专利名称：含新鱼腥草素钠的非注射药剂的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，涉及一种用于治疗或预防哺乳动物炎症的非注射药剂，特别是涉及含新鱼腥草素钠的非注射药剂。
背景技术：
盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等是临床上常见妇科炎症，目前用于治疗妇科炎症的药物很多。新鱼腥草素钠(Sodium New Houttuyfonate，N-Hou)是近年来开发的一种新的消炎药，与同系物鱼腥草素钠(Sodium Houttuyfonate，癸酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物)有相似的药理作用。新鱼腥草素钠为三白草科植物蕺菜(Houttuynia sulfite)全草挥发油中一种醛类成分的化学合成物。对肺炎双球菌，伤寒杆菌，金黄色葡萄球菌，大肠肝菌及孢子丝菌等有明显抑制作用。可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力。新鱼腥草素钠的毒性小，试验证明在20组18～20g的实验小白鼠中(每组5只)，尾静脉注射本品0.3ml，或腹腔注射1ml，24小时内，未见任何中毒症状与死亡现象；还有试验证明，豚鼠实验40只，20只作对照试验，按日用量8mg/kg，分2次腹腔注射，连续给药30天后处死，给药动物心、肝、肾、肺等组织，均未见有特异性病理病变。
新鱼腥草素钠的英文名为sodium New Houttuyfonate，化学名为十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，其分子式为C14H27NaO5S，化学结构式为 新鱼腥草素钠是近年来在我国上市的一种用于治疗盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症的药物，是中草药提取的有确切疗效的成分经过化学方法合成而得。目前这一药物应用于临床的是小容量的注射液，用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症的治疗，并可用于上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎等。治疗方法是肌内注射给药一次8mg，一日2次；或静脉滴注给药一次16～20mg，用5％～10％葡萄糖注射液250～500ml稀释后缓慢滴注。治疗妇科炎症疗效高，毒性小。
目前，新鱼腥草素钠用于临床的剂型为小容量的注射液，直接肌肉注射或用葡萄糖注射液稀释后使用，注射液使用方法的要求就使得新鱼腥草素钠注射液必需由具有经验的医护人员为患者给药。而且由于注射液经给药后分布于全身，炎症局部药物浓度并不高，而且可能具有潜在的全身性的副作用。
我们在研究中意外地发现，新鱼腥草素钠在女性阴道局部给药用于治疗妇科炎症也可以获得良好的疗效。由此我们可以预见，新鱼腥草素钠在经人体其他腔道(如尿道、直肠、经口、病灶区直接涂沫等)给药，不经注射给药，也可以获得良好的治疗效果。
本发明的目的是，提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的药剂，以便通过以非注射方法的形式使用，用于各类炎症或其他疾病，特别是经女性阴道给药用于治疗妇科炎症。本发明为新鱼腥草素钠提供可用于临床的新的剂型，克服该药物只能由专业人员注射给药的不便，减轻患者的痛苦，使患者在需要时就可以自行用药；同时可以在病症局部用药，药物直接到达病灶区，使病灶局部药物浓度较高，提高疗效，降低了药物的毒副作用。
发明内容
本发明提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，以用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症及其他临床病症的治疗。
本发明的技术方案是，研制由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的药剂，这一药剂由新鱼腥草素钠和其他辅助成分组成，制成片剂、栓剂、膜剂或软膏剂的药剂形式，供患者以阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径，经非注射方法给药。
用于制备本发明的药理活性药物新鱼腥草素钠，英文名为Sodium NewHouttuyfonate，化学名为十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，分子式为C14H27NaO5S。所述的药理活性成分新鱼腥草素钠还包括它的生理学上可接受的功能衍生物或同系物，如其他碱金属盐、碱土金属盐、十一至十五酰乙醛的亚硫酸氢碱金属(或碱土金属)盐加成物。
用药理活性药物新鱼腥草素钠制成的药剂，按照现有的公知技术制成泡腾片剂、栓剂、膜剂或软膏剂的药剂形式，以临床使用的单元药剂的形式包装。制成的单剂量药剂每片或每栓或每格膜剂中含新鱼腥草素钠2mg～100mg；制成的单剂量或多剂量药剂软膏剂中含新鱼腥草素钠的重量百分比为0.2％～10％。
