专利名称：治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗糖尿病药物，具体涉及一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的门服片剂及其应用。
糖尿病的临床表现一般是，口渴、多饮、多尿、多食及体重减轻等，俗称“三多一少”症状。人体新陈代谢紊乱，甚至发生酮症酸中毒、进行性肾病、视网膜等微血管病变、动脉粥样硬化及白内障等并发症。
糖尿病的特征是葡萄糖控制不良，其中1型是因胰腺分泌胰岛素不足，即胰岛素依赖型(Insulin dependent diabetes mellitus，简称IDDM)；而2型则是组织对胰岛素反应性降低或称胰岛素抗性，即非胰岛素依赖型糖尿病(Non-insulin dependent diabetesmellitus，简称NIDDM)。糖尿病患者大多数是2型糖尿病，占患者总数的90％以上。
它以高糖血症为特征并经常伴随有许多其它症状，包括高血压、肥胖症和脂类失调。潜在的病理是不明原因造成的β-细胞功能受损。胰岛素耐受，先于并预测受损的葡萄糖耐量，可能是β-细胞失常的原因，或者它可能仅揭示了一个主要的β-细胞缺陷的存在。
一方面，在目前的医疗实践中，最大量、也最便于患者接受的药物还是口服片剂；在治疗2型糖尿病的主要口服药物中，双胍类降糖药片剂还是临床最常用的降糖药物之一。1994年12月美国食品药品管理局才批准此类药物用于治疗糖尿病，双胍类药物可以抑制肠道对葡萄糖的吸收，促进血糖进入细胞，促进外周组织对血糖的利用，促进糖酵解并抑制肝糖异生，双胍类药物不会产生低血糖，但有乳酸中毒的可能。
但二甲双胍被禁用于肾功能异常的病人、危及肾功能的症状或慢性、急性代谢性酸中毒场合。且因为多种因素(例如，因药物副作用造成的不适、饮食不当、体重增长、β-细胞功能下降)影响，近年来用传统二甲双胍药物，例如，苯乙双胍(降糖灵片)及二甲双胍(降糖片)来治疗2型糖尿病的人们日益减少。
糖粉、滑石粉、糊精、硬脂酸镁，是传统片剂主要辅料配方，它们起着粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂等诸多作用。但单靠这些传统辅料，片剂存在外观、硬度、稳定性、崩解度、溶出度和生物利用度等缺陷。
当前，新型、多功能的片剂辅料不断涌现，如改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、药用钛白粉、各种取代的纤维素衍生物等，不仅提高了片剂外观、崩解度等本身质量，并提高了溶出度和生物利用度等药效。
各种控释和缓释的新片剂，也不断发展和投入应用。
再者，改进传统的二甲双胍类药物的结构，在治疗NIDDM中使用更有效的、新的双胍组合物被提上了日程。
下述文献提及，在钒和双胍之间形成的络合物，能降糖、降脂，并防止糖尿病的并发症1.Chakraborty and Das(1989)Analytica Chimica Acta 218341-344；Syamal(1983)；2.Ind J.Pure &Applied Phys.21130-132；Calatayud et al.(1981)；3.Afinidad XXXVIII537-540；Babykutty et al.(1974)；4.Thermochimica Acta 8271-282；5.Ray(1961)Chem.Rev.61313-359。
体外的钒酸盐离子(VO43-)的类胰岛素效果从1980年已被发现(Nature 284556-558 )，当时认为在鼠脂肪细胞内类胰岛素促进葡萄糖氧化的是氧钒根离子。在1985年，McNeill et al.(1985)Science 2271474-1477，报导了当饮用服用时，钒酸盐降低了升高的血糖，防止了利用链脲菌(Streptozotocin，简称STZ)素造成的糖尿病鼠心脏性能的降低。自Sakurai et al.(1980)Biochem.Biophys.Res.Comm.96293-298披露钒酸盐在体内被还原成氧钒根以后，就很重视钒酸盐和氧钒根的模仿胰岛素效果。
McNeill et al.(见Am.J.Physiol 257H904-H911(1989)，Metabolism 381022-1028(1985)，Diabetes 381390-1395(1989)和Can.J.Physiol &Pharmacol.68486-491(1990)；美国专利第5527790号；第5300496号)的工作披露将氧钒根作为硫酸氧钒或麦芽酚氧钒络合物来口服，降低了STZ糖尿病鼠的血糖和血脂，防止了糖尿病的第二并发症如白内障和心功能异常。
US6,287,586提供了本发明提及的主要活性成分相关化合物的制备方法，及其对利用链脲菌素(Streptozotocin，简称STZ)造成的糖尿病鼠的治疗活性。
本发明的技术方案是研制一种治疗糖尿病药物双胍的口服片剂，其特征是(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分
其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基；活性络合物包括双胍螯合剂，优选1位取代的双胍螯合剂，能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物膜剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药典允许的辅料。
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其中所述的主药是1，1-二甲基双胍钒络合物；上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其中所述的主药是1-苯乙基双胍钒络合物；上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其中所述的主药是1-丁基双胍钒络合物；上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在；上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其中所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁、硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素，其中几种的匹配组合。
