良性前列腺增生。游离碱具有下列结构在α肾上腺素能受体拮抗剂化合物的口服给药中，可能引起的问题是胃肠道对化合物的吸收较差或者不可预知。另一个可能引起的问题是血压的突然下降，特别是当药物过快地释放至胃肠道内时。在WO94/27582中，为了解决第一个问题，将α肾上腺素能受体拮抗剂化合物阿夫唑嗪与哌唑嗪配制，以获得两相释放方案。药物在两个部分中的释放是优选的，这两个部分的优选比例是3∶7，以便能够维持结肠中的高浓度，因为发现药物在那里的吸收较差。由申请人进行的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其药学上可接受的盐的生物利用度测试(未发表)得到惊人的结果，发现结肠的吸收较低，并且是高度可变的。意外地发现通过给以4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其药学上可接受的盐的控释剂型，能够使受试者间差异最小化，因为它将大部分药物释放至上部胃肠道。惊人地，没有观察到不可接受的血压突然下降，体内血液浓度足以持续每日给药一次。因此，按照本发明，提供了用于口服给药的控释药物制剂，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；其特征在于该制剂在美国药典24(2000)，pp1941-1943所述装置1中6小时后释放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，该装置的容器为1升，吊篮(baskets)为40目(0.4mm孔)，转速为100rpm，溶解介质由含有0.7％w/v氯化钠的900ml0.01M盐酸组成，温度为37℃。上述溶解装置和条件据信可模拟上部胃肠道中的条件。“上部胃肠道”表示在口与回肠-盲肠接合处(含)之间的胃肠道部分。此外，吞咽物到达回肠-盲肠接合处并且穿过下部胃肠道所花费的时间被认为是大约6小时(参见SidneyPhillips教授的演讲，题为′Gastrointestinalphysiologyanditsrelevancetotargeteddrugdelivery′，22April1993，ShortHills(NewJersey，USA)，作为Capsugel系列文集′Currentstatusontargeteddrugdeliverytothegastrointestinaltract′的一部分，随后作为Capsugel文库的一部分出版发行)。因此，本发明或者可以表述为用于口服给药的控释药物制剂，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；其特征在于该制剂在患者的上部胃肠道中释放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。优选地，在溶解装置中(或者在摄食之后)3小时释放至少30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。优选地，在溶解装置中(或者在摄食之后)1小时释放不到30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。优选地，根据本发明的制剂含有0.1mg至20mg(例如1至15mg)的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。优选的是这类制剂每天一次对人类患者给药。在根据本发明的制剂中，优选的是4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐在所述剂型中是(a)被包埋在基质中，借助扩散或侵蚀从中释放；(b)存在于多粒子核芯中(有时称之为珠粒制剂)；(c)通过不透性包衣的小孔释放(有时称之为渗透制剂)；(d)通过水溶性低的包衣释放；(e)通过半透性包衣释放；(f)作为离子交换树脂存在；或者(g)借助脉动装置在胃肠道的特定点释放。基质制剂、珠粒制剂和渗透制剂是受关注的。进而关于每种类别(a)在基质系统中，活性化合物被包埋或分散在另一种材料的基质中，后者能够延缓活性化合物向水性环境的释放。适合的基质材料包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。根据本发明的基质制剂优选地包含高分子量(即85,000-95,000质量单位)羟丙基甲基纤维素。对本领域技术人员而言将显而易见的是，可以同时发生扩散释放和侵蚀释放。(b)在多粒子核芯中，活性化合物存在于大量微粒中，这些微粒还含有助剂、稀释剂或载体。适合的助剂、稀释剂和载体包括微晶纤维素(优选地具有50μm的标称平均粒径)和乳糖。通常，所掺合的成分形成湿材，挤出，球形化，形成珠粒，然后干燥。然后可以将微粒填充在胶囊内。在包封之前，可以可选地将微粒用半透性或低溶解性膜包衣(见下(d)和(e))。(c)不透性包衣适用于含有活性化合物的片剂。“不透性”意味着在预期的制剂释放阶段期间，没有显著的活性化合物转运能够跨越包衣而发生，不过水可以通过。