一种神衰果素速释片剂及其制备方法

专利名称：一种神衰果素速释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药片剂，具体涉及一种以神衰果素为活性成分的速释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
神衰果素是从野生植物山龙眼科罗卜树(Helicid hilgirica beed)的果实中提取精制的有效成分，又名豆腐果甙。临床报道表明，神衰果素对睡眠障碍、焦虑、抑郁情绪、躯体症状及头痛均有显著性改善；可快速有效地改善神经症状，且无明显毒副作用，特别是对睡眠障碍及躯体症状有良好的临床效果，目前已被广泛应用于临床，是治疗神经衰弱，睡眠障碍的良药。云南玉溪药业，云南昆明制药有限公司等多家药厂已有其产品在国内上市。由于神衰果素味苦，目前上市的固体制剂产品采用包衣片剂型以提高患者服用的顺应性，但包衣过程一方面增加了生产工序，提高了生产成本；另一方面糖衣也限制了药物的溶出，影响药效。
本发明的技术方案如下一种神衰果素速释片剂，其特征在于含有重量比为10～30％的活性成分，2～5％的崩解剂，1.5～3％的添加剂，其余为填充剂，所述活性成分为神衰果素提取物，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或两者的混合物，所述添加剂包括润滑剂、助流剂和矫味剂，所述填充剂为糖醇化合物和纤维素的混合物。
本发明所提供的神衰果素速释片剂，其特征在于所述神衰果素速释片剂含有重量比为15～25％的神衰果素提取物，2～5％的崩解剂，1.5～3％的添加剂和68～78％的填充剂。
本发明所述的糖醇化合物为D-甘露醇，山梨醇，木糖醇或它们的组合，所述纤维素为微晶纤维素，糖醇与微晶纤维素比例为1∶0.4～2.5；糖醇与微晶纤维素比例优选为1∶0.6～1.5。
本发明提供了一种神衰果素速释片剂的制备方法，其特征在于该方法采用湿法制粒压片法，按如下步骤
(a)将神衰果素提取物、填充剂、助流剂和矫味添加剂按所述比例混合，以聚维酮为粘合剂，乙醇或乙醇/水混合液为润湿剂，崩解剂采用内加法或外加法，湿法造粒，制得活性成份颗粒；(b)在所制得的颗粒中再混入润滑剂、剩余崩解剂或全部崩解剂，制得所述片剂压模物质；(c)将压模物质放入压片设备的供料器，压制成型。
本发明所提供的神衰果素速释片，不经包衣，片剂具有良好口感，在用药过程中(指患者将片剂放入口内，用水吞服)无明显苦味；可迅速释放药物，在10min内活性成分全部溶出，同时片剂具有良好强度，硬度可大于40N，脆碎度(按中华人民共和国药典2000版.第二部“片剂脆碎度”标准测定)小于1.0％，便于包装，运输和储存。制备工艺简单，辅料易得，适用于工业化生产，经济可行，具有良好的实际应用价值。
填充剂为糖醇化合物和纤维素的混合物。糖醇化合物可选择制剂领域中常用类型，如甘露醇，山梨醇或木糖醇。甘露醇可采用甘露醇颗粒或甘露醇粉，如ROQUETTE公司的pearlitol系列产品，甘露醇粉细度优选为40～100目或更细；山梨醇优选为γ晶型产品，如Neosorb系列的P60或P60G；木糖醇则优选可直接压片的DC级产品，以增加流动性，如XylisorbDC系列。木糖醇甜度较高而甘露醇较低，但因山梨醇和木糖醇有较强吸湿性，故也可将几种糖醇混合使用以增强片剂稳定性。纤维素采用微晶纤维素，如德国JRS公司及日本艾维素产品，其常用型号如PH101或PH102，两种型号单独使用或混合使用均可，如混合使用具体比例不限。糖醇与微晶纤维素用量比范围为1∶0.4～2.5，优选为1∶0.6～1.5。
本发明中的添加剂包括润滑剂、助流剂和矫味添加剂。其添加剂的占总片剂重量的1.5～3％。本发明中的润滑剂使用硬脂酸镁，其用量一般在2％以下；助流剂为微粉硅胶，其用量在1.5％以下。本发明中的矫味添加剂是指甜味剂，香料等，可从常用制剂辅料中进行选择，如阿斯巴甜，粉末食用香精，食用桉叶油等，一般用量在0.5％以下，优选香型为薄荷香精。
