专利名称：一种丹参三七制剂在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地说，本发明涉及一种药物制剂在制备治疗阿司匹林抵抗药物中的应用。
背景技术：
阿司匹林属于非甾体抗炎药，是一种有效的解热镇痛抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的合成，该药物最常见的副作用是胃肠道反应，如食欲不振、溃疡，甚至穿孔；过敏反应；还有急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎等。随着对阿司匹林研究的深入，阿司匹林的适应证也由治疗发热、轻度至中等度的头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及痛经、风湿病等拓展到脑动脉硬化、冠心病、心肌梗死的治疗和二级预防。目前，阿司匹林被广泛的应用于心脑血管疾病的治疗，其作用机理是阿司匹林在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促进血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，但研究发现，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象称为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心脑血管疾病，不仅不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。目前对阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶标法测定患者提供用药前尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)，11-脱氢血栓素B2是血栓素A2代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB2能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，本发明正是在此基础上完成的。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展，特别是丹参的研究尤为突出。
丹参味苦，性微寒，具有活血化瘀，养血安神，凉血排痈和排毒生肌的功效，是中药活血化瘀的常用药物。丹参药材主含脂溶性的二萜类成分和水溶性的酚酸类成分，尚含有黄酮类、三萜类、甾醇等其他成分。二萜类成分中属醌、酮型结构的有丹参酮I、IIA、IIR、V、VI，隐丹参酮，异丹参酮I、II、IIB，二氢丹参酮I等。水溶性的酚酸类成分有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸及丹参素与咖啡酸的衍生物或二聚物酯化而成的缩酚酸如丹酚酸A、B、C、D、E、G、紫草酸B、迷迭香酸、迷迭香酸甲酯等。丹参酮IIA是丹参二萜类活血化瘀的代表成分之一。现代药理研究证明丹参具有扩张冠状动脉、抗心肌缺血、抗凝、抗血栓形成、镇静止痛以及降血脂和抗动脉粥样硬化等作用。
三七属于止血类中药。中医学认为其具有散淤止血，消肿定痛的功能，既止血又活血。现代药理研究证明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括缩短出凝血时间、增加血小板数量并使其出现伸展伪足、聚集、脱颗粒等现象，还能降低毛细血管通透性。显示抗凝血作用的是三七中的部分成分三七根总皂式、三七人参二醇型皂求和三醇型皂式，它们均能抑制人和兔血小板的聚集。三七总皂式可促进血管内皮细胞分泌组织型纤溶酶原(t-N)，阻止血栓的形成。
经过长期的临床研究发现，中医认为冠心病的病因病理多由于“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻、不通则痛”。根据上述原则，有人选取了丹参、三七为原料制成片剂，用于治疗冠心病、心绞痛等疾病。该制剂具有活血化瘀之功效，用于冠心病症引起的心绞痛症。由于其疗效确切，不良反应少，是临床治疗冠心病、胸闷、心绞痛的常用中成药。目前对该制剂的研究主要集中在冠心病症引起的心绞痛症的研究上，有关该制剂治疗阿司匹林抵抗作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物制剂在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用。
本发明所说的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。
在目前心血管疾病发病率居高不下的情况下，如何能更有效的治疗和预防心脑血管疾病，是非常重要的事情，临床常用的阿司匹林在治疗和预防心脑血管疾病的过程中，出现了阿司匹林抵抗现象，本发明人正是在此前提条件下，对目前常用的用于治疗心脑血管疾病的药物，特别是中药或组合物进行筛选，发现一种用于抗阿司匹林抵抗的药物。本发明药物组合物经临床观察在一定剂量下单独或联合阿司匹林一起使用，可以明显改善“阿司匹林抵抗”患者的症状。结果表明，原用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血的本发明药物组合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
下述的本发明药物组分组成都有较好的抗阿司匹林低抗的疗效丹参0.1～99.9％、三七0.1～99.9％；优选的各组分用量为丹参25～～75％、三七25～75％；最佳的各组分用量为丹参50％、三七50％。
本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉木混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。
本发明药物组合物可制成目前常见的剂型；优选制成口服制剂形式，所制成的剂型可以是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、滴丸剂；优选的是胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式。