适合的材料包括成膜聚合物和蜡类(例如热塑性聚合物，例如聚(乙烯共乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、乙基纤维素和乙酸纤维素)，包衣厚度优选地大于100μm。可以钻出小孔，或者如果包衣制剂是圆锥形的，可以切去顶尖形成小孔。(d)水溶性低的包衣包括聚合物。这类聚合物的溶解性可以是pH依赖性的，例如在pH＜5下是基本上不溶性的(以便溶解不会发生在胃中)，在pH＞5下是水溶性的。优选的pH敏感性聚合物包括虫胶、邻苯二甲酸衍生物(包括乙酸纤维素邻苯二甲酸盐(celluloseacetatephthalate)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸盐(polyvinylacetatephthalate))、聚丙烯酸衍生物和乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物。(e)半透性膜包衣允许活性化合物扩散跨越膜或者穿过膜内液体填充的孔。适合的包衣材料包括聚合物，例如纤维素酯或醚和丙烯酸聚合物。优选的材料包括乙基纤维素、乙酸纤维素和乙酸纤维素丁酸盐(celluloseacetatebutyrate)。(f)树脂酸盐可以这样制备，将阴离子型离子交换树脂珠粒(例如聚苯乙烯磺酸钠)用活性成分的酸加成盐处理。(g)脉动装置具有在胃肠道的不同点释放药物的能力。它们可以依赖于渗透势来引发释放(参见美国专利No.3,952,741)或者聚合材料因pH变化或微生物降解作用而侵蚀。适合的聚合材料包括果胶[Rubinstein等人，1991，Pecticsaltasacolonicdeliverysystem，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.]、异丁烯酸-半乳甘露聚糖[Lehman等人，1991，Methacrylate-galactomannancoatingforcolonicspecificdrugdelivery，ibid]、含有偶氮键的物质[Kopeckova等人，1991，Bioadhesivepolymersforcolonspecificdrugdelivery，ibid]、软骨素[Sintov等人，1991，Colonicadministrationofindomethacinusingmodifiedchondroitinina世间cannulateddogmodel，ibid]、葡聚糖水凝胶[Bronsted等人，1993，Anovelhydrogelsystemdesignedforcontrolleddrugdeliverytothecolon，ibid]、异丁烯酸共聚物[Siefke等人，1993，β-Cydodextrinmatrixfilmsforcolonspecificdrugdelivery，ibid]和直链淀粉[Milojevik等人，Invitroandinvivoevaluationofamylosecoatedpelletsforcolonspecificdrugdelivery，ibid]。向胃肠道特定点的释放还可以利用多层片[Gazzanigaetal，1993，Timedependentoraldeliverysystemforcolonspecificrelease，ibid]或胶囊内的水凝胶插件加以实现[Binns等人，ApplicationofapH-independentPEG-basedhydrogeltoaffordpulsatiledrugdelivery]。其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐被包埋在基质中、并且借助扩散或侵蚀从中释放的制剂是特别受关注的。优选地，这类制剂包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、一种或多种释放速率调节剂、一种或多种有机酸和一种或多种压片赋形剂。可以提到的释放速率调节剂包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯、黄原胶、carbomer、异丁烯酸铵共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、石蜡、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐和异丁烯酸共聚物。羟丙基甲基纤维素是特别受关注的。优选的羟丙基甲基纤维素具有一种或优选一种以上的下列特征●数均分子量为约20,000至约250,000，例如20,000至125,000，尤其是25,000至100,000(例如27,000或89,000)；●甲基取代度为约15％至约35％，例如19-30％(例如19-24％)；●羟基取代度为约2％至约15％，例如4-12％(例如7-12％)；●2％水溶液的标称粘度(nominalviscosity)位于约50至约150,000cps范围内，例如50至100,000cps，尤其是50至15,000cps(例如75至5,000cps)。