4，5二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法和应用的制作方法

专利名称:4，5二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法和应用的制作方法
本发明涉及4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，它们的制备方法，以及它们作为药学上有效化合物的中间体的应用。
本发明提供了具有通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，
式中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基;
R1或代表选自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多可为三取代的，取代基可以相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基。呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基、羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1具顺式构型。
较优选的通式(Ⅰ)化合物是式中R1代表可被至多三取代的苯基或萘基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，苄基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，羟基和下述基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯基磺酰基或苯基磺酰基，R1或代表选自以下的杂环基呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可被至多有4个碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基或下集团所取代
其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有8个碳原子并且可被以下基团取代的直链，支链或环状烷基，取代基有氟、氯，溴，苯基，呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4个碳原子的烷氧基羰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中
R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基、苯基、苄基、乙酰基、乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯基磺酰基或苯磺酰基，或其中R5和R6氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或吗啉代，R2代表至多有6个碳原子的直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
最优选的通式(Ⅰ)化合物是式中R1代表被至多有4个碳原子的烷基或烷氧基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4个碳原子烷氧基羰基、苯磺酰基、甲苯基磺酰基、至多有4个碳原子的烷基磺酰基、羟基或下式基团取代的苯基，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢、至多有4个碳原子的烷基、苯基、苄基或乙酰基，R1或代表呋喃基、噻吩基或吡啶基，或代表至多有6个碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4个碳原子的烷氧基取代的直链、支链或环状烷基，R2代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
而且，本发明还找到了通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体的制备方法，该制法的特征在于将式(Ⅱ)的二氢吡嗪首先在惰性溶溶剂中用酸水解，然后在惰性溶剂中由所得酸性氨基酸盐与碱反应制备游离氨基酸，接着使游离酸环化，式(Ⅰ)中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的烷芳基，有2-7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，R1或代表选自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可以至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，在7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型;
式中R1和R2的定义同前述，R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，在式(Ⅱ)中，二氢吡嗪环的6位碳原子具有R构型，而式(Ⅱ)吡嗪环的3位碳原子具有S构型;如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则碳原子1′具有S构型，或者如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序则碳原子1′具有R构型。
当用(3S，6R，1′S)-2，5-二甲氧基-6-异丙基-3-(2′-甲氧基羰基-1′-苯基)-乙基-3，6-二氢-1′4-吡嗪作起始物质时，反应过程按下式进行
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性溶剂。较优先选用水或醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或氯代烃类，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者可用上述溶剂的混合物。
对于水解作用适合的酸类是无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或者是有机羧酸或磺酸，例如甲-、乙-、甲苯-或苯-磺酸或乙酸或丙酸。
水解作用最好在氢氯酸水溶液或醇溶液中进行。
一般来讲水解作用的温度为0℃～+100℃，较优选的温度是+20℃～+60℃。
通常，反应正常压下进行。但是也可以在加压或减压下进行。
