专利名称：含海藻糖和透明质酸的人体润滑剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药品技术领域，提供了一种含海藻糖和透明质酸的人体润滑剂。
背景技术：
阴道干燥症(以阴道干涩为主要体征)是最常见的妇科疾病之一。主要由人体阴道润滑性差引起。
随着年龄的增长，人体各器官逐渐衰老。约从30岁起，皮肤开始老化；约39～58岁之间(即妇女更年期)，妇女从生育年龄过渡到老年阶段，卵巢功能逐渐减退，雌激素水平下降，人体分泌能力随之减退，阴道逐渐干涩、失去弹性，严重影响了夫妻性生活的质量。而且随着局部环境的不断恶化以及精神压力的不断增大，患有阴道干燥症状的妇女越来越来多，也越来越年轻化。阴道干涩如果长期得不到有效防治，将产生更严重的后果，例如阴道炎和宫颈疾病等妇科病。所以，对于阴道干涩的防治不容忽视。女性内分泌的紊乱、外界环境的刺激，还可引起外阴骚痒、角质化，并诱发外阴白斑病等妇科疾病。
目前，最常用的防治阴道干燥症的方法是阴道局部使用保湿润滑剂。已经上市的阴道润滑剂的主要成分有甘油、凡士林、石蜡油、雌激素、维生素A、维生素E等。这些成分有的虽然是天然物质，但只有黏度，没有好的润滑性(例如甘油)；有的虽有润滑性，但对人体有副作用(例如石蜡油)；有的太黏稠，且污染衣物(例如凡士林)；有的虽可直接补充雌激素，但经常使用，却能导致严重的副作用。
由此可见，理想的阴道润滑剂应该同时具备以下特点①具有优异的保湿性能；可从根本上消除干涩症状；②具有优异的润滑性能，可有效避免组织间的粘连；③可修复和保护阴道黏膜；④生物相容性好，无副作用；⑤为非牛顿流体，与人体正常的阴道黏液性质类似；⑥长效性；⑦使用安全、方便；⑧不污染皮肤和衣物。目前的人体润滑剂尚不能满足上述要求。
海藻糖广泛存在于整个生物界，包括细菌、真菌、昆虫、其它植物及动物，其对生物分子有特殊的保护作用。
抗干燥特性(“水替代”作用)海藻糖是一种在脱水作用中起关键保护作用的双糖，它能使许多生物在异常条件下，如高温、脱水、冷冻、干燥时仍能保持原有活性，提高细胞的抗干燥能力。而单独的透明质酸或加基纤维素等虽有保湿功能，却未表现出抗干燥的特性。
稳定生物膜的功能人的阴道也是生物膜，海藻糖可通过降低相变温度，使在脱水条件下的膜脂仍处于液晶状态，从而起到保护生物膜的作用。
保护蛋白质的功能海藻糖对脱水干燥的生命物质有明显的保护作用，即使在极度干燥的环境中，其还能很好地保护蛋白质不受破坏。
制剂稳定剂和保鲜剂的作用海藻糖作为制剂稳定剂和保鲜剂已有广泛应用，这是其它糖类物质所不能比拟的。
上可以看出，海藻糖可透皮吸收，直接进入细胞内，发挥其独特的水替代应激因子作用，提高细胞的抗干燥、抗冷冻能力，从而提高细胞适应环境的能力；可维持生物膜、胶原蛋白等生物分子的稳定；可作为制剂的稳定剂和产品的保鲜剂，用以延长保质期；具有良好的生物相容性等。
透明质酸天然存在于人体，透明质酸多以其钠盐即透明质酸钠(英文sodiumhyaluronate，又称玻璃酸钠)的形式存在和应用。本发明所涉及的透明质酸，包括透明质酸的盐，即透明质酸或其它透明质酸的盐。透明质酸基本为一化学惰性物质，其具有独特的性质和重要的生理功能。
智能保湿作用透明质酸被誉为理想的天然保湿因子。其分子中的羧基和其它极性基团可以与水形成氢键而结合大量的水。而且，透明质酸还可根据环境的湿度，自动调节吸水量，可使阴道始终保持最佳湿度。这是其它保湿剂无法比拟的。
改善阴道皮肤质量将透明质酸涂于外阴皮肤黏膜表面时，其会形成一层黏弹性透明水化膜，有效阻止水分散失，一部分透明质酸还可以渗透到真皮层，调节外阴皮肤新陈代谢，使外阴湿润光滑，增加皮肤弹性，集保湿和营养保健于一体。
增黏作用在一定范围内药物的生物利用度与药液的黏度呈正相关，保持适当的黏度是药物发挥高效作用的重要前体。透明质酸为高分子黏多糖，即使在低浓度就表现出很好的增黏作用。
生物黏附性透明质酸可与阴道黏膜黏附，保护黏膜不受损伤。
修复、促进愈合作用透明质酸是创伤无疤痕修复不可或缺的物质，其可抑制炎症反应，修复阴道损伤。
铺展润湿能力透明质酸作为一种黏多糖，易于和阴道的黏液发生作用，使润滑剂可以在阴道表面均匀地铺展。
缓释作用透明质酸具有使药物缓释的作用，是由其分子特异性所决定的。药物可通过非共价键方式镶嵌在透明质酸的大分子网状结构中，透明质酸分子犹如一个动态的分子筛，连同药物较长时间附着于阴道表面。
非牛顿流体特性合成高分子聚合物等物质虽可增加药液的黏度，延长药液在阴道的滞留时间从而提高疗效，然而所用合成高分子聚合物基本上为牛顿流体，当黏度增大到一定程度，会使产生黏糊不适的感觉。而透明质酸溶液为非牛顿流体，具有独特的黏弹性，克服了合成高分子等增黏剂存在的不足。
