专利名称：治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗糖尿病药物，具体涉及一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的颗粒剂和/或胶囊剂及其应用。
糖尿病是一种常见病，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增加。发达国家糖尿病的患病率已高达5％～10％(其中10％的人在70岁以上)，在我国的患病率已达3％。
糖尿病患者中，占患者总数90％以上的，为非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulindependent diabetes mellitus，简称NIDDM)即2型糖尿病，仅采用食物疗法和锻炼疗法一般不能有效控制2型糖尿病中的高血糖症状，需要通过药物改进对血糖控制。
目前，治疗2型糖尿病的口服药物主要有磺酰脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂。
其中，胰岛素增敏剂(如吡格列酮、罗格列酮)是国外近两年新上市的药物，其临床疗效及安全性有待进一步考察，且该类药物价格昂贵。
α-糖苷酶抑制剂(如阿可波糖即拜糖苹，米格列醇等)于80年代用于糖尿病治疗，并取得了一定疗效，但对需长期服药的糖尿病患者而言，其价格亦显昂贵。
磺酰脲类药物是通过促进内源性胰岛素分泌，抑制糖原分解，促进肌肉利用葡萄糖，因此会导致低血糖反应，尤其对老年患者有时会发生来重低血糖而导致生命危险。
双胍类药物的降血糖作用是由于抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取，促进糖酵解并抑制肝糖异生，双胍类药物不会产生低血糖，但有乳酸中毒的可能。有资料(宋振玉 刘耕陶主编，当代药理学，第321页)表明，苯乙双胍乳酸中毒的发生率要远远高于二甲双胍，前者高于后者10～15倍，因此，在英国只准使用二甲双胍。在加拿大的临床使用中，56000例在医生指导下合理服用二甲双胍，无一人发生乳酸中毒。由此表明，二甲双胍用于2型糖尿病治疗，安全性和有效性已被证实、且价格便宜。
但二甲双胍被禁用于肾功能异常的病人、危及肾功能的症状或慢性、急性代谢性酸中毒场合。且因为多种因素(例如，因药物副作用造成的不适、饮食不当、体重增长、β-细胞功能下降)影响，近年来用传统二甲双胍药物，例如，苯乙双胍(降糖灵)及二甲双胍(降糖片)来治疗2型糖尿病的人们在减少。
改进传统的二甲双胍类药物的结构，在治疗NIDDM中使用更有效的、新的双胍组合物被提上了日程。
本发明的技术方案是研制一种治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，包括主要活性成分和其他辅料，其特征是(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分 其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基；活性络合物包括双胍螯合剂，优选1位取代的双胍螯合剂，能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物颗粒剂和/或胶囊剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有淀粉或非淀粉类辅料、香精和碳水化合物或非碳水化合物类甜味剂。
上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物；上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物；上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物；上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在；上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的非淀粉类辅料是纤维素类衍生物辅料，包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素；上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的淀粉类辅料是淀粉或改性淀粉；上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的非碳水化合物甜味剂是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜叶菊甙、低聚糖或蛋白糖；上述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其中所述的碳水化合物甜味剂是蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜；上述的双胍钒络合物在制备治疗糖尿病药物的颗粒剂和/或胶囊剂的用途，其特征是除制备治疗糖尿病的药物用途外，还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。
下述文献提及，在钒和双胍之间形成的络合物1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218341-344；Syamal(1983)；2.Ind J.Pure & Applied Phys.21130-132；Calatayud et al.(1981)；3.Afinidad XXXVIII537-540；Babykutty et al.(1974)；4.Thermochimica Acta 8271-282；5.Ray(1961)Chem.Rev.61313-359。
体外的钒酸盐离子(VO43-)的类胰岛素效果从1980年已被发现(Nature 284556-558 )，当时认为在鼠脂肪细胞内类胰岛素促进葡萄糖氧化的是氧钒根离子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 2271474-1477，报导了当饮用服用时，钒酸盐降低了升高的血糖，防止了利用链脲菌(Streptozotocin，简称STZ)素造成的糖尿病鼠心脏性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96293-298披露钒酸盐在体内被还原成氧钒根以后，就很重视钒酸盐和氧钒根的模仿胰岛素效果。
McNeill et al.(见Am.J.Physiol 257H904-H911(1989)，Metabolism 381022-1028(1985)，Diabetes 381390-1395(1989)和Can.J.Physiol & Pharmacol.68486-491(1990)；美国专利第5527790号；第5300496号)的工作披露将氧钒根作为硫酸氧钒或麦芽酚氧钒络合物来口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并发症如白内障和心功能异常。