在水解中得到的谷氨酸盐可以被分离出。但是，氨基酸盐不必纯化而直接进行下一步反应，这已经证明是有益的。
为了使氨基酸析出，所得盐可在惰性溶剂中用碱处理。
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性溶剂。较优先选用水或醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚类，例如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺、或六甲基磷酰三胺或上述溶剂的混合物。
适宜的碱是常用的碱性化合物。较优先选用无机碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡)，或碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾)、氨、从氨得到的有机胺(例如二或三烷基胺，如三乙胺或二异丙胺)，或其它叔胺(如吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或二甲基吡啶)。
优先选用氨或三乙胺的水溶液或醇溶液作为碱。
氨基酸盐与碱的反应一般在0℃～+100℃，最好在+20℃～+40℃下进行。
反应一般在在常压下进行，也可在加压或减压下进行。
游离氨基酸可被分离出，但是一般不经分离直接进行下步反应，这已经证明是有益的。
游离氨基酸的环化反应一般不用溶剂，在+50℃～+200℃，最好在+70℃～+120℃下进行。
环化反应可在常压、减压或加压下进行。一般在常压下进行反应。
根据本发明，可按下述方式进行，例如将上述二氢吡嗪用氢氯酸水溶液处理，然后将所得谷氨酸盐分离出，不必纯化再用氨水溶液处理，分离出游离氨基酸，在不用溶剂下加热，例如可在球管中进行加热。
用作起始物质的二氢吡嗪(式Ⅱ)是新的化合物，并可由通式(Ⅲ)化合物首先与强碱性金属有机化合物反应，制得(Ⅲ)的衍生物(此衍生物在6位上由金属有机化合物的金属单取代)，然后使这些金属衍生物在惰性溶剂中与顺式取代丙烯酸酯(式Ⅳ)反应，最后用酸中和而制得，
式(Ⅱ)中R1代表有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基，芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的烷芳基，有2-7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基，R1或代表选自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，式(Ⅱ)中，二氢吡嗪环的3位碳原子有S构型，而6位碳原子有R构型，如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则侧链的1位碳原子有S构型，或如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序，则侧链的1位碳原子有R构型;
式(Ⅲ)中R7的定义同前述，并且二氢吡嗪环的3位碳原子有R构型;
式(Ⅳ)中R1和R2的定义同前述。
由德国专利公开说明书(DOS)2，934，252得知，2-氨基酸或丝氨酸的纯对映体可由式(Ⅲ)的内酰亚胺醚通过烷基化或与羰基化合物反应而制得。
还已知式(Ⅲ)的内酰亚胺醚与反式取代的α、β-不饱和羧酸酯反应，得到2，3-苏型氨基酸，以其为原料，可以制得4，5-反式-取代的γ-丁内酰胺〔Chem.Scripta25，105(1985)〕。
根据本技术领域：
已知，不希望顺式取代的α-，β-不饱和羧酸酯(式Ⅳ)有选择地与式(Ⅲ)的内酰亚胺醚反应，以得到式(Ⅱ)二氢吡嗪纯对映体，(Ⅱ)本身代表具有顺式构型的式(Ⅰ)γ-丁内酰胺纯对映体的前体。
当用(3R)-2，5-二甲氧基-3-异丙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪和顺式-肉桂酸甲酯作为起始物质时，反应过程可按下式进行
用作起始物质的通式(Ⅲ)化合物是已知的，参见德国专利公开说明书(DOS)2，934，252。
用作为起始物质的丙烯酸酯式(Ⅳ)是已知的，或者可用已知的方法制备。例如参见Houben-weyl“MethodenderOrganischenChemie”第4版，5卷/1b分册，728页～。
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性有机溶剂。较优先选用的包括醚类，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇-或二甲醚，或酰胺类，如二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或二甲基乙酰胺，或二甲基亚砜。也可以使用上述溶剂的混合物。
适宜的强碱性金属有机化合物是普通的碱金属有机化合物。较优先选用碱金属醇化物，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾，或锂有机化合物，如正、异或叔丁基锂或苯基锂，或碱金属氨化物，如氨基化钠、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂，或双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠。
中和反应适合的酸是普通的无机或有机酸。较优先选用的包括无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，或有机羧酸或磺酸，如乙酸、丙酸、酒石酸或柠檬酸和甲磺酸或乙磺酸。
反应温度一般是-80℃～0℃，最好是-70℃～-20℃。
反应一般是常压下进行，也可在加压或减压下进行。
如果把3位碳原子上具有R构型的2，5-二甲氧基-3-异丙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪用相应的S-对映体代替作为起始物质，则预期可制得具有(6S)，(3R)，(1′R)构型的化合物(Ⅱ)。
本发明4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体(式Ⅰ)是药学上有效化合物的非常有价值的中间体。
例如，从欧洲书172，514中已知，由黄皮用药部分〔ClausenaLansium(lour)Skeels〕的水溶液萃取物中分离出的黄皮酰胺(Clausenamide)〔(±)-(3S＊)，(4R＊)，(5R＊)，(7S＊)-3-羟基-α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮〕为外消旋物。按照本发明可以利用4，5-二取代γ-丁内酰胺(Ⅰ)的纯对映体合成(+)-(3R)，(4S)，(5S)，(7R)-3-羟基-5α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮及其衍生物的纯对映体形式。