由上可以看出玻璃酸可作用于细胞间隙和结缔组织，起到优异的补水、保湿、润滑等作用，改善细胞的生存环境；可通过其增黏、生物黏附和缓释作用以及非牛顿流体的特性和良好的生物相容性，延长药物在鼻腔表面的存留时间，提高药物的生物利用度，减小药物的毒副作用，降低药液的刺激性等。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的人体润滑剂。该润滑剂与正常阴道黏液的性质类似；该润滑剂可弥补目前润滑剂的不足。该润滑剂可用于阴道干燥症和外阴白斑病的防治，提高性生活质量；还可加入其它活性成分，用于阴道干燥症、各种阴道炎、外阴骚痒、外阴白斑病和宫颈疾病等妇科病的治疗。
本发明人体润滑剂的主要成分为海藻糖和透明质酸，其基本构成是海藻糖、透明质酸和常规的制剂原辅料。该基本构成即可配制成人体润滑剂，用于防治阴道干燥症、外阴白斑病等。
本发明人体润滑剂的配方是以100毫升人体润滑剂计，其中海藻糖0.001~50克，透明质酸0.01~20克，其它活性成分0～适量，常规的制剂原辅料适量等。
本发明人体润滑剂可以为液体制剂(liquid preparation)、凝胶剂(gel)或胶冻剂(jelly)等适合于阴道局部使用的剂型。
根据需要可在该基本构成的基础上，可加入其它活性成分，其中其它活性成分可以为抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、局部麻醉药、消毒剂、性激素、植物激素、促进愈合、症状缓解药、润滑剂保湿剂和中药等。抗微生物药中的抗生素类药物如氯霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、林可霉素、利福平等；抗微生物药中的喹诺酮类药如诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、芦氟沙星、氟罗沙星、培氟沙星等；抗微生物药中的磺胺类药如磺胺嘧啶等；抗微生物药中的抗病毒类药如阿昔洛韦、阿糖腺苷、利巴韦林等；非甾体消炎药如双氯芬酸钠、吡罗昔康、美洛昔康等；抗微生物药中的抗真菌药如咪康唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、克霉唑、萘替酚、制霉素、特比萘酚、布替萘酚、两性霉素B等；肾上腺皮质激素类药如地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、氢化可的松、倍他米松磷酸钠等；抗变态反应药如色甘酸钠、酮替芬等；局部麻醉药如普鲁卡因、苯唑卡因等；消毒药如三氯羟基二苯醚(玉洁新)、氯己定；性激素如雌激素、雄激素等；植物激素如大豆异黄酮等；症状缓解药如硫酸锌、肝素钠、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔、氨基酸类、肽类、磷脂、纤维素类、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、卡泊姆、聚乙烯吡咯烷酮、胆固醇等；促进愈合药如尿囊素、壳聚糖及其衍生物、硫酸软骨素等。保湿润滑剂如石蜡油、甘油、山梨醇、丙二醇、尿素、酰胺类、乳酸类、葡萄糖酯等；中药如小檗碱、鱼腥草素、穿心莲内酯等。
本发明海藻糖是指任何来源的海藻糖，包括由植物、动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明海藻糖是指任何存在形式的海藻糖，包括不含结晶水的海藻糖和含结晶水的海藻糖，等。
本发明透明质酸是指任何来源的透明质酸，包括由动物组织提取分离而得、微生物发酵而得及基因工程制备而得，等。本发明透明质酸包括透明质酸及其盐如透明质酸(又称玻璃酸钠)、透明质酸锌(又称玻璃酸锌)等。本发明透明质酸是指任何相对分子质量大小的透明质酸。
本发明人体润滑剂的制备方法为如果配方中所有成分均溶于水，按本发明人体润滑剂的配方及用量，将海藻糖和透明质酸置入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，如需要，再加入其它活性成分溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和透明质酸溶液，然后补加纯化水至体积，得到含海藻糖和透明质酸的溶液或凝胶剂或胶冻剂，灭菌后，分装封口，即得本发明人体润滑剂。
本发明人体润滑剂的制备方法还可以为如果配方中有水不溶性成分，按本发明人体润滑剂的配方及用量以及常规的制备分散液制剂和乳膏制剂的方法进行配制，得到分散液制剂(如脂质体液、微团液、微乳液等)，加入海藻糖和透明质酸，如需要，再加入其它活性成分溶解或被包封，得到含海藻糖和透明质酸的液体制剂或凝胶剂或胶冻剂，灭菌后分装后封口，即得本发明人体润滑剂。