本发明中所述神衰果素速释片剂制备工艺为湿法制粒压片工艺。神衰果素原料药流动性差，将活性成分与填充剂及其他辅料制粒后，可提高原料流动性，同时与糖醇的混合制粒可提高所得片剂的口感。
制粒时崩解剂采用外加法或内外加法均可即在具体制粒过程中，可先将活性成分与填充剂、助流剂及矫味剂按比例混合制粒，然后在所得颗粒中加入润滑剂和崩解剂，即采用崩解剂外加法，制得压模物质；或先将活性成分与填充剂、部分崩解剂、助流剂及矫味剂混合制粒，然后在所得颗粒中加入剩余的崩解剂以及润滑剂制得压模物质，即采用崩解剂内外加法。
制粒工艺中采用聚维酮为粘合剂，乙醇或乙醇/水混合液为润湿剂，其中乙醇浓度为大于90％，聚维酮浓度为1.5～3％。
湿法制粒工艺不限，如可采用摇摆制粒，喷雾造粒，流化床造粒等。
上述工艺下得到的神衰果片剂药物可在10min内全部溶出，硬度大于40N，脆碎度小于1.0％，片重差异小，含量均匀度高，工艺简单，适用于工业化生产且便于储藏运输，同时可有效对神衰果素进行矫味，患者服用时没有强烈苦感，提高了药物顺应性。
实施例1制备所述片剂。组分见表1表1神衰果素速释片例1处方组分投料量(mg/t) 片剂的组成比例(％)神衰果素原料药 25.010.0山梨醇P60 81.332.5微晶纤维素PH102 125.0 50.0羧甲基淀粉钠12.55.0微粉硅胶3.7 1.5硬脂酸镁1.5 0.6薄荷香精1.0 0.4总量250.0 100.0片剂制备方法如下神衰果素原料药过40目筛，与山梨醇，微晶纤维素PH102，微粉硅胶及香精混合，用2.0％PVP乙醇溶液制粒，经干燥，40目筛整粒后，得神衰果素颗粒；颗粒中续混入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，得压模物。压模物质以Φ9模具(浅弧)压片。
此例制得的片剂，片径9.0mm，片厚4.2mm，片重差异在3％以下。得到片剂的硬度为50～60N。6min内药物可完全溶出，脆碎度按中国药典标准测量低于1％。
实施例2制备所述片剂。组分见表2表2神衰果素速释片例2处方组分 投料量(mg/t)片剂的组成比例(％)神衰果素原料药 75.0 30.0山梨醇P60G 100.0 40.0微晶纤维素PH10162.5 25.0交联羧甲基纤维素钠 5.02.0微粉硅胶 3.71.5硬脂酸镁 2.81.1薄荷香精 0.50.2阿斯巴甜 0.50.2总量 250.0 100.0片剂制备方法如下神衰果素原料药过40目筛，与山梨醇，微晶纤维素PH101，微粉硅胶及矫味剂混合，PVP和桉叶油溶于90％乙醇/水溶液中，浓度分别为1.0％和0.2％，得粘合液，制粒，干燥，40目筛整粒得神衰果素颗粒；颗粒中续混入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，得压模物。压模物质以Φ9模具(浅弧)压片。
此例制得的片剂，片径9.0mm，片厚4.2mm，片重差异在3％以下。得到片剂的硬度为60～80N。10min内药物可完全溶出，脆碎度按中国药典标准测量低于1％。
实施例3制备所述片剂。组分见表3表3神衰果素速释片例3处方组分 投料量(mg/t) 片剂的组成比例(％)神衰果素原料药 50.0 25.0木糖醇DC 40.0 20.0微晶纤维素PH101 66.0 33.0微晶纤维素PH102 30.0 15.0交联羧甲基纤维素钠 10.0 5.0微粉硅胶 1.6 0.8硬脂酸镁 2.0 1.0橘子香精 0.2 0.1阿斯巴甜 0.2 0.1
总量200.0 100.0神衰果素原料药过40目筛，与填充剂，微粉硅胶及阿斯巴甜及香精混合，2.5％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，经干燥，40目筛整粒得神衰果素颗粒；颗粒中续混入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，得压模物。压模物质以Φ8模具(浅弧)压片。