在步骤(C)中式(Ⅱ)化合物还原成式(Ⅹ)化合物的反应，与已经描述过的式(Ⅴ)化合物还原成式(Ⅱb)化合物的方法相同，并在相同的条件下进行。
在步骤(D)中式(Ⅹ)化合物氧化成式(Ⅲ)化合物的反应，与已经描述过的式(Ⅱa)化合物氧化成式(Ⅴ)化合物的方法相同，并在相同的条件下进行。
式(Ⅵ)起始化合物可由文献中了解，或利用文献中已知的方法制备，参见G.H.Cocolas.W.H.Hartung，J.Am.Chem.Soc.79，5203(1957);F.Zymalkowski，P.Pachaly，Chem，Ber.100，1137(1967)。
在动物试验中，(+)黄皮酰胺(Clausenamide)对大脑缺氧症具有明显的预防作用，并具有明显的预防遗忘症的作用，这些作用比吡烷酮醋胺的效果大得多，在脑治疗剂和nootropics方面，吡烷酮醋胺是结构上最有关的化合物。
吡烷酮醋胺服用高剂量的动物在行为上没有表现出任何明显的变化。因此，对缺氧的预防作用显然在是由非特异性的镇静作用所引起，预防缺氧症的作用可以减少对氧气的需求。已知(+)黄皮酰胺的急性毒性是非常低的。
本发明包括药用配方以及制备上配方的方法。该药用配方含有本发明的化合物和无毒、惰性、药学上适用的赋形剂，或由本发明的有效化合物组成。
无毒、惰性和药学上适用的赋形剂可以是固体、半固体或液态稀释剂、填料或各类配方辅助剂。
可以使用的药用配方最好是片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液剂和乳液剂、糊剂、软膏剂、凝胶剂、乳油剂、洗剂、粉剂和喷雾剂。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂除含有常用的赋形剂外还有一种或多种有效化合物。常用的赋形剂有例如(a)填料和膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，(c)致湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，如石蜡和(f)吸收加速剂，如季铵化合物，(g)润湿剂，如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，如高岭土和膨润土和(i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固态聚乙二醇，或(a)至(i)所列物质的混合物。
片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可带有常用的包衣和外壳，并可有选择地含有不透明剂。上述制剂还可以是仅在肠道的某一位置，最好以延缓方式释放有效化合物的组合物。使用例如聚合物质和蜡类作为包埋化合物，可以制得上述组合物。
有效化合物可以有选择地与一种或多种上述赋形剂一起使用，也可以制成微胶囊的形式。
栓剂除了含有有效化合物外，还可以含有常用的水可溶或水不溶的赋形剂，例如聚乙二醇、脂肪(如可可脂肪)和高级酯(如C14醇和C16脂肪酸形成的酯)，或上述物质的混合物。
软膏剂、糊剂、乳油剂和凝胶剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如动物和植物油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄著胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或上述物质的混合物。
粉剂和喷雾剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如乳糖、滑石、硅胶、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或上述物质的混合物。喷雾剂还可含有常用的推进剂，例如氯代氟代烃类。
溶液剂和乳液剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂，如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、二甲基甲酰胺，油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油甲缩醛、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨(糖)醇的脂肪酸酯，或上述物质的混合物。
肠胃外给药时，溶液剂和乳化剂还应为无菌的并与血液等渗的形式。
悬浮剂除了含有有效化合物外还含有常用的赋形剂，例如液体稀释剂(如水、乙醇、丙二醇)，悬浮剂(如乙氧基化的异硬脂酰醇、聚氧乙烯脱水山梨(糖)醇、和脱水山梨(糖)醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄著胶，或上述物质的混合物)。
上述配方形式还可含有着色剂、防腐剂以及气味和味道改进添加剂，例如薄荷油和桉树油，和甜味剂，如糖精。
在上述药用配方中，具有治疗作用的有效化合物的含量为混合物总重量的0.1～99.5%较好，最好为0.5～95%。
上述药用配方中除含有本发明的化合物外，还可含有其它药学上有效的化合物。
上述药用配方可用已知方法按照常用的方式进行制备，例如将一种或多种有效化合物与一种或多种赋形剂混合。
在静脉内给药时，一般给药量为0.001～1毫克/公斤体重，最好为0.01～0.5毫克1/公斤体重，证明可获得有效的结果;在口服给药时，用量为0.01～20毫克/公斤体重，最好为0.1～10毫克/公斤体重。
但是，由于下述因素的影响可能需要使用与上述不同的用量，例如体重和给药方式的影响，对于药物的个体反应，配方和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下使用小于上述剂量可满足要求，而另一些情况下要使用大于上述限制的剂量。当使用较大量时，建议将用量分成普通的单个剂量在一天内给药。
使用具有(4R)、(5R)构型并由具有(6S)、(3R)、(1′R)-构型的化合物Ⅱ制备的式(Ⅰ)化合物作为起始物质，可制得(-)-(3S)，(4R)，(5R)，(7S)-3-羟基-5-α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮。
例如，根据本发明所述，由(4S，5S)-5-甲氧羰基-4-苯基-吡咯烷-2-酮按照下述反应过程可以制得(+)-(3S)，(4R)，(5R)，(7S)-3-羟基-5-α-羟基苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮，