大量羟丙基甲基纤维素聚合物是商业上可得到的，商标为MethocelTM，下表给出适合用在根据本发明的制剂中的那些MethocelTMK100LV、尤其是K4M具有特别受关注的特征。对本领域技术人员而言显而易见的是，羟丙基甲基纤维素可以由不同链长的分子组成，但是平均链长满足分子量在所规定的范围内。用在根据本发明的制剂中的压片赋形剂可以包括稀释剂，例如乳糖一水合物和无水磷酸氢钙，和润滑剂，例如硬脂酸镁。用在根据本发明的制剂中的有机酸是药学上可接受的有机酸或其混合物，并且可以含有一个或多个羧酸基团。优选地，一种或多种有机酸的pKa(或较低/最低pKa，就二元/多元羧酸而言)为约1.75至约5.5，例如3.25-5.0，尤其是4.0-5.0(例如4.1-4.8)。优选地，所含有的一种或多种有机酸选自己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、山梨酸、琥珀酸和酒石酸。更优选地，所存在的一种或多种有机酸选自己二酸、山梨酸和琥珀酸。优选地，仅有一种有机酸。更优选地，唯一的有机酸是己二酸。优选地，4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐占制剂重量的约0.05％至约25％，例如0.5-20％(例如1-15％)，以游离碱表示。优选地，羟丙基甲基纤维素占制剂重量的约10％至约60％，例如15-50％，尤其是20-40％(例如22.5-30％)。优选地，制剂重量的约5％至约40％、例如10-30％(例如15-25％)是由有机酸构成的。根据本发明的基质片剂可以是有色包衣的。上面给出的百分比涉及在进行任何可选包衣之前的片剂中的比例。因此，在特别优选的方面，本发明提供控释基质片剂，包含1-15％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、15-50％重量的羟丙基甲基纤维素、5-15％重量的乳糖一水合物、15-40％重量的无水磷酸氢钙、10-30％重量的己二酸和0.5-2％重量的硬脂酸镁。另外，基质片可以带有有色包衣(上述百分比没有考虑在内)。本发明还提供用于口服给药的控释药物制剂，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、羟丙基甲基纤维素、一种或多种有机酸和一种或多种压片赋形剂。根据本发明的制剂、尤其是含有有机酸的基质制剂，其优点在于其中的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在水性介质中的释放速率不依赖于介质的pH。这一点是令人吃惊的，因为4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉是一种碱性化合物，因此预期在酸性条件中(正如在胃中所见)比在中性条件中(正如在胃肠道下部所见)是更可溶的(因此更加迅速地释放)。不过在患者中，药物没有在胃中全部释放，而是沿着胃肠道的长度释放。这引起药物的持续释放和长效作用。尽管如此，制剂是非常简单的，因此能够容易地和相当经济地制造。因此，本发明进一步提供这类制剂，其特征在于4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐从中释放的速率基本上不依赖于环境的pH。“基本上不依赖于环境的pH”可以被定义为意味着若在pH2和pH7.5下测量制剂的释放曲线，则在溶解试验开始后某一时间点(例如6小时)所释放的药物百分比在这两种pH条件下的差异不超过约20％，例如不超过15％，优选不超过10％，例如约5％。优选地，4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉是以药学上可接受的盐形式存在的，例如它的甲磺酸盐。按照本发明的另一方面，提供了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐在用于良性前列腺增生治疗的药物制造中的用途，其特征在于该药物是如上所定义的控释药物制剂。还提供了良性前列腺增生的治疗方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给予有效量的如上所定义的控释药物制剂。本发明进一步提供药物制剂的制备方法，该制剂含有4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、羟丙基甲基纤维素、一种或多种有机酸和一种或多种压片赋形剂，该方法包含将各成分混合，继之以压制成片。PArtursson和JKarlsson在′Correlationbetweenoraldrugabsorptioninhumansandapparentdrugpermeabilitycoefficientsinhumanintestinalepithelial(Caco-2)celis′，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，Vol175(3)，pp880-885，1991中描述了单层Caco-2细胞生成药物吸收跨越肠上皮的表观渗透系数(Papp值)的用途。