本发明药物片剂可采用下述方法制备丹参150g、三七150g备用；以上二味，三七粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七细粉1份，混匀干燥，压制成600片，或再包糖衣，即得。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1-3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物在抗“阿司匹林抵抗”的试验结果，说明其在制药领域中的新用途。
本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，通过测定血小板聚集率，判断患者在服用本发明药物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究观察，证明了本发明药物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，本发明药物具有抗阿司匹林抵抗的作用，为了更好地理解本发明，下面用本发明药物的临床试验结果说明其在制药领域中的新用途，为方便叙述，以下将本发明药物称为丹七片。
实验例 丹七片减少阿司匹林抵抗作用实验我们对北京军区所属20余家干休所离退休干部及家属进行阿司匹林进行检测筛查，共筛选出阿司匹林抵抗患者86名(男56名，女29名，年龄70.9±10.9岁)，发现阿司匹林抵抗发生率约为15.6％。将阿司匹林抵抗患者分成合用组(55名；联合使用阿司匹林及丹七片)、单用丹七片组(31名，停用阿司匹林，单用丹七片)，治疗2周后再次测定血小板最大聚集率。
方法一.入选标准1.连续服用小剂量阿司匹林超过2周者2.应用美国CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS检测其花生四烯酸诱导的血小板最大聚集率大于30％同时符合上述两条者可入选二.排除标准1.血液系统疾病尤其是出血性疾病；2.癌症3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分组合用组随机选择55名阿司匹林抵抗患者，继续使用阿司匹林，同时加用2周丹七片，口服，一次3～5片，一日3次。
单用丹七片组随机选择31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用丹七片，口服，一次3～5片，一日3次，2周。
四.疗效判定标准显效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)
有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范围内，但低于阿司匹林正常抑制效果)无效治疗前后最大聚集率变化范围在±10％升高治疗前后最大聚集率变化范围在±10％有效率＝(显效人数+有效人数)/总人数结果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和丹七片联合使用1.治疗有效率
阿司匹林和丹七片联合使用的总有效率达到82％(45/55)2.血小板最大聚集率前后比较治疗前(69.3±22.8)，治疗2周后(29.6±23.5)，经配对t检验p＜0.01；血小板聚集率平均降幅为50.21％。
注降低幅度＝(用药前值-用药后值)/用药前值二.阿司匹林抵抗 停阿司匹林，单用丹七片1.治疗有效率
停阿司匹林，单用丹七片，对阿司匹林抵抗治疗的总有效率达到45％(14/31)2.血小板最大聚集率前后比较治疗前(81.5±13.3)，治疗2周后(64.5±30.1)，经配对t检验p＜0.05；血小板聚集率平均降幅为17.22％。
注降低幅度＝(用药前值-用药后值)/用药前值结论对阿司匹林抵抗者，同时使用阿司匹林和丹七片治疗能明显减低血小板聚集率，有效率为82％，平均降幅为50.21％；单用丹七片治疗阿司匹林抵抗，其有效率为45％，平均降幅为17.22％。结果说明对单独使用阿司匹林治疗无效的心血管病患者，丹七片与阿司匹林合用具有良好的治疗阿司匹林抵抗作用，单独使用丹七片治疗阿司匹林抵抗也有较好的效果，但作用不及与阿司匹林合用组，丹七片是否通过其它作用机制减少阿司匹林抵抗，尚需进一步研究。
本发明药物是通过以下实施例制备而成，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。
具体实施例方式
实施例1丹参150g、三七150g备用；以上二味，三七粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七细粉1份，混匀干燥，压制成600片，或再包糖衣，即得。
实施例2丹参297g、三七3g备用；以上二味，三七粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七细粉1份，混匀干燥，压制成600片，或再包糖衣，即得。
实施例3丹参200g、三七100g备用；以上二味，三七粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七细粉1份，混匀干燥，压制成600片，或再包糖衣，即得。
实施例4丹参100g、三七200g备用；以上二味，三七粉碎成细粉；丹参加水煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.35～1.40(50℃)的清膏；取清膏1份，加三七细粉1份，混匀干燥，压制成600片，或再包糖衣，即得。
权利要求
1.一种药物组合物在制备抗阿司匹林低抗的药物中的应用，其中该组合物的组成包括丹参0.1～99.9％、三七0.1～99.9％。
2.如权利要求1所述的应用，其中该组合物的组成包括丹参25～～75％、三七25～75％。
3.如权利要求1所述应用，其中该组合物的组成包括丹参50％、三七50％。
4.如权利要求1～3中任何一项所述的应用，其特征在于所述的组合物为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、滴丸剂。
5.如权利要求1～3中任何一项所述的应用，其特征在于该药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物的药物新用途，该组合物是由丹参、三七等组成，通过临床试验证明，该药物组合物具有改善阿司匹林抵抗的性质，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中应用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。
文档编号A61P9/00GK1714826SQ20041001984
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者吴廼峰, 郭治昕, 李永强, 郑永峰, 李旭, 郑军 申请人:天津天士力制药股份有限公司