本发明为非注射药剂，由新鱼腥草素钠为药理活性成分，加入药学上可接受的辅剂，制成非注射的药剂。具体而言，该非注射的药剂可以为泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂。
本发明的第一种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成泡腾片剂。具体而言，该泡腾片剂由药理活性成分新鱼腥草素钠和酸碱系统以及必要的常用片剂辅料压制成片剂。所述的酸碱系统包括碱性成分和酸性成分各至少一种。碱性成分选自碳酸盐、碳酸氢盐，包括钾、锂、钠、钙、铵、L-赖氨酸、精氨酸、氨基乙酸钠的碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钠和碳酸氢钠。酸性成分选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸、羟基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氢钾以及它们的酸酐或水合物。酸性成分和碱性成分的摩尔比为(0.1～3)∶1，在有水存在时酸性成分和碱性成分反应产生二氧化碳。按照本领域公知的泡腾片的制备方法压制成各种形状的片剂，如(1)将各成分粉碎后直接压片，(2)或用非水溶液(或低水份量的非水溶液)粘合剂制粒压片，(3)或将酸、碱成分分别制粒后压片，(4)或用高分子材料(如聚乙二醇6000)将酸性成分或碱性成分包裹后压制成片。每片中含新鱼腥草素钠2mg～100mg。
本发明的第二种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成栓剂。具体而言，该栓剂由药理活性成分新鱼腥草素钠和一种或一种以上的非活性成分组成的栓剂基质。所述的非活性成分至少包括可可豆脂、乌柏脂、香果脂、氢化植物油、10～20碳脂肪酸甘油酯、10～20碳混合脂肪酸甘油酯、10～20碳脂肪酸丙二醇酯、10～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明胶、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl40 stearate)、泊洛沙姆(poloxamer)中的一种或多种，或者是它们的商品化的形式。其中的聚乙二醇类特别包括聚乙二醇400，聚乙二醇1000，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000。其中的泊洛沙姆特别是188型。其中的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类特别包括吐温-61、吐温-80。按照本领域公知的栓剂的制备方法制成各种形状的栓剂，如(1)冷压成形法，(2)或熔化模制成形法。每粒栓剂中含新鱼腥草素钠2mg～100mg。
本发明的第三种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成膜剂。具体而言，该膜剂由药理活性成分新鱼腥草素钠和非活性成分组成。所述的非活性成分包括成膜材料，以及至少一种药学上可接受的辅料如增塑剂(甘油、山梨醇、苯二甲酸酯等)、表面活性剂(吐温80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂等)、着色剂(如色素、二氧化钛等)、填充剂(如碳酸钙、二氧化硅、淀粉等)。所述的成膜材料可选自明胶、胶元、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、纤维素衍生物、聚乙烯胺类、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇(如PVA05-88、PVA17-88、PVA17-99)中的一种或多种，其中优选聚乙烯醇(PVA)。按照本领域公知的膜剂的制备方法制成膜剂，如(1)流涎法，(2)或挤出法，(3)或吹塑法，(4)或延压法。按设计剂量将膜剂剪成单元剂量的小格，包装。制备的膜剂每小格中含新鱼腥草素钠2mg～100mg。
实现本发明的第四种技术方案是，由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成软膏剂。具体而言，该软膏剂由药理活性成分新鱼腥草素钠和非活性基质组合物以及必要的药剂辅料(如防腐剂)组成，制成软膏剂。所述的非活性基质组合物可选自油脂性软膏剂基质组合物、乳剂型软膏剂基质组合物、水溶性软膏剂基质组合物。