因此，在上式步骤(A)中，(4S，5S)-5-甲氧基羰基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(Ⅴ)用甲基化剂在合适的溶剂中，于-20℃～+80℃，最好0℃～40℃下进行甲基化反应。甲基化剂有例如溴代甲烷、碘代甲烷、对-甲苯磺酸甲酯、重氮甲烷或硫酸二甲酯;如果需要，甲基化反应可在碱，例如钠、氢化钠、氨基化钠、丁基锂或二异丙基氨基化锂存在下进行，合适的溶剂有例如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或这些溶剂的混合物。
步骤(A)的甲基化反应最好在四氢呋喃和六甲基磷酰三胺的混合溶剂中，在二异丙基氨基化锂作为碱存在下，用碘代甲烷进行。
在步骤(B)中，式(Ⅵ)还原生成(4S，5S)-5-羟基甲基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅶ)，还原反应最好用配位金属氢化物在惰性溶剂中，于-30℃～+10℃下，最好-20℃～0℃进行。配位金属氢化物有例如氢化锂-硼酸三乙酯、氢化锂-硼酸三(1-甲基丙基)酯或硼氢化钠;惰性溶剂有例如醚类，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷。
在步骤〔C〕中，式(Ⅶ)氧化成(4S，5S)-5-甲酰基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(Ⅷ)，氧化反应是用二甲基亚砜作为氧化剂，并加有三氟乙酸酐，在氯代烃(例如二氯甲烷或氯仿)或在醚(如乙醚、二噁烷或四氢呋喃)中，在-80℃～0℃，最好在-60℃～0℃下进行。
在步骤〔D〕中，甲酰化合物(Ⅷ)在适当溶剂(例如醚类，如乙醚或四氢呋喃)中，于-20℃～+50℃，最好在-10℃～+30℃下与溴化苯基镁反应，制得(4S，5S，7S)-5-羟基-甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅸ)。
在步骤〔E〕中，式(Ⅸ)氧化成(4S，5S)-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮(Ⅹ)，氧化反应在与前面叙述的步骤〔C〕中由式(Ⅶ)氧化成式(Ⅷ)的相同条件下进行。
在步骤〔F〕中，式(Ⅹ)还原成(4S，5S.7R)-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮(Ⅺ)，还原反应在与前面叙述的步骤〔B〕中由式(Ⅵ)还原成式(Ⅶ)的相同条件下进行。
在步骤〔G〕中，式(Ⅺ)羟基化，得到(3R，4R，5S，7R)-3-羟基-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔(+)-黄皮酰胺〕(Ⅻ)。羟基化反应是用氧化剂在亚磷酸酯和碱存在下，在惰性有机溶剂中，于-80℃～0℃进行。氧化剂有例如过氧化钼/吡啶或氧，亚磷酸酯有例如亚磷酸三烷基酯，如正磷酸三甲基酯、亚磷酸三乙基酯或亚磷酸三丙基酯，碱有例如有机金属碱，如二异丙基氨基化锂或叔丁基锂，惰性有机溶剂有例如醚类，如乙醚、四氢呋喃或六甲基磷酰三胺或它们的混合物。
制备实例实例1(3S，6R，1′S)-2，5-二甲氧基-6-异丙基-3-〔2′-甲氧基羰基-1′-苯基〕-乙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪
将20克(108.4毫摩尔)(3R)-2，5-二甲氧基-3-异丙基-3，6-二氢-1，4-吡嗪在120毫升无水四氢呋喃中的溶液冷却至-70℃，在氮气流下加入70毫升(108.4毫摩尔)1，6N正丁基锂在己烷中的溶液。将混合物在-70℃下搅拌10分钟，再加入19.36克(119.2毫摩尔)顺式肉桂酸甲酯在60毫升无水四氢呋喃中的溶液。此混合物在-70℃下搅拌12小时，在-20℃下搅拌1小时，再加入6.83毫升(108.4毫摩尔)冰醋酸溶解在10毫升无水四氢呋喃中的溶液，让反应混合物升温至室温，倒入300毫升冰水中。用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机萃取液，用MgSO4干燥并过滤，真空下除去溶剂。得到33.1克(理论值的88%)粗的标题化合物，为浅黄色油状物。在硅胶(Amicon，粒度20～45微米)上快速层析(洗脱液为甲苯/乙酸乙酯＝20/1)，得到4.9克(理论值的13%)6R，3S，1′R-异构体〔Rf(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)为0.36〕;27.4克(理论值的73%)纯的标题化合物，它的Rf(甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)值为0.46，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，250MHZ)δ＝0.57 and 0.89(各d，J＝6.9Hz，(CH3)2C，2H);2.1(m;(CH3)2CH，1H);ABM信号(δA＝2.91，δB＝3.18，JAB＝15.6Hz，JAH＝JBM＝6.8Hz，2H，2′-H);3.08(t，J＝3.1Hz，1H，C(3)-H);3.61，3.65 and 3.72(各s，各3H，OCH3);3.9(dt，J＝6，8Hz，J＝3.1Hz，1H，C(1′)-H);4.34(t，J＝3.1Hz，1H，C(6)-H);7.0-7.25(m，5H，芳香H)。
质谱M+347C19H26N2O4(346.4) 计算值C 65.9 H 7.6 N 8.1测定值C66.5H7.7N8.0实例2(4S，5S)-5-甲氧基羰基-4-苯基吡咯烷-2-酮
13.7克(39.5毫摩尔)实例1化合物在317毫升0.25N氢氯酸中剧烈搅拌48小时。混合物用100毫升乙醚萃取三次(回收起始物质)。水溶液冷冻干燥，将余下的残留物悬浮在5毫升水中，并用约2.8毫升浓氨水调节PH值为10。将混合物用100毫升乙酸乙酯萃取五次，加入NaCl直至饱和，用MgSO4干燥，真空下除去溶剂。将此粗氨基酸酯混合物放入球管中于100℃/0.1毫米汞柱保持10小时。得到5克(理论值的58%)标题化合物，其〔α〕20D＝209.05(C＝0.54，MeOH)，Rf＝0.20(乙酸乙酯)，为残余物。
1H-NMR(CDCl3，200mHz)δ＝2.78(dd，J＝7.5Hz，J＝2Hz，2H，C(3)-H);3.30(s，3H，OCH3);3.99(q，J＝7.5Hz，1H，C(4)-H);4.58(d，J＝7.5Hz，1H，C(5)-H);6.85(br，1H，NH);7.19-7.35(m，5H，C6H5).