上述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂的应用，其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
本发明是对上述美国专利(US6,287,586)的发展和延伸，提出了制备相关具体制剂，具体是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂。
本发明的优点是，将国外最新研究成果引入，用新的双胍钒络合物取代传统的单纯的二甲双胍，前景广阔；利用患者惯用的片剂剂型，使用方便，病人易于接受。
实施例1作为治疗活性化合物是1，1-二甲基钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有药用辅料。
具体配比为1，1-二甲基双胍钒络合物100g，微晶纤维素(100目)120g，淀粉(120目)20g，羧甲基纤维素钠(100目)5g，药用钛白粉(100目)25g，硬脂酸镁(100目)10g，1g，甜味剂5g，香精1g，可添加或不添加制剂常规量色素；以上为1000片用量。
1，1-二甲基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其余诸料混合均匀，不经常规制粒、烘干工序，使用专用压片机直接压片；压片后，经片剂常规检验片重差异、崩解时限，应符合药典有关规定，合格后，铝塑板复合包装(水泡眼)。
片剂外观应完整光洁，硬度适宜，色泽均匀，无花斑、麻点。
片剂所用的包装材料，应无毒性，易于清洁，方便使用；片剂应密封保存，防止受潮，变质。
按照患者的病情和个体差异，建议作为主要活性成分的上述结构的双胍钒络合物的用量，应遵医嘱。
本发明的片剂，除应用于制备治疗糖尿病的药物用途外，还可以用于制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂的用途。
实施例2治疗活性化合物是1-苯乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有药用辅料。
具体配比为1-苯乙基双胍钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素(120目)105g，羧甲基淀粉钠(100目)19.5g，糊精30g，滑石粉(80目)15g，硬脂酸(80目)15g，甜味剂2.5g，香精0.5g；以上为1000片用量。
苯乙基双胍钒络合物先粉碎成极细粉，再与其它辅料充分混匀，使用专用压片机直接压片；质量检验合格后，塑料瓶包装，其余同实施例1。
实施例3治疗活性成分是1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有规定辅料。
具体配比为1-丁基双胍钒络合物100g，低取代羟丙基纤维素50g，β-环糊精25g，滑石粉13g，硬脂酸10g，海藻酸钠5g，甜味剂2.5g，香精1.5g；以上为1000片用量。
1-丁基双胍钒络合物先粉碎成极细粉用70％乙醇制成软材，颗粒机18～20目制粒，50℃以下干燥；压片；余同实施例1。
实施例4治疗活性成分是1，1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1，1-丁基双胍钒络合物100g，羟乙基淀粉50g，羧甲基淀粉或海藻酸钠25g，甜叶菊甙2g，羟丙基甲基纤维素7g，微晶纤维素45g，香精1.5g，色素常规量。以上为1000片用量。
1，1-丁基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其它辅料甜味剂、香精等混匀，；用30～40％乙醇为湿润剂制软材，软材经颗粒机16～18目制成颗粒；经35～40℃干燥；常规压片；其余同实施例1。
实施例5具体重量配比为1-苯乙基双胍钒络合物100g，甲基纤维素5g，微晶纤维素45g，6％明胶溶液35g，低聚糖或蛋白糖2g，香精1.5g，色素常规量。以上为1000片用量。
主药微粉化，再与其他辅料混匀，置沸腾床内；将7％明胶溶液喷洒于沸腾床内的混合料内，喷雾速度7～9L/h，在60～65℃喷雾制粒，待粘结剂喷毕，再于35～40℃干燥30分钟；得所需颗粒；常规压片；其余同实施例1。
实施例6治疗活性化合物是1-苯乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1-苯乙基双胍钒络合物100g，羧甲基纤维素钠2.5g，微晶纤维素50g，硬脂酸4.5g，甜味剂2.5g，香精1.5g，可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。
主药与辅料分别过80～100目筛，混匀，用少量水，滚转法制粒，50℃以下干燥；常规法压片。其余同实施例2。
实施例7治疗活性成分是1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1-丁基双胍钒络合物100g，羧甲基纤维素钠70g，药用钛白粉1g，β-环糊精、硬脂酸镁各2.5g，甜味剂0.5g，香精1g。以上为1000片用量。
1-丁基双胍钒络合物先粉碎成极细粉，再与其他辅料、甜味剂、香精等充分混匀，少量水添加后常规制软材，50℃以下干燥，常规压片；其余同实施例3。
实施例8治疗活性成分是1，1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位；除主药外还有成膜材料和辅料。
具体配比为1，1-丁基双胍钒络合物100g，羧甲基纤维素或甲基纤维素50g，玉米胶或海藻酸钠25g，淀粉5g，硬脂酸镁1g，甜味剂和香精各1.5g。以上为1000片用量。
1，1-丁基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，主药和其余辅料均匀加入，搅拌均匀；湿润剂是水，滚转法制粒，60℃干燥，常规压片；其余同实施例4。
实施例9治疗活性化合物是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位；除主药外还有辅料。