现已发现，通过投放大部分化合物至上部胃肠道，能够提高和更可预知Papp值小于15×10-6cm/s的α肾上腺素能受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐的吸收。因而在更广泛的方面，本发明可以被描述为用于口服给药的控释药物制剂，包含α肾上腺素能受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，该化合物跨越单层Caco-2细胞的Papp值小于15×10-6cm/s，和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；其特征在于该制剂在美国药典24(2000)，pp1941-1943所述装置1中6小时后释放至少50％重量的α肾上腺素能受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，该装置的容器为1升，吊篮为40目(0.4mm孔)，转速为100rpm，溶解介质由含有0.7％w/v氯化钠的900ml0.01M盐酸组成，温度为37℃。优选地，在测量Papp值时，供体室内测试化合物的最初浓度是相应的治疗浓度，例如25μM。在该浓度下测试4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐，发现Papp值为11×10-6cm/s。除了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉及其药学上可接受的盐以外，silodosin(也称KMD-3213；参见DrugsoftheFuture(2001)，26(6)，553-560)也是重要的α肾上腺素能受体拮抗剂化合物。参照附图，由下列实施例阐述本发明，其中图1显示在两种不同的pH条件下，按照实施例2制备的制剂在标准溶解试验中随时间释放药物化合物的百分比；图2显示在对应的试验条件下，按照实施例2制备的但是不含己二酸的制剂类似物随时间释放药物化合物的百分比。可以使用下列缩写ATCC美国典型培养物保藏中心HBSS汉克斯平衡盐溶液HPLC高效液相色谱HPMC羟丙基甲基纤维素LC-MS液相色谱-质谱MEM极限必需培养基PhEur欧洲药典SRC标准圆凸(roundconvex)实施例1-5含有MethocelTMK4M的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐片剂下表显示用于制备五种片剂的成分，分别含有1、3、6、9和12mg活性成分，以游离碱表示。(1)相当于1.0mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游离碱形式(2)DAB是DeutschesArzneibuch(德国药典)方法首先使己二酸通过适合的筛(例如500微米)筛选。然后向适合的混合机(例如翻斗(tumble)混合机)加入乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素、4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐、过筛的己二酸和无水磷酸氢钙，并混合。使混合物通过适合的筛(例如500微米)，并再混合。将约50％润滑剂(硬脂酸镁)过筛，加入到混合物中，简单混合。将混合物用适合的辊压机辊压。然后使带状混合物通过适合的筛(例如500微米)并再混合，进行造粒。将其余润滑剂过筛，加入到混合物中，简单混合。然后将颗粒用适当的6mm压片机(tooling)压片，得到6mm标准的圆凸白色药片，没有刻痕，然后除尘。实施例6-8含有MethocelTMK100LV的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐片剂下表显示用于制备两种片剂的成分，分别含有9、12和1mg活性成分，以游离碱表示。(1)相当于9.0mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游离碱形式方法类似于实施例1至5制备实施例6、7和8的片剂。不过，在实施例6和7中，使用8mm压片机，因此得到8mm标准的圆凸白色药片。实施例9含有MethocelTMK100M的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐片剂下表显示用于制备含有3mg活性成分的片剂的成分，以游离碱表示。(1)相当于9.0mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的游离碱形式方法类似于实施例1至5制备实施例9的片剂。实施例10在不同pH下的溶解研究按照美国药典24(2000)，pp1941-1943“装置1”(在此引入作为参考)进行溶解试验，但是使用标称容量5000m1的带盖容器(内径150mm，高345mm)。