此例制得的片剂，片径8.0mm，片厚3.7mm，片重差异在4％以下。得到片剂的硬度为55～80N。10min内药物可完全溶出，脆碎度按中国药典标准测量低于1％。
实施例4制备所述片剂。组分见表4表4神衰果素速释片例4处方组分 投料量(mg/t)片剂的组成比例(％)神衰果素原料药 25.0 17.5D-甘露醇粉 45.0 31.6微晶纤维素PH101 65.0 45.6羧甲基淀粉钠5.0 3.5微粉硅胶1.0 0.7硬脂酸镁1.4 1.0薄荷/柠檬香精 0.1 0.1总量142.5 100.0片剂制备方法如下神衰果素原料药过40目筛，甘露醇粉采用pearlitolM60，过100目筛，与微晶纤维素PH101，微粉硅胶及香精混合，PVP和柠檬酸溶于95％乙醇/水溶液中，浓度分别为3.0％和2.0％，得粘合液，经制粒，干燥，40目筛整粒得神衰果素颗粒；颗粒中续混入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，得压模物。压模物质以Φ7模具(浅弧)压片。
此例制得的片剂，片径7.0mm，片厚3.4mm，采用强制饲料系统压片，片重差异在2％以下。得到片剂的硬度为60～80N。6min内药物可完全溶出，脆碎度按中国药典标准测量低于1％。
对本实施例所得神衰果素速释片按“中华人民共和国药典2000版——释放度”下相关规定药物释放度，并与市售神衰果素包衣片进行比较，结果如

图1所示，图中曲线1、2分别为实施例4神衰果素速释片和市售神衰果素包衣片释放曲线。测定方法采用HPLC法，C18柱，流动相为乙腈∶二次水∶冰醋酸(10∶89∶1)，流速1.0ml/min，检测波长270nm。图中可见本发明释放速度明显优于已有市售产品。
实施例5制备所述片剂。组分见表5
表5神衰果素速释片例5处方组分 投料量(mg/t)片剂的组成比例(％)神衰果素原料药 25.0 16.7木糖DC 18.0 12.0甘露醇 37.0 24.7微晶纤维素PH102 60.0 40.0羧甲基淀粉钠7.04.7微粉硅胶1.00.6硬脂酸镁1.81.2薄荷香精0.20.1总量150.0 100.0神衰果素原料药过40目筛，与填充剂，部分崩解剂，微粉硅胶及香精混合，1.2％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，经干燥，40目筛整粒得神衰果素颗粒；颗粒中续混入剩余的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，得压模物。压模物质以Φ7模具(浅弧)压片。
此例制得的片剂，片径7.0mm，片厚3.6mm，片重差异在3％以下。得到片剂的硬度为55～70N。10min内药物可完全溶出，脆碎度按中国药典标准测量低于1％。
实施例6制备所述片剂。组分见表6表6神衰果素速释片例6处方组分投料量(mg/t) 片剂的组成比例(％)神衰果素原料药 25.0 17.0山梨醇P60G 20.7 14.0甘露醇 38.2 25.9微晶纤维素PH101 54.6 37.0羧甲基淀粉钠 4.6 3.1交联羧甲基纤维素钠 2.4 1.6微粉硅胶 0.9 0.6硬脂酸镁 1.0 0.7薄荷香精 0.2 0.1总量 147.6 100.0神衰果素原料药过40目筛，与填充剂，微粉硅胶及香精混合，1.8％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，经干燥，40目筛整粒得神衰果素颗粒；颗粒中续混入交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，得压模物。压模物质以Φ7模具(浅弧)压片。