(C12H13NO3，219.24) 计算值C 65.7 H 6.0 N 6.4测定值C65.5H6.1N6.4实例3(4S，5S)-N-甲基-5-甲氧基羰基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在干燥烧瓶中，将5克(22.8毫摩尔)实例2标题化合物溶解在50毫升无水四氢呋喃和15毫升无水六甲基磷酰三胺中，氮气下用气灯烧，再冷至-70℃。在此温度下，滴加25.1毫摩尔二异丙基氨基化锂在THF/己烷中的溶液(由15.7毫升1.55N BuLi的己烷溶液和3.5毫升二异丙基胺的15毫升THF溶液制得)，将此混合物在-70℃下再搅拌20分钟，滴加4.2毫升(0.114摩尔)碘代甲烷在5毫升无水THF中的溶液，此混合物在-70℃下搅拌1小时，并在30分钟内升温至室温。一旦所有的起始物质反应完全(DC检测)，就把反应混合物倒入200毫升磷酸盐缓冲剂中(PH＝7，PH检测)，并用100毫升乙酸乙酯萃取四次(最后加入氯化钠)。干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器中蒸发，得到标题化合物的粗品，再与乙酸乙酯一起在硅胶上过滤。得到5.05克(理论值的94.6%)纯的标题化合物，为无色固体，其Rf＝0.3(乙酸乙酯)，〔α〕20D＝205.95(C＝0.38，MeOH)，熔点100℃。
红外(KBr)ν＝1736，1690cm-11H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝ABX信号(δ＝2.70，δB＝2.95，JAB＝17.5Hz，JAX＝10Hz，JBX＝11Hz，2H，C(3)-H);2.89(S，3H，N-CH3);3.30(s，3H，OCH3);3.91(q，J＝10Hz，1H，C(4)-H);4.39(d，J＝9-10Hz，1H，C(5)-H);7.18-7.38(m，5H，C6H5)。
C13H15NO3(233.27) 计算值C 66.9 H 6.5 N 6.0测定值C67.1H6.5N6.0实例4(4S，5S)-5-羟基甲基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在-15℃-20℃，于氮气流下，将25.6毫摩尔LiB(Et)3H(THF的1M溶液，25.6毫升)滴加到3克(12.8毫摩尔)实例3标题化合物在33毫升无水四氢呋喃的溶液中。混合物在-20℃搅拌1小时，在0℃搅拌1小时，将反应混合物倒入200毫升冰冷却的2N氢氯酸中，剧烈搅拌30分钟，用200毫升乙酸乙酯萃取二次。水溶液相用氯化钠饱和，再用200毫升乙酸乙酯萃取二次。收集有机萃取液，用少量水洗涤，MgSO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发。用少量乙醚使残余物形成结晶，然后用戊烷沉淀，直到在滴入点上不再看到混浊为止。抽吸过滤并干燥后，得到2.07克(理论值的79%)标题化合物，熔点93～95℃。
红外(KBr)ν＝3324，1687cm-1.
1H-NMR CDCl3，300MHz)δ＝ABM系统之AB部分δA＝2.59，δB＝2.97(各dd，JAB＝15Hz，JAM＝7.5Hz，JBM＝9Hz，2H，C(3)-H);2.97(s，3H，N-CH3);ABM系统之AB部分，δA＝3.36，δB＝3.62(各dd，JAB＝11.2Hz，JAM＝JBM＝3hz，2H，C(7)-H);3.72-3.85(m，2H，C(4)-H，C(5)-H);7.32(m，5H，C6H5).
C12H15NO2(205.26) 计算值C 70.2 H 7.4 N 6.8测定值C70.0H7.4N6.8
实例5(4S，5S)-5-甲酰基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在-60℃和氮气流下，于10分钟内将2.97毫升三氟乙酸酐在5.6毫升无水二氯甲烷中的溶液滴入1.9毫升(28毫摩尔)无水二甲基亚砜在14毫升无水二氯甲烷的溶液中。混合物在此温度下搅拌15分钟。在温度不超过-60℃的情况下，将2.9克(14毫摩尔)实例4标题化合物在25毫升二氯甲烷中的溶液滴到上述混合物中。在-60℃下连续搅拌90分钟，把混合物温热至-30℃，5～10分钟，再冷至-60℃。在此温度下慢慢加入5.6毫无水三乙胺，混合物在-60℃下搅拌30分钟，温热至室温。加入60毫升水，分离各相，水相用25毫升二氯甲烷萃取三次。收集有机萃取液，用300毫升水洗涤二次，硫酸镁干燥，在旋转蒸发器中蒸发。得到2.83(理论值100%)标题化合物，Rf＝0.5(乙酸乙酯(根据1H-NMR谱纯度为91%)。干燥(24小时，高真空)后，得到的粗品可直接进行下步反应。
红外(CHCl3)ν＝1734，1689cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.79(dd，J＝5.3Hz，J＝9.7Hz，2H，C(3)-H);2.91(s，3H，N-CH3);4.02(q，J＝9.7Hz，1H，C(4)-H);4.30(dd，J＝1Hz，J＝9.7Hz，1H，C(5)-H);7.3(m，5H，C6H5);9.17(d，J＝1Hz，1H，CHO)。
实例6(4S，5S，7S)-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮
将2.48克(1.67毫升，0.0156毫尔)溴代苯在4.4毫升无水四氢呋喃中的溶液在氮气下滴加到0.39克镁屑中，并使四氢呋喃缓缓地沸腾。然后加入10毫升无水四氢呋喃，把混合物加热回流，直至所有的镁溶解(1～2小时)。
将溶液冷至0℃，在激烈搅拌下将2.47克(0.012摩尔)实例5标题化合物在25毫升无水四氢呋喃中的溶液滴入，并使温度不超过5℃。有时必须加入无水四氢呋喃以便改善搅拌的状态。将反应混合物在0～5℃下搅拌1小时，倒入35毫升0.5NHCl/冰中，用30毫升乙酸乙酯萃取四次，用30毫二氯甲烷萃取二次。收集乙酸乙酯和二氯甲烷萃取液，并分别用20毫升水洗涤二次，再合并，用硫酸镁干燥。蒸去溶剂(真空下)后留下的残余物用10毫升乙醚研磨，直到结晶。然后慢慢地加入50毫升戊烷，混合物在冰箱中放置过夜。抽滤收集固体物，得到2.5克(理论值的74.3%)标题化合物，熔点210～212℃，〔α〕20D＝173.1(C＝0.5，MeOH)。
红外(KBr)ν＝3362(br)，1654cm-11H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝2.21(S，3H，NCH3);2.24(dd，ABM系统之A部分，JAB＝15.7Hz，JAM＝9.4Hz，1H，cis-C(3)-H);3.05(dd，ABM系统之B部分，JBM＝12.7Hz，1H，trans-C(3)-H);3.80(dt，ABM系统之M部分，JAM＝9.4Hz，JB＝12.7Hz，J4.5＝8.5Hz，1H，C(4)-H);4.15(dd，J＝8.5Hz，J＝1Hz，1H，C(5)-H);4.26(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，1H，C(7)-H);5.35(d，J＝6Hz，1H，OH);7.15-7.5(m，10H，C6H5).
C18H19NO2(281.4) 计算值C 76.8 H 6.8测定值C76.5H6.8
实例7(4S，5S)-5-苯甲酰基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮
在-60℃和氮气流下，将1.8毫升三氟乙酸酐在34毫升无水二氯甲烷中的溶液于10分钟内滴到1.2毫升(0.0171摩尔)无水二甲基亚砜在8.7毫升无水二氯甲烷的溶液中。将混合物在此温度下再搅拌15分钟，并滴入2.4克(0.0085摩尔)实例6标题化合物在约70毫升无水二氯甲烷中的溶液，滴加时温度不得超过-60℃。于-60℃继续搅拌90分钟，将混合物温热至-30℃，9～10分钟，再冷却至-60℃。在该温度下，慢慢地加入3.4毫升三乙胺，混合物在-60℃下搅拌20分钟，再温热至室温。加入37毫升水，分离各相，水溶液相用25毫升二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取液，用30毫升水洗涤二次，用硫酸镁干燥，旋转蒸发器蒸发。残余物置于旋转蒸发器中与20毫升的乙醚一起蒸发二次蒸发。得到2.3克(理论值的100%)标题化合物，为固体，熔点115～116℃，Rf＝0.25(乙酸乙酯)。根据1H-NMR谱测定，粗产品是较纯的，可直接用于下步反应。
红外(KBr)ν＝1695，1682cm-11H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.78 and 2.91(ABM系统之AB部分，JAB＝16.5Hz，JAM＝JBM＝3.3Hz，2H，C(3)-H);2.88(s，3H，M-CH3);4.02(q，J＝8.3Hz，1H，C(4)-H);5.42(d，J＝8.3Hz，1H，C(5)-H);7.0，7.21，7.59，7.50(各m，10H，C6H5)。
实例8(4S，5S，7R)-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮
在-15℃～-20℃和氮气流下，将8.3毫摩尔LiB(Et)3I(8.3毫升，1M四氢呋喃溶液)滴到2.3克(8.2毫摩尔)实例7标题化合物在20～27毫升无水四氢呋喃的溶液中。混合物在0℃下搅拌1小时，反应混合物倒入10毫升冰冷却的1N盐酸中，并用20毫升乙酸乙酯萃取二次。水溶液相用氯化钠饱和，用20毫升乙酸乙酯再萃取二次。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发。残余物溶解在二氯甲烷中，并用10毫升水洗涤二次。有机相干燥(MgSO4)，在旋转蒸发器中蒸发。用10毫升乙醚使残余物结晶，然后边搅拌边慢慢加入戊烷，直到滴入点不再混浊为止。抽气过滤，收集沉淀并干燥。得到1.6克(理论值的72%)标题化合物，熔点189～195℃。根据1H-NMR测定，产物纯度为95%，可直接用于下一步的反应。
为了分析，用丙酮重结晶，熔点197～198℃。
红外(KBr)ν＝3251，1692cm-1。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝1.97 and 2.05(ABM信号，βJAB＝13.5Hz，JAM＝8.2Hz，JBM＝13Hz，2H，C(3)-H);2.91(s，3H，N-CH3);3.82(dt，JAM＝J4.5＝8.2Hz，JBM＝13Hz，1H，C(4)-H);4.27(dd，J＝8.2Hz，J＝1.5Hz，1H，C(5)-H);4.65(dd，J＝1.5Hz，J＝3.5Hz，1H，C(7)-H);5.34(d，J＝3.5Hz，1H，C-(7)-OH);6.70，7.11，7.25(各m，10H，C6H5).