将按照实施例2制备的制剂溶于pH2的含水缓冲液(组成为0.01MHCl和0.12MNaCl)和pH7.5的含水缓冲液(组成为0.06MKCl、0.03MNaCl、0.006MKH2PO4和0.005MNaOH)。溶解液体积为3000ml，温度为37℃，吊篮的转速为100rpm，利用UV分光术检测所释放的药物化合物，波长为246nm。所释放的活性成分百分比-时间如图1所示。可以看到，pH2下的释放曲线和pH7.5下的释放曲线几乎是相同的，表明在对患者口服给药时，该制剂很可能沿着胃肠道的长度释放药物，引起持续释放，延长药物作用。为了对比，制备了类似于实施例2的制剂，但是不含己二酸。如上在pH2和pH7.5下测量这种制剂的释放曲线，所释放的药物化合物百分比-时间如图2所示。可以看到pH2下的释放曲线和pH7.5下的释放曲线是非常不同的。因此，这种制剂在对患者口服给药时不可能沿着胃肠道的长度释放药物，并因此产生持续释放和延长药物作用。实施例11改进释放的珠粒制剂改进释放的珠粒(或微粒)制剂由珠粒核芯组成，其上包有释放速率调节膜，填充在硬明胶胶囊外壳内。珠粒核芯组成如表1所述，最终的剂型如表2所述。表1珠粒核芯成分a-相当于1.000mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉，根据84.1％的理论活性计算b-Pharmatose110M(粒径说明0-20％小于63μm，30-60％小于100μm，75-90％小于150μm，100％小于315μm)c-AvicelTMPH101d-在干燥步骤期间除去，不会出现在最终产物中。表2改进释放的珠粒成分a-相当于1.000mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉b-EudragitTMRS30D，相当于54gEudragitTMRS30D，水分散体，固体含量为30％w/wc-EudragitTMRL30D，相当于54gEudragitTMRL30D，水分散体，固体含量为30％w/wd-水分在该过程期间丧失，不会出现在最终产物中e-在加工期间应用这种滑石帮助润滑，通过过筛除去之。制造过程借助挤出和球形化制造珠粒核芯。首先将表1所列成分用混合-过筛-混合过程混合。然后将混合物用PeerlessEG2混合机进行湿法造粒。然后将所得湿材(wetmass)通过NicaTM140挤出机(孔径1.0mm)挤出，继之以在CalevaTM球形化机(spheroniser)中球形化。将所得核芯在40℃烘箱内托盘干燥22小时。然后将聚合物分散体包在珠粒核芯(大小在850μm与1.40mm之间)上。分散体是这样制备的，将EudragitRS30D与EudragitRL30D聚合物、滑石和柠檬酸三乙酯混合。另加入水，得到固体含量为约14％。包衣是这样进行的，利用流化床strea包衣机，在适当的位置放置Wurster柱，速率为约6g/min，入口气温为40℃，雾化气压为0.8巴(8×104N/m2)，流化空气设置为4，管径为0.093”ID×0.062”壁(2.3mm×1.6mm)，喷嘴大小为1mm。包衣后，将经过包衣的核芯与5％滑石混合，在40℃下处理31小时。处理后，过筛除去滑石。然后将经过包衣的珠粒核芯装入胶囊内(130.600mg每粒)。实施例12渗透片剂利用下表3(片芯组成)和表4(最终的剂型)所列举的成分制备改进释放的渗透制剂，由双层片芯组成，不透性包衣(如上所述)具有小口，使药物能够释放。表3渗透片芯组成a-PolyoxTMWSR-205b-ExplotabTMc-ProsolvTMSMCC90d-木糖醇(最少96.5％)与羧甲基纤维素钠(最多2.0％)的混合物，由Danescosweeteners制造表4改进释放的渗透制剂组成a-如表1所述b-由Eastman制造，CA398-10型c-标称平均分子量为3350制造过程经由两种干粉混合物的压制，制造双层片芯。首先，将第1层赋形剂(硬脂酸镁除外)与4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉混合，然后通过适合的筛子，再次混合。将第2层赋形剂(硬脂酸镁除外)也混合在一起，然后通过适合的筛子，再次混合。然后将润滑剂硬脂酸镁混入每种混合物。然后利用适合的压片机(tabletpress)将两种混合压制在一起，形成双层片。将聚合物溶液喷在片芯上，向药片涂以膜衣。该溶液通过混合乙酸纤维素、聚乙二醇、水和丙酮制备的。利用适合的锅式包衣机进行包衣。包衣后，在片剂的药物表面钻穿过包衣的5×900μm的小孔。实施例13溶解研究在根据美国药典24(2000)，pp1941-1943“装置1”的溶解试验中测试来自前述实施例的一定量制剂，使用1升容器，40目吊篮(0.4mm孔)，100rpm转速，溶解介质由含有0.7％w/v氯化钠的900ml0.01M盐酸(pH2)组成，温度37℃(另有指示除外)。利用UV分光术检测所释放的药物化合物百分比，波长为246nm，如下表所示。结果注释a溶解体积为1000ml而非900mlb在实验期间2小时，溶解介质变为0.035MnaCl、0.026MKH2PO4、0.064MKCl(pH7.5而非2)。