具体配比为1，1-二甲基双胍钒络合物100g，羟丙基甲基纤维素50g，糊精30g，滑石粉(80目)15g，硬脂酸(80目)15g，甜味剂5g，香精1g，可添加或不添加制剂常规量色素。以上为1000片用量。1，1-二甲基双胍钒络合物先微粉化粉碎成极细粉，再与其余辅料搅拌均匀，30％乙醇制软材，颗粒机制粒，40～50℃干燥；常规压片。其余同实施例2。
实施例10治疗活性化合物是1-苯乙基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位；其余同实施例2。
实施例11
治疗活性成分是1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位；余同实施例3。
实施例12治疗活性成分是1，1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位；其余同实施例4。
实施例13主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物或1、1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；余同例1。
实施例14主要活性成分是1，1-丙基钒络合物或异丙基双胍钒络合物，其余同实施例2。
实施例15主要活性成分是1，1-乙基双胍钒络合物或1，1-丁基双胍钒络合物，其余同实施例3。
实施例16主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位，其余同实施例4。
实施例17主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位，其余同实施例1。
实施例18主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位，其余同实施例3。
实施例19主要活性成分是1-丙基钒络合物或异丙基双胍钒络合物，其余同实施例2。
实施例20主要活性成分是1-乙基双胍钒络合物或1-丁基双胍钒络合物，其余同实施例1。
实施例21主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位，其余同实施例4。
实施例22主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物，络合物中的钒与氮配位，其余同实施例3。
实施例23主要活性成分是1-乙基双胍钒络合物或1-丁基双胍钒络合物，其余同实施例1。
实施例24主要活性成分是1、1-环烷基双胍钒络合物，络合物中的钒与硫配位，其余同实施例2。
实施例25主要活性成分是1-苯基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位，其余同实施例3。
实施例26主要活性成分是1-乙基双胍钒络合物或1-丁基双胍钒络合物，其余同实施例2。
实施例27主要活性成分是1-环烷基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位，其余同实施例2。
实施例28
主要活性成分是1-甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位，其余同实施例3。
实施例29主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例4。
实施例30主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例2。
实施例31主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物，络合物中的钒与氧配位；其余同实施例3。
权利要求
1.一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其特征是(1)该药物制剂中含有结构如下式的化合物作为主要活性成分 其中R1和R2分别选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环烷基、苯基或苯乙基；活性络合物包括双胍螯合剂，优选1位取代的双胍螯合剂，能够螯合钒来形成一个六元不饱和含钒环；络合物中的钒与氧、硫或氮配位，优选与氧配位；(2)该药物膜剂中，除含有治疗有效量的主要活性成分外，还含有药典允许的辅料。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1，1-二甲基双胍钒络合物。
3.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1-苯乙基双胍钒络合物。
4.按照权利要求1所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其特征是其中所述的主要活性成分是1-丁基双胍钒络合物。
5.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其特征是其中所述的钒是以V(IV)或V(V)形式存在。
6.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂，其特征是其中所述的辅料是羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉、药用钛白粉、低取代羟丙基纤维素、β-环糊精、硬脂酸镁，硬脂酸、羧甲基淀粉钠、糊精、羟乙基淀粉、海藻酸钠、羧甲基淀粉或微晶纤维素，其中几种的匹配组合。
7.按照权利要求1、2、3或4所述的治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂的应用，其特征是除在制备治疗糖尿病的药物中应用外，还可以在制备降血压制剂、肥胖症食欲抑制剂和高胆固醇、高三酸甘油酯调节制剂中应用。
全文摘要
本发明是一种治疗糖尿病药物双胍钒络合物的口服片剂及其应用。其特征是(1)该药物制剂中含有结构如右式的化合物作为主要活性成分，其中R
文档编号A61P9/12GK1471912SQ03112580
公开日2004年2月4日 申请日期2003年6月17日 优先权日2003年6月17日
发明者乐益, 徐亮, 乐 益 申请人:乐益, 乐 益