图1为海藻糖的分子结构，海藻糖(英文trehalose)的分子是由两个葡萄糖分子通过半缩醛羟基缩合而成。海藻糖有多种存在形式，最常见的是二水合晶体，其失去结晶水，则变为无水晶体。不论是以何种形式存在的海藻糖，其理化性质都很稳定，为化学惰性物质。
图2为玻璃酸的分子结构，玻璃酸是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖为双糖单位组成的直链黏多糖。
具体实施例方式本发明实施例1本发明人体润滑剂，以100毫升计，海藻糖2克，透明质酸0.5克，氯化钠0.65克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例2本发明人体润滑剂，以100毫升计，海藻糖2克，透明质酸1.0克，左旋氧氟沙星0.3克，氯化钠0.65克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例3本发明人体润滑剂，以100毫升计，海藻糖1.5克，透明质酸1.0克，甲硝唑0.5克，氯化钠0.68克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例4本发明人体润滑剂，以100毫升计，海藻糖1.5克，透明质酸0.5克，双氯芬酸钠0.3克，氯化钠0.65克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例5本发明人体润滑剂，以100毫升计，海藻糖2.0克，透明质酸0.3克，三氯羟基二苯醚0.1克，氯化钠0.60克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例6本发明人体润滑剂，以100毫升计，海藻糖2.0克，透明质酸0.8克，大豆异黄酮0.1克，氯化钠0.60克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明实施例7本发明人体润滑剂，以100毫升计，海藻糖2.0克，透明质酸1.5克，硫酸软骨素3克，氯化钠0.60克，硼砂0.05克，羟苯乙酯0.03克，其余为纯化水。
本发明试验研究数据以上可以看出，将海藻糖和透明质酸联合应用于人体润滑剂，不仅可以有效治疗阴道干燥症、阴道白斑病等妇科病，而且加入其它活性成分，还可通过发挥海藻糖对制剂的稳定作用和透明质酸增黏、生物黏附和缓释作用，延长其它活性成分在阴道表面的存留时间，提高其生物利用度，减小其毒副作用，提高制剂的稳定性，延长制剂的保质期等。
我们以甘油为有效成分的市售润滑剂为对照，选择100例阴道干燥症患者(每组50例)，对实施例1进行了效果评价。使用2周后，对症状体征综合分析，结果见表1。
表1 本发明实施例1对阴道干燥症的疗效评价(％)组别 治愈率显效率有效率无效率总有效率市售润滑剂 1929252773本发明实施例49435 3 971由表1可以看出，本发明较市售润滑剂，可显著提高疗效。
权利要求
1.一种含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于配方中含有海藻糖和透明质酸。
2.一种如权利要求1所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于配方的基本构成为海藻糖、透明质酸、常规制剂原辅料。
3.一种如权利要求1至2任一所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于以100毫升/克人体润滑剂计，组分为海藻糖0.001~50克，透明质酸0.001~20克，其它活性成分0~适量，其余为常规制剂辅料。
4.一种如权利要求1至3中任一所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于根据需要加入抗微生物药、非甾体消炎药、肾上腺皮质激素类药、抗变态反应药、局部麻醉药、消毒药、植物激素、促进愈合、症状缓解药、润滑剂保湿剂和中药成份。
5.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于抗微生物药中的抗生素类药物为氯霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、林可霉素和利福平。
6.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于抗微生物药中的喹诺酮类药为诺氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、芦氟沙星、氟罗沙星和培氟沙星。