C18H19HO2(281.4) 计算值C 76.8 H 6.8 N 5.0测定值C77.0H6.9N5.0实例9(3R，4S，5S，7R)-3-羟基-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔(+)-黄皮酰胺〕
将0.44克(1.57毫摩尔)实例8标题化合物在12.25毫升无水四氢呋喃和3.25毫升无水六甲基磷酰三胺的溶液放入烧瓶中，在真空中用气炬烧，并充入高纯度氮，冷至-70℃。在此温度下，把0.0038摩尔LDA在4.5毫升无水THF/己烷中的溶液(由0.553毫升二异丙胺的2毫升THF溶液，-20℃～0℃下加入2.6毫升1.5N正丁基锂的己烷溶液制备)滴加入。混合物在-70℃～-60℃下搅拌1小时，加入0.13毫升新蒸馏出的亚磷酸三甲酯(溶解在少量无水四氢呋喃中)，并通入(50～100毫升/分钟)干燥氧(用H2SO4和P4O10干燥)。根据DC检测〔SiO2;EA/MeOH2/1;标题化合物的Rf＝0.37，起始物质的Rf＝0.37，用钼磷酸喷雾剂(Messrs，Merck，Darmstadt)显色〕，一旦产物与起始物质比例不再变化(2～3小时)，就把混合物倒入用冰冷却的15毫升0.5NHCl中，如果需要，酸化pH值为3～4。
分离各相，水溶液相用10毫升乙酸乙酯萃取四次。合并有机萃取液，用10毫升水洗涤三次，用MgSO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发。残余物溶解在5～10毫升乙醚中，搅拌，直到开始结晶，边搅拌边慢慢加入戊烷，直到滴入点不再混浊为止。此混合物在冰箱中放置过夜，抽气过滤。得到约0.4克粗的固体，其中除标题化合物处还有约35%～40%的起始物质。为了纯化，将其用甲醇重结晶二次。得到的标题化合物纯度约为95%。用氧化铝(中性)层析，损失较少并可回收纯的起始物质。为此，将粗产物吸附在硅胶上(溶解在温热的MeOH中，加入5份重量硅胶，用放置蒸发器蒸发，并与乙酸乙酯一起在放置蒸发器中进一步蒸发数次，直至得到无MeOH的干粉状产物)。将吸附物与Al2O3(中性，50份重量)一起装入柱中，起始物质首先用乙酸乙酯洗脱(快速层析，用DC检测和HPLC分析。然后用乙酸乙酯/甲醇混合液(40/1，20/1然后用10/1)洗脱标题化合物。先用乙醚结晶，结晶体与水充分搅拌，通过滤。在高真空下干燥(30～40℃，24小时)后，得到0.22克(理论值的46.1%)(+)-黄皮酰胺(为含1/4摩尔H2O的水合物)，熔点236～237.5℃，可信样品(±)-黄皮酰胺236℃～237℃)。纯度约为98%(根据1H-NMH测定，含有约2%起始物质)。可回收0.1克纯的起始物质。〔α〕20D＝+123.19(C＝0.46，DMSO/H O＝9/1，体积百分比)红外(KBr)ν＝3402，3321，1689cm-1.
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ＝3.01，(s，3H，N-CH3);3.50(dd，J＝8Hz，J＝10.5Hz，1H，C(4)-H);3.82(dd，J＝10Hz，J＝7Hz，1H，C(3)-H);4.30(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H，C(5)-H);4.65(dd，J＝2Hz，J＝3Hz，1H，C(7)-H);5.39(d，J＝7Hz，1H C(3)-OH);5.45(d，J＝3Hz，1H，C(7)-OH);6.61-6.64(m，2H，芳香H);7.03-7.28(m，8H，芳香H)。
C18H19NO3+1/4H2O(315.37) 计算值C 71.6 H 6.5测定值C71.6H6.4
权利要求
1.通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，
式中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基；R1或代表自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧吡基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基，羟基，至多各有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基成甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环将基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，式(1)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
2.权利要求
1所述的通式(1)化合物，其中R1代表至多为三取代的苯基或萘基，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基和烷氧基，甲硫基，苯基，苯氧基，苄基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基、氰基，至多有6个碳原子的烷氧基羰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，羟基和下述基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺酰基或苯磺酰基，R1或代表选自以下的杂环基呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基可被取代，取代基为至多有4个碳原子的烷基或烷氧基，氟，氯，溴，硝基，氰基或下述基团，
其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有8个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基，取代有氟，氯，溴，苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，羟基，至多有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，至多有4个碳原子的烷氧基羰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有6个碳原子的烷基，苯基，苄基，乙酰基，乙基羰基，苯甲酰基，至多有4个碳原子的烷基磺酰基，甲苯磺酰基或苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基-或N-苯基-哌嗪子基或吗啉代，R2代表至多有6个碳原子直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位取代基R1有顺式构型。