所述的油脂性软膏剂基质组合物至少包括凡士林、固体石蜡、液体石蜡、氢化植物油、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、硅酮中的一种或多种；所述的乳剂型软膏剂基质组合物至少包括甘油、丙二醇、山梨醇、硬脂酸、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、液体石蜡、植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种；所述的水溶性软膏剂基质组合物至少包括甘油、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类(如PEG400、PEG4000等)、卡波姆(Carbomer，如卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(如吐温-80)、交联聚丙烯酸钠(SDB-L-400)中的一种或多种。按照本领域公知的软膏剂的制备方法制成软膏剂，如(1)研和法，(2)或熔和法，(3)或乳化法等。按设计剂量制成单剂量或多剂量的软膏剂，包装。制备的软膏剂以膏体重量百分比计含新鱼腥草素钠0.2％～10％。
按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的性质稳定，无给药局部的刺激性，适宜阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径给药。
按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂用于盆腔炎、附件炎、慢性宫颈炎等妇科炎症及其他临床病症的治疗。泡腾片剂、栓剂、膜剂可直接塞入阴道或尿道或直肠，软膏剂也可用公知的装置挤送到相应的腔道；泡腾片剂和膜剂还可直接口服用药；软膏剂和膜剂还可在病灶区直接涂沫或用适当的背衬物贴在病灶区。因此，与现有的注射剂相比，按照本发明制备的以新鱼腥草素钠为药理活性成分的泡腾片剂、栓剂、膜剂、软膏剂的优越性是显而易见的。
本发明的优点是，开拓了新鱼腥草素钠的新剂型和临床应用的新途径，解决了该品种目前在临床上仅有水针剂使用这一剂型单一的缺点，提高了病灶区局部的药物浓度，降低了药物可能具有的全身性的副作用，使病人可以自己用药，减少了注射用药的痛苦和治疗费用，提高了患者用药的顺从性。
具体实施例方式用新鱼腥草素钠(N-Hou)作为药理活性物质，以下通过实施方式进一步详述本发明，但并非限制本发明。
实施例1(1)由新鱼腥草素钠(N-Hou)制备泡腾片剂处方如下表(每片量)
(2)制备方法处方1是将各成分混合均匀后直接压片。
处方2是将滑石粉外的各成分混合均匀，用95％乙醇湿法制粒干燥后，加入滑石粉混合均匀，压片。
处方3是以淀粉浆为粘合剂，分别制备含碳酸氢钠的碱颗粒和含枸橼酸的酸颗粒，其中N-Hou与枸橼酸制粒，淀粉、乳糖可以各自在碱颗粒或酸颗粒中制粒，碱颗粒和酸颗粒分别干燥后，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
处方4是将0.1～10倍碳酸钠量的PEG6000加热熔融，加入碳酸钠，混合均匀，粉碎过筛，得碱包裹物；用5％HPMC溶液将各成分的均匀混合物制粒，干燥，加硬脂酸镁混合均匀，压片。也可用PEG6000包裹枸橼酸后同法制粒压片。
实施例2(1)由新鱼腥草素钠(N-Hou)制备栓剂处方如下表(每栓量)
(2)制备方法将N-Hou粉碎，过80～200目筛，备用。
处方5是将基质加热熔化后，加入N-Hou搅拌均匀，于凝固前倾入模具中，稍冷，刮模，冷却，脱模，即得。
处方6是将N-Hou和吐温-80混匀，倾入加热熔化的基质中，同处方5的方法方法制备栓剂，即得。
处方7是将N-Hou加甘油研成均，再加至加热溶化的甘油明胶基质中，同处方5的方法方法制备栓剂，即得。
处方8是将N-Hou加至熔化的PEG基质中，加入丙二醇，同处方5的方法方法制备栓剂，即得。
上述栓剂还可按本领域技术人员公知的其他制备方案制栓。
实施例3(1)由新鱼腥草素钠(N-Hou)制备膜剂处方如下表(每格量)
(2)制备方法取PVA、甘油、蒸馏水，搅拌膨胀后在90℃水浴上加热使溶解，加入N-Hou搅拌使溶解，溶液趁热经80目筛网过滤，滤液放冷后加入处方量的其他成分，搅拌均匀，静置，除去药液中的气泡，然后在涂膜机上涂展、干燥，制成厚度为0.01mm～2.5mm均匀药膜，用适当的材料(如聚乙烯薄膜)封闭药膜，经测定含量后划痕分格，每格内含处方量的N-Hou，必要时用紫外灯灭菌，即得。配制涂膜液时各主、辅料成分还可以按照公知的涂膜剂的制备方法调整配药顺序。
实施例4(1)由新鱼腥草素钠(N-Hou)制备软膏剂处方如下表(mg/g)
(2)制备方法将N-Hou粉碎，过80～200目筛，备用。
处方13是将N-Hou加液体石蜡研成糊状，另将羊毛脂、凡士林、固体石蜡(用量因气温变化可作相应的调整)加热熔化，经细布过滤，加入N-Hou和液体石蜡的混合物，搅拌至冷凝，用药剂常用的软膏管包装，即得。
处方14是将半量的N-Hou至适量水和甘油中，加热使溶解，作为水相，余量的N-Hou加至熔化的单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林油相中搅拌均匀，用月桂醇硫酸钠作乳化剂按乳化法制成O/W型乳膏剂，包装，即得。
处方15是将卡波姆940、尼泊金乙酯加至蒸馏水中于80℃水浴上加热溶解，再加入甘油和N-Hou，搅拌使溶解，冷却后加入三乙醇胺，搅拌均匀后得透明凝胶状水溶性软膏剂，即通常所说的凝胶剂。