US 6,287,586提供了本发明提及的主要活性成分相关化合物的制备方法，及其对利用链脲菌素(STZ)造成的糖尿病鼠的治疗活性。
本发明是对上述美国专利的发展和延伸，提出了制备相关具体制剂，尤其涉及一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的颗粒剂和/或胶囊剂。
本发明的优点是1.双胍钒络合物药剂用于高糖血症患者，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其相关疾病，包括肥胖症、高血压、高胆固醇血和高三甘油酯血等；该药物组合物被发现也能用来治疗超增生类疾病，如癌症、再狭窄、关节炎等。治疗有效量的本发明的化合物能达到降低血糖、血压等，同时把副作用降低到最小。因其抑制食欲作用，本发明组合物也适用于肥胖病人；以及相关的降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。
2.颗粒或胶囊剂，结构比较松散，患者服用后迅速溶解、扩散，易于吸收而发挥药效。
依配量称取诸料，置容器中充分混匀，用70％乙醇适量为湿润剂制软材，软材经颗粒机12～14目制成颗粒；经40～50℃干燥；过筛除去细粉；成品颗粒均匀、色泽一致、无吸潮、软化、接块、潮解，按照药典项下常规检验粒度、干燥失重等合格后铝塑箔包装；建议每包装量为10～15g，装量差异应符合有关规定。
当需要制备胶囊剂时，可选用市售的0～2号胶囊，装、封后胶囊表面经常规抛光、印字处理，按照药典项下常规检验装量差异、崩解时限、释放度等，建议每粒装量为300～500mg。
当主要活性成分的含量范围是低限时，可以制备颗粒剂；当主要活性成分的含量范围是高限时，可以制备胶囊剂。
按照患者的病情和个体差异，建议作为主要活性成分的上述结构的双胍钒络合物的用量范围是2～300mg钒/kg体重每天；建议一日2次服用。
除应用于制备治疗糖尿病的药物用途外，还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。实施例2 制备本发明化合物颗粒剂主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；辅料是羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素；食用香精；甜味剂选用甜叶菊甙；具体重量配比为1，1-二甲基双胍钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素1g，微晶纤维素45g，甜叶菊甙2g，香精1.5g，色素常规量。用30～40％乙醇为湿润剂制软材，软材经颗粒机16～18目制成颗粒；经35～40℃干燥；其余同实施例1。实施例3 沸腾床喷雾制备本发明化合物颗粒剂主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；粘结剂是明胶溶液，辅料是甲基纤维素和微晶纤维素；食用香精和甜味剂低聚糖或蛋白糖；具体重量配比为1-苯乙基双胍钒络合物100g，甲基纤维素5g，微晶纤维素45g，6％明胶溶液35g，低聚糖或蛋白糖2g，香精1.5g，色素常规量。将6％明胶溶液喷洒于沸腾床内的混合料内，喷雾速度10L/h，在60～65℃喷雾制粒，待粘结剂喷毕，再于35～40℃干燥30分钟；其余同实施例1。实施例4制备本发明化合物胶囊剂1、1-苯乙基双胍钒络合物，将制得的颗粒装入胶囊，每粒装药量0.5g，胶囊表面经常规抛光、印字处理，其余同实施例1。实施例5 制备本发明化合物胶囊剂主要活性成分是1-丁基双胍或1、1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；粘结剂是5％羟丙基甲基纤维素浆料，将制得的颗粒装胶囊，每粒装药量0.5g，其余同实施例3。
主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位，其余同实施例3。
权利要求
1.一种治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，包括主要活性成分和其他辅料，其特征是(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分 其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基；活性络合物包括双胍螯合剂，优选1位取代的双胍螯合剂，能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物颗粒剂和/或胶囊剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有淀粉或非淀粉类辅料、香精和碳水化合物或非碳水化合物类甜味剂。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物。
3.按照权利要求1所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物。
4.按照权利要求1所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物。
5.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
6 按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的非淀粉类辅料是纤维素类衍生物，包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素。
7.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的淀粉类辅料是淀粉或改性淀粉。
8.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的非碳水化合物甜味剂是木糖、木糖醇、阿巴斯甜、甜叶菊甙、低聚糖或蛋白糖。
9.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂，其特征是其中所述的碳水化合物甜味剂是蔗糖、葡萄糖、果糖或蜂蜜。
10.一种按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病的双胍钒络合物颗粒剂和/或胶囊剂的用途，其特征是除制备治疗糖尿病的药物用途外，还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。
全文摘要
本发明是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的颗粒剂和/或胶囊剂及其应用。包括主要活性成分和其他辅料，其特征是该药物制剂中含有结构如右式的化合物作为主要活性成分,其中R
文档编号A61K31/28GK1457773SQ03112248
公开日2003年11月26日 申请日期2003年6月2日 优先权日2003年6月2日
发明者乐益, 徐亮 申请人:乐益