3.通式(Ⅰ)的化合物，式中R1代表可以被取代的苯基，取代基为至多有4个碳原子的烷基或烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、至多有4个碳原子烷氧基羰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、至多有4个碳原子的烷基磺酰基、羟基或下式基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有4个碳原子的烷基、苯基、苄基或乙酰基，R1或代表呋喃基、噻吩基成吡啶基，或代表至多有6个碳原子并可被氟、氯、溴、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或至多有4个碳原子的烷氧基取代的直链、支链或环状烷基，R2代表至多有4个碳原的直链或支链烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型。
4.(3R，4S，5S，7R)-3-羟基-5-羟基甲基苯基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮〔(+)-黄皮酰胺〕。
5.通式(Ⅰ)的4，5-二取代γ-丁内酰胺纯对映体的制备方法，其特征在于将式(Ⅱ)的二氢吡嗪首先在惰性溶性溶剂中用酸水解，然后在惰性溶剂中由所得酸性氨基酸盐与碱反应制备游基氨基酸，接着环化游离酸;式(Ⅰ)中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同成不同，系选自至多各有8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧基羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，至多个有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的烷芳基，有2-7个碳原子的酰基至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，R1或代表选自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
其中R3和R4的定义同前述，R1或代表至多有10个碳原子的并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，6-14个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、羟基，至多有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有个碳原子的烷氧基羰基，磺基，至多有6个碳原子的烷基磺基酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，式(Ⅰ)中，5位的环碳原子有S构型，并且相对于5位上取代基COOR2，4位的取代基R1有顺式构型;
式(Ⅱ)中R1和R2的定义同前述，R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，在式(Ⅱ)中，二氢吡嗪环的6位碳原子具有R构型，而式(Ⅱ)吡嗪环的3位碳原子具有S构型;如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则碳原子1′具有S构型，或者如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序，则碳原子1′具有R构型。
6.通式(Ⅱ)二氢吡嗪，
式中R1代表具有6-14个碳原子并且至多为五取代的芳基，取代基可以相同或不同，系选自至多各8个碳原子的烷基、烷氧基和烷硫基，各有6-12个碳原子的芳基、芳氧基和芳硫基，有7-14个碳原子的芳烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，硝基，氰基，羧基，至多有8个碳原子的烷氧羰基，磺基，苯磺酰基，甲苯酰酰基，至多有8个碳原子的烷基磺酰基，羟基或下式基团，
其中R3和R4可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-14个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，R1或代表选自以下的杂环呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，这些杂环基至多为三取代的，取代基可相同或不同，系选自至多各有有6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，卤素，苯基，硝基，氰基和下式基团，
其中R3和R4的定义的同前述，R1或代表至多有10个碳原子并且可被以下基团取代的直链、支链或环状烷基或链烯基，取代基有卤素，有6-12个碳原子的芳基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基或异喹啉基，羟基，至多有6个碳原子的烷氧基和烷硫基，羧基，至多有6个碳原子的烷氧羰基、磺基、至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基或下式基团，
其中R5和R6可相同或不同，可以是氢，至多有8个碳原子的烷基，有6-12个碳原子的芳基，有7-14个碳原子的芳烷基，至多有7个碳原子的酰基，至多有6个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，或其中R5和R6与氮原子一起形成下述环状基团吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代，这些环状基团可被至多有4个碳原子的烷基或苯基取代，R2代表至多有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，式(Ⅱ)中，二氢吡嗪环的3位碳原子有S构型，而6位碳原子有R构型，如果R1比CH2COOR2基团有较高的优先选择顺序，则侧链的碳原子1有S构型，或如果R1比CH2COOR2基团有较低的优先选择顺序，则侧链的碳原子1有R构型。
7.权利要求
6中的二氢吡嗪(式Ⅱ)的制备方法，其特征在于由通式(Ⅲ)化合物首先与强碱性金属有机化合物反应，制得(Ⅲ)衍生物，此衍生物在6位上由金属有机化合物的金属单取代，然后这些金属衍生物在惰性溶剂中与通式(Ⅳ)的顺式取代丙烯酸酯反应，最后用酸中和，
式(Ⅲ)中R7的定义同前述，并且二氢吡嗪环的3位碳原子有R构型;//
式(Ⅳ)中，R1和R2的定义同前述。
8.根据权利要求
1所述的4，5-二取代γ-丁内酰胺纯对映体(通式Ⅰ)可用于治疗疾病。
9.根据权利要求
4所述的(+)-黄皮酰胺可用于治疗疾病。
10.(+)-黄皮酰胺可用来制备预防缺氧症和遗忘症的药物。
专利摘要
本发明描述了具有下式的4，5-二取代γ-丁内酰胺的纯对映体，
文档编号A61K31/4015GK87103770SQ87103770
公开日1988年2月3日 申请日期1987年5月21日
发明者沃尔夫冈·哈特维希 申请人:科尔公司, 中国医学科学院