鉴于药物在pH7.5下的溶解度低，不能直接测量药物的释放。因此在随后的时间点，药片的残留药物是这样测定的，将其溶于回收溶液(pH2)，利用UV分光术分析该溶液，波长为246nm，计算所释放的药物量。另外，在整个运转期间转速为50rpm而非100rpmc“n”值表示为获得平均结果所测试的制剂数量实施例14体内研究将来自前述实施例的一定量制剂对人类受试者给药。在多个时间点采集血样，利用HPLC继之以荧光检测测量血浆中的药物浓度。然后借助数据的去卷积(deconvolution)估计累积所吸收的药物百分比，使用溶液剂量作为参照。结果如下表所示。注释a-n值表示接受制剂的患者数结果显示，本发明的制剂具有良好的生物利用度，具有平稳的、持续的释放曲线，适合于每日给药一次。实施例15Papp值的测量从ATCC获得来源于人结肠癌的Caco-2细胞(HTB-37)，采用在第24-44代之间的细胞。将细胞维持在含有Earles盐的MEM中，其中含有2mML-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、1％(v/v)MEM非必需氨基酸(Gibco)和20％胎牛血清(Sigma)，温度37℃，5％CO2气氛，相对湿度90％。按4×104细胞/孔接种在Falcon24孔滤器插件(BectonDickinson)上。每2-3天更换培养基。15天后细胞形成融合的、分化了的细胞单层，在第15-25天之间进行转运研究。使Caco-2细胞生长在滤器支持物上，生成单层，具有充分限定的和发育的紧密接合。在全部实验中使用甘露糖醇监测单层的完整性，在这些研究中仅采用甘露糖醇流速＜1×10-6cm/sec的单层。在一式三份小孔中进行转运研究，药物在HBSS(Gibco)中的浓度为25μM或更低。将测试化合物制成25微摩尔溶液，向顶端小室内加入250μl等分试样，向底侧小室内加入1mlHBSS。在37℃DenleyWellmixx平板摇动器上温育小孔，2小时后从顶端和底侧小室中取出样本，利用LC-MS测定药物含量。跨越Caco-2细胞单层的转运数据以Papp值表示。按照如下由Artursson和Karlsson所公开的方程计算Papp值Papp＝(dQ/dt)(1/AC0)，其中dQ/dt是渗透速率，C0是供体小室内的最初浓度，A是单层的表面积。若起始浓度为25μm，发现4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐的Papp值为11×10-6cm/s。权利要求1.用于口服给药的控释药物制剂，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；其特征在于该制剂在美国药典24(2000)，pp1941-1943所述装置1中6小时后释放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，该装置的容器为1升，吊篮为40目(0.4mm孔)，转速为100rpm，溶解介质由含有0.7％w/v氯化钠的900ml0.01M盐酸组成，温度为37℃。2.如权利要求1所要求保护的制剂，其中在3小时后释放至少30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1或权利要求2所要求保护的制剂，其中在1小时后释放不到30％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。4.用于口服给药的控释药物制剂，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；其特征在于该制剂在患者的上部胃肠道中释放至少50％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。5.如在先权利要求任意一项所要求保护的制剂，其含有0.1mg至20mg4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐。6.如在先权利要求任意一项所要求保护的制剂，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐在所述剂型中为(a)被包埋在基质中，其借助扩散或侵蚀从中释放；(b)存在于多粒子核芯中；(c)通过不透性包衣的小孔释放；(d)通过水溶性低的包衣释放；(e)通过半透性包衣释放；(f)作为离子交换树脂存在；或者(g)借助脉动装置在胃肠道的特定点释放。7.如权利要求6所要求保护的制剂，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐被包埋在基质中，借助扩散或侵蚀从中释放。8.如权利要求7所要求保护的制剂，包含4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、一种或多种释放速率调节剂、一种或多种有机酸和一种或多种压片赋形剂。9.如权利要求8所要求保护的制剂，其中该释放速率调节剂是羟丙基甲基纤维素。10.