用于向咽喉递送药物活性剂的糖果产品的制作方法

专利名称：用于向咽喉递送药物活性剂的糖果产品的制作方法
技术领域：
本发明总的来说涉及用于向咽喉递送活性剂的糖果剂(confection，在本文中也被称作糖果产品)。所述糖果剂包括核芯以及包裹该核芯使其通常位于自身中心的外壳。核芯和外壳的上述组成使得该糖果剂独特地适用于将活性剂向咽喉靶向递送。
相关
背景技术：
有各种原因可能引起咽喉出现感冒、发炎等问题。这些咽喉问题可能归因于由于细菌或病毒引起的口腔和咽喉内腔感染或者由于例如香烟、酒精、污染物、空调等刺激物引起的发炎组织。
用于缓解这类咽喉病症的即时症状的产品包括咽喉滴剂、锭剂、漱口剂和咽喉喷雾剂。锭剂广泛用于缓解由于感染和/或发炎引起的咽喉问题的暂时症状。由于很多人发现漱口剂并不适合于所有场合导致服用困难和/或不方便，因此在受欢迎程度上漱口剂略逊于锭剂。尽管咽喉喷雾剂是咽喉有效的温和载体，但是它们并不太受欢迎，这是因为它们偶尔引起作呕或噎塞反应导致有些人服用困难。
锭剂以及相关类型的产品例如奶糖、棒糖等是将活性剂向口腔递送的有用载体。然而，由于其自身构成方式使得锭剂很难将活性剂递送至所需的位置。
常规锭剂表现的问题之一比如说使用局部麻醉活性剂。通常含有局部麻醉剂的锭剂会将局部麻醉剂递送至口腔前部，使得舌头和/或口的顶部感觉到麻木。因此，实际上很多局部麻醉剂并没有被递送至被感染和/或发炎的咽喉目标组织，而是被递送至并不需要缓解的口腔部位。
另外，含有其它活性剂例如抗菌剂的锭剂并不能以足够的浓度向咽喉有效给药，从而发挥出活性剂的最大效能使得在尽可能短的时间内获得理想的缓解效果。此外，目前使用的锭剂不能同时含有彼此不相容的多种成分，因为这样可能导致锭剂不稳定。此外，目前使用的锭剂还不能将同一剂型中的多种成分在不同时间递送至咽喉。
因此，需要提供一种能够将活性剂递送至咽喉的目标区域的锭剂。另外，还需要提供一种能够在同一稳定剂型中递送两种不相容的成分的锭剂。此外，在不同阶段递送多种成分的锭剂也是需要的。
发明概述本发明的一个实施方案提供了一种向咽喉的目标组织递送至少一种药物活性剂的糖果产品，它包括含有载体材料和至少一种适合治疗所述目标组织的第一药物活性剂的核芯，所述载体材料当暴露于口腔中时为适合与咽喉目标组织相接触的液体形式；含有适合溶解于口腔中的固体材料的外壳，所述核芯位于外壳内；并且所述核芯基本上不含气体。
在另一实施方案中提供了一种生产向咽喉的目标组织递送至少一种药物活性剂的糖果产品的方法，所述糖果产品包括核芯和外壳，所述核芯含有具有为液体至固态的物理形式的载体材料以及至少一种适合治疗目标组织的第一药物活性剂，所述载体当暴露于口腔中时为与咽喉目标组织相接触的液体形式，所述外壳含有适合在口腔中溶解的固体材料以及任选的含有至少一种第二活性剂，该方法包括在第一容器中，将载体材料与第一活性剂合并形成核芯材料；除去核芯材料中所含的全部气体；在第二容器中形成含有任选的第二活性剂的外壳材料；将核芯材料的不连续物流注入至导管中，同时将外壳材料的连续物流注射在核芯材料外部；然后间歇地喷出呈所述糖果产品形式的合并物流。合并物流以糖果产品的形式喷出至含有多个单独的糖果接受室的托盘中，使糖果产品在其中冷却至环境温度。透过外壳可以看得见核芯。
在又一实施方案中提供了一种向咽喉的目标组织递送至少两种药物活性剂的糖果产品，它包括含有载体材料和至少一种适合治疗所述目标组织的第一药物活性剂的核芯，所述载体材料当暴露于口腔中时为适合与咽喉目标组织相接触的液体形式；含有适合溶解于口腔中的固体材料的外壳；所述外壳含有至少一种第二药物活性剂；所述核芯位于外壳内；并且所述核芯基本上不含气体。
发明详述在本发明一实施方案中提供了一种能够向咽喉的目标区域递送活性剂的糖果产品，例如锭剂。在本发明领域实施方案中提供了一种能够在同一稳定剂型中递送两种不相容的成分的锭剂。
在另一实施方案中提供了一种能够在不同阶段递送多种成分的锭剂。更具体地说，该锭剂可以含有位于外壳中的活性成分和不同的核芯，这样外壳首先递送位于外壳中的活性成分，然后当外壳溶解后，中心(核芯)开始递送可能具有协同或补充作用的活性成分。例如，锭剂可以具有含有烟碱的外壳和含有抗微生物和/或气息清新成分例如精油(可参见Pfizer Inc.制造的Listerine Pocket Paks)的中心。这种锭剂有利地首先递送出一定剂量的烟碱，然后接着递送出抗微生物量的精油，从而在口中留下不含烟碱的清新味。在另一实例中，外壳中的活性剂可以协助口腔更有效地递送中心中的活性剂。
本发明一实施方案涉及通过利用被硬外壳包裹的核芯材料特别适合向感染和/或发炎的咽喉组织递送至少一种活性剂的糖果产品。在该实施方案中，所述核芯含有至少一种活性剂，并且以基本上不含气体(例如空气)的方式加工。如果核芯中存在空气的话，这有可能不利地影响活性剂从糖果产品的核芯区域中递送出来，从而出现一种或多种成分或活性剂之间的不稳定问题，以及使得其中所含活性剂的含量出现误差。因此，在本发明某些实施方案中，所述基本上不含气体的核芯能够理想地递送精确含量的一种或多种活性剂，同时尽可能地减少和防止其中所含各种成分或活性剂的降解。糖果产品的上述结构能够保证更精确地向目标位置即被感染和/或发炎咽喉组织递送活性剂。
该糖果产品还含有可溶解于口腔中的硬外壳以及任选的至少一种活性剂，所述活性剂可以与核芯中的活性剂相同或不同。