此例制得的片剂，片径7.0mm，片厚3.6mm，片重差异在3％以下。得到片剂的硬度为50～70N。10min内药物可完全溶出，脆碎度按中国药典标准测量低于1％。
实施例7制备所述片剂。组分见表7表7神衰果素速释片例7处方组分 投料量(mg/t)片剂的组成比例(％)神衰果素原料药 25.0 17.2山梨醇P60 30.0 20.6甘露醇粉40.0 27.6微晶纤维素PH101 40.0 27.6羧甲基淀粉钠2.41.7交联羧甲基纤维素钠 4.63.2微粉硅胶0.90.6硬脂酸镁2.01.4薄荷香精0.10.1总量145.0 100.0神衰果素原料药过40目筛，与填充剂，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶及香精混合，1.8％PVP的95％乙醇/水溶液制粒，经干燥，40目筛整粒得神衰果素颗粒；颗粒中续混入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，得压模物。压模物质以Φ7模具(浅弧)压片。
此例制得的片剂，片径7.0mm，片厚3.5mm，片重差异在3％以下。得到片剂的硬度为50～70N。8min内药物可完全溶出，脆碎度按中国药典标准测量低于1％。
权利要求
1.一种神衰果素速释片剂，其特征在于含有重量比为10～30％的活性成分，2～5％的崩解剂，1.5～3％的添加剂，其余为填充剂，所述活性成分为神衰果素提取物，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或两者的混合物，所述添加剂包括润滑剂、助流剂和矫味剂，所述填充剂为糖醇化合物和纤维素的混合物。
2.按照权利要求1所述神衰果素速释片剂，其特征在于所述神衰果素速释片剂含有重量比为17～25％的衰果素提取物，2～5％的崩解剂，1.5～3％添加剂和68～78％的填充剂。
3.按照权利要求1或2所述的神衰果素速释片剂，其特征在于所述的糖醇化合物为D-甘露醇，山梨醇，木糖醇或它们的组合，所述纤维素为微晶纤维素，糖醇与微晶纤维素比例为1∶0.4～2.5。
4.按照权利要求3所述的神衰果素速释片剂，其特征在于糖醇与微晶纤维素的比为1∶0.6～1.5。
5.按照权利要求1或2所述的神衰果素速释片剂，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁，其含量为2％以下；助流剂为微粉硅胶，其含量在1.5％以下；矫味剂为食用香精、阿斯巴甜或它们的混合物，其用量在0.5％以下。
6.一种如权利要求1所述神衰果素速释片剂的制备方法，其特征在于该方法采用湿法制粒压片法，包括以下步骤(a)将神衰果素提取物、填充剂、助流剂和矫味添加剂按所述比例混合，以聚维酮为粘合剂，乙醇或乙醇/水混合液为润湿剂，崩解剂采用内外加法或外加法，湿法造粒，制得活性成份颗粒；(b)在所制得的颗粒中再混入润滑剂、剩余崩解剂或全部崩解剂，制得所述片剂压模物质；(c)将压模物质放入压片设备的供料器，压制成型。
全文摘要
一种神衰果素速释片剂及其制备方法，该片剂含有重量比为10～30％的神衰果素提取物，2～5％的崩解剂，1.5～3％的添加剂，其余为填充剂。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或两者的混合物，所述添加剂包括润滑剂、助流剂和矫味剂，所述填充剂为糖醇化合物和纤维素的混合物。其制备方法是以聚维酮为粘合剂，乙醇或乙醇/水混合液为润湿剂，崩解剂采用内加法或外加法，湿法制粒。本发明的特点在于释放迅速，在10min内药物可全部溶出，且无需包衣，片剂具有良好口感，在用药过程中无明显苦味；同时片剂具有良好强度，便于包装，运输和储存。
文档编号A61P25/00GK1454600SQ0314052
公开日2003年11月12日 申请日期2003年5月27日 优先权日2003年5月27日
发明者罗国安, 叶磊, 王义明, 刘建娣 申请人:清华大学