如权利要求9所要求保护的制剂，其中该羟丙基甲基纤维素的数均分子量为20,000-250,000。11.如权利要求9或权利要求10所要求保护的制剂，其中该羟丙基甲基纤维素的甲基取代度为约15％至约35％。12.如权利要求9至11任意一项所要求保护的制剂，其中该羟丙基甲基纤维素的羟基取代度为约2％至约15％。13.如权利要求9至12任意一项所要求保护的制剂，其中该羟丙基甲基纤维素的2％水溶液的标称粘度为约50至约150,000cps。14.如权利要求9至13任意一项所要求保护的制剂，其中一种或多种所述有机酸的pKa(或较低/最低pKa，就二元/多元羧酸而言)为约1.75至约5.5。15.如权利要求9至14任意一项所要求保护的制剂，其中一种或多种所述有机酸选自己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、山梨酸、琥珀酸和酒石酸。16.如权利要求9至15任意一项所要求保护的制剂，其中该压片赋形剂包含乳糖一水合物和无水磷酸氢钙。17.如权利要求9至16任意一项所要求保护的制剂，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐占制剂的约0.05％至约25％重量，以游离碱表示。18.如权利要求9至17任意一项所要求保护的制剂，其中羟丙基甲基纤维素占制剂的约10％至约60％重量。19.如权利要求9至18任意一项所要求保护的制剂，它含有约5％至约40％有机酸，按制剂的重量计。20.如权利要求9至19任意一项所要求保护的制剂，仅含有一种有机酸。21.如权利要求20所要求保护的制剂，其中该有机酸是己二酸。22.如权利要求9至21任意一项所要求保护的制剂，其特征在于4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐从中释放的速率基本上不依赖于环境的pH。23.控释基质片剂，包含1-15％重量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐、15-50％重量的羟丙基甲基纤维素、5-15％重量的乳糖一水合物、15-40重量％的无水磷酸氢钙、10-30％重量的己二酸和0.5-2％重量的硬脂酸镁。24.如在先权利要求任意一项所要求保护的制剂，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉是以它的甲磺酸盐形式存在的。25.4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐在制备用于治疗良性前列腺增生的药物中的用途，其特征在于该药物是如权利要求1至24任意一项所定义的制剂。26.良性前列腺增生的治疗方法，它包含对需要这类治疗的患者给予如权利要求1至24任意一项所定义的制剂。27.如权利要求9至24任意一项所定义的药物制剂的制备方法，它包含将4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐(例如甲磺酸盐)、羟丙基甲基纤维素、一种或多种有机酸(例如己二酸)和一种或多种压片赋形剂混合，继之以压制成片。28.用于口服给药的控释药物制剂，包含α肾上腺素能受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体，该化合物跨越单层Caco-2细胞的Papp值小于15×10-6cm/s；其特征在于该制剂在美国药典24(2000)，pp1941-1943所述装置1中6小时后释放至少50％重量的α肾上腺素能受体拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐，该装置的容器为1升，吊篮为40目(0.4mm孔)，转速为100rpm，溶解介质由含有0.7％w/v氯化钠的900ml0.01M盐酸组成，温度为37℃。全文摘要本发明提供用于口服给药的控释药物制剂，包含4－氨基－6，7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1，2，3，4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体；其特征在于该制剂在美国药典24(2000)，pp1941－1943所述装置1中6小时后释放至少50％重量的4－氨基－6，7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1，2，3，4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉或其药学上可接受的盐，该装置的容器为1升，吊篮为40目(0.4mm孔)，转速为100rpm，溶解介质由含有0.7％w/v氯化钠的900ml0.01M盐酸组成，温度为37℃。根据本发明的制剂适合于BPH的治疗。文档编号A61K47/16GK1568180SQ02820042公开日2005年1月19日申请日期2002年9月30日优先权日2001年10月11日发明者J·D·戴维斯,M·J·汉弗莱,R·J·麦克莱,J·S·史密斯申请人:辉瑞大药厂