7.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于抗微生物药中的抗病毒类药为阿昔洛韦、阿糖腺苷和利巴韦林。
8.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于非甾体消炎药为双氯芬酸钠、吡罗昔康和美洛昔康。
9.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于抗微生物药中的抗真菌药为咪康唑、酮康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、克霉唑、萘替酚、制霉素、特比萘酚、布替萘酚和两性霉素B。
10.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于肾上腺皮质激素类药为地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松、氢化可的松和倍他米松磷酸钠。
11.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于抗变态反应药为色甘酸钠和酮替芬。
12.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于局部麻醉药为普鲁卡因和苯唑卡因。
13.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于消毒药为三氯羟基二苯醚和氯己定。
14.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于植物激素为大豆异黄酮。
15.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于症状缓解药为硫酸锌、肝素钠、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔、氨基酸类、肽类、磷脂、纤维素类、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、卡泊姆、聚乙烯吡咯烷酮和胆固醇。
16.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于促进愈合药为尿囊素、壳聚糖及其衍生物和硫酸软骨素。
17.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于保湿润滑剂为石蜡油、甘油、山梨醇、丙二醇、尿素、酰胺类、乳酸类和葡萄糖酯。
18.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于中药成份为小檗碱、鱼腥草素、穿心莲内酯。
19.一种如权利要求4所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于根据需要加入的药理活性成分为一种或同类别的多种或不同类别的多种。
20.一种如权利要求1至4中任一所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于本发明人体润滑剂的制备方法为如果配方中所有成分均溶于水，按本发明人体润滑剂的配方及用量，将海藻糖和透明质酸置入适量水中，使其溶解后备用；取药剂辅料适量溶解，如需要，再加入其它活性成分溶解，溶解液冷却后，加入海藻糖和透明质酸溶液，然后补加纯化水至体积，得到含海藻糖和透明质酸的液体制剂或凝胶制剂或胶冻制剂，灭菌后，分装封口，即得本发明人体润滑剂。
21.一种如权利要求1至4任一所述的含有海藻糖和透明质酸的人体润滑剂，其特征在于本发明人体润滑剂的制备方法为如果配方中有水不溶性成分，按本发明人体润滑剂的配方及用量以及常规的制备分散液制剂和乳膏制剂的方法进行配制，得到分散液制剂，加入海藻糖和透明质酸，如需要，再加入其它活性成分溶解或被包封，得到含海藻糖和透明质酸的液体制剂或凝胶制剂或胶冻制剂，灭菌后分装后封口，即得本发明人体润滑剂。
全文摘要
本发明属于药品技术领域。本发明提供了一种含海藻糖和透明质酸的人体润滑剂。本发明润滑剂的主要成分是海藻糖和透明质酸，基本构成为海藻糖、透明质酸、常用制剂原辅料。本发明润滑剂为一新型的人体润滑剂，可直接用于各种原因引起的阴道干燥症(以阴道干涩为主要体征)以及外阴骚痒、外阴白斑病等的防治，提高性生活质量。
文档编号A61P15/02GK1660130SQ200410075549
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月20日 优先权日2004年12月20日
发明者凌沛学, 荣晓花, 张天民, 侯骏骥 申请人:凌沛学