产业适用性从上述说明书，特别是实施例的描述可以看出，根据本发明，可提供具有药理活性作用的可用于治疗或预防各类炎症和其他疾病，特别是治疗妇科炎症的新鱼腥草素钠的稳定、方便、有效的以非注射方法的形式使用的药剂，特别是含新鱼腥草素钠的泡片剂、栓剂、膜剂、软膏剂。依照本发明，可以很容易地在工业生产中制备含新鱼腥草素钠的非注射药剂。
权利要求
1.以新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，其特征在于所述的药理活性成分新鱼腥草素钠还可以是它的生理学上可接受的功能衍生物，如碱金属盐、碱土金属盐、十一至十五酰乙醛的亚硫酸氢碱金属(或碱土金属)盐加成物。
2.按权利要求1所述的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为新鱼腥草素钠与酸碱系统以及必要的片剂辅料压制成单位剂量的泡腾片剂，每片含新鱼腥草素钠2mg～100mg。
3.按权利要求1或2所述的非注射药剂，所述的酸碱系统包括至少一种碱性成分和至少一种酸性成分，碱性成分选自碳酸盐、碳酸氢盐，包括钾、锂、钠、钙、铵、L-赖氨酸、精氨酸、氨基乙酸钠的碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸钠和碳酸氢钠，酸性成分选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、抗坏血酸、氨基酸、羟基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氢钾以及它们的酸酐或水合物，酸性成分和碱性成分的摩尔比为(0.1～3)∶1，在有水存在时酸性成分和碱性成分反应产生二氧化碳。
4.按权利要求1所述的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为新鱼腥草素钠和由至少一种非活性成分组成的栓剂基质以及必要的栓剂辅料制成单位剂量的栓剂，每栓含新鱼腥草素钠2mg～100mg。
5.按权利要求1或4所述的非注射药剂，所述的组成栓剂基质的非活性成分至少包括可可豆脂、乌桕脂、香果脂、氢化植物油、10～20碳脂肪酸甘油酯、10～20碳混合脂肪酸甘油酯、10～20碳脂肪酸丙二醇酯、10～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明胶、甘油明胶、聚乙二醇类、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl 40 stearate)、泊洛沙姆(poloxamer)或它们的商品化的形式中的一种或多种。
6.按权利要求1所述的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为新鱼腥草素钠和至少一种非活性成分组成，制成的膜剂，每小格膜剂中含新鱼腥草素钠2mg～100mg。
7.按权利要求1或6所述的非注射药剂，所述的非活性成分包括成膜材料，以及至少一种药学上可接受的辅料如增塑剂、表面活性剂、着色剂、填充剂，所述的成膜材料选自明胶、胶元、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、纤维素衍生物、聚乙烯胺类、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇(如PVA05-88、PVA17-88、PVA17-99)中的一种或多种，优选聚乙烯醇。
8.按权利要求1所述的非注射药剂，其特征在于该非注射药剂为新鱼腥草素钠和非活性基质组合物以及必要的药剂辅料制成软膏剂，以膏体重量百分比计含新鱼腥草素钠为0.2％～10％。
9.按权利要求1或8所述的非注射药剂，所述的非活性基质组合物至少包括凡士林、固体石蜡、液体石蜡、氢化植物油、羊毛脂、鲸蜡、硅酮、甘油、丙二醇、山梨醇、硬脂酸、蜂蜡、高级脂肪醇、植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、卡波姆、交联聚丙烯酸钠(SDB-L-400)中的一种或多种。
10.一种新鱼腥草素钠在作为制备治疗或预防哺乳动物炎症的非注射药剂中的应用。
全文摘要
本发明提供由新鱼腥草素钠为药理活性成分制成的非注射药剂，用于治疗或预防哺乳动物炎症及其他临床病症。这一非注射药剂由新鱼腥草素钠和非活性辅料组成，制成泡腾片剂、栓剂、膜剂或软膏剂的药剂形式，供患者以阴道、或尿道、或直肠、或经口、或病灶区直接涂沫等途径，经非注射方法给药。本发明的优点是，开拓了新鱼腥草素钠的新剂型和临床应用的新途径，解决了该品种目前在临床上仅有水针剂使用这一剂型单一的缺点，提高了病灶区局部的药物浓度，降低了药物的全身性的副作用，使病人可以自己用药，减少了注射用药的痛苦和治疗费用，提高了患者用药的顺从性。
文档编号A61P29/00GK1528283SQ20031010041
公开日2004年9月15日 申请日期2003年10月16日 优先权日2003年10月16日
发明者晏四平, 周华英 申请人:晏四平