本发明的一个实施方案通常涉及能够向可能被感染和/或发炎的需要的或目标咽喉组织递送至少一种活性剂的糖果产品。本发明另一实施方案涉及一种含有两种活性成分的锭剂，它能够靶向作用于可能被感染和/或发炎的某些组织。
本文中所使用的术语“活性剂”包括除食物添加剂之外的其它药剂，其在服用过它们的机体中和/或对服用过它们的机体可以带来结构和/或功能性变化。对这些药剂并无特殊限制，然而它们应当是生理上可接受的并且能够与锭剂配伍。对于核芯和外壳而言，有用的活性剂包括(a)抗微生物剂，例如三氯生、十六烷基吡啶鎓氯化物、度米芬、季铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、阿来西定、羟苯乙醇胺、EDTA等；(b)非甾体抗炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬(fenoprofen calcium)、氟比洛芬钠、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、塞来考昔、罗非考昔、伏地考昔等；(c)镇咳药，例如苯佐那酯、卡拉美芬乙二磺酸盐、薄荷脑、右美沙芬氢溴酸盐、氯苯达诺盐酸盐等；(d)解充血药，例如伪麻黄碱盐酸盐、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱硫酸盐、麻黄碱等；(e)抗组胺剂，例如溴苯那敏马来酸盐、氯苯那敏马来酸盐、卡比沙明马来酸盐、氯马斯汀延胡索酸盐、右氯苯那敏马来酸盐、苯海拉明盐酸盐、阿扎他定马来酸盐、苯海拉明柠檬酸盐、二苯拉林盐酸盐、多西拉敏琥珀酸盐、异丙嗪盐酸盐、美吡拉敏马来酸盐、曲吡那敏柠檬酸盐、曲普利啶盐酸盐、阿伐斯汀、溴苯那敏、右溴苯那敏、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪等；(f)祛痰药，例如愈创甘油醚、氯化铵、吐根(ipecac)、碘化钾、萜品醇(terpin hydrate)等；
(g)止泻药，例如洛哌丁胺等；(h)组胺II受体拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁等；(i)质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑等；(j)一般非选择性CNS镇静剂，例如脂肪醇、巴比妥酸盐等；(k)一般非选择性CNS兴奋剂，例如咖啡因、烟碱、士的宁、印防己毒素、戊四氮等；(I)选择性调节CNS功能的药物，例如phenyhydantoin、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、地西泮、苯并二氮杂、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻美溴化物。加巴喷丁、普加巴林、苯妥英等；(m)抗帕金森药物，例如左旋多巴、金刚烷胺等；(n)麻醉镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡、美托酮、羟吗啡酮、左啡诺、可待因、氢可酮、xycodone、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮等；(o)镇痛解热药，例如水杨酸盐、保泰松、吲哚美辛、非那西丁等；(p)精神病药物，例如氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利舍平、丙米嗪、反苯环丙胺、苯乙肼、锂等；(r)抗真菌剂，例如两性霉素等；(s)晕动病治疗剂，例如东莨菪碱、丙氯拉嗪等；(t)局部麻醉剂，例如苯佐卡因、利多卡因、达克罗宁、promoxine等；(u)抗生素，例如短杆菌素、阿莫西林、红霉素、头孢氨苄、阿奇毒素、氨苄西林、四环素等；(v)营养制品、维生素类、止吐药，例如姜、昂丹司琼无机盐、中草药产品等；(w)抗菌剂，例如十六烷基吡啶鎓氯化物、戊间甲酚、麝香草酚、苯扎氯铵、氯己定、己雷琐辛等；以及(x)治疗吸烟上瘾的尼古丁替代剂，例如尼古丁、可替宁等。
所有药物活性剂的有效量可以不同，这部分取决于所选自的药物活性剂。“有效量”表示药物活性剂的所述用量足以至少减轻或缓解所治疗病症、症状或疾病，但是也足够地低以避免带来任何不良的副作用。除了所选择的具体活性剂之外，药物活性剂的有效量还随下述因素的不同而有所变化疾病、症状或病症的类型和/或严重程度、接受治疗的患者年龄和身体状况、治疗时间、协同治疗的性质、所使用药物活性剂的特定形式(即盐)、以及药物活性剂所应用的特定载体形式。
可以调节制剂中的药物活性剂用量使得在预定的时间内(通常可以是1-24小时)递送出预定剂量的药物活性剂。
每枚锭剂可递送的具体药物活性剂的剂量实例如表A所述。
表A


除非另有限定，其中活性剂的含量以重量％表示。
该锭剂还可用于供给营养学上可接受的组分，例如维生素类、无机元素、微量元素和纤维(优选可溶性纤维)。
适合于合并入本发明组合物中的维生素实例包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素C、叶酸、硫胺、核黄酸、维生素B(6)、维生素B(12)、烟酸、生物素和泛酸的药学或营养学上可接受形式。适合于合并入本发明组合物中的无机元素和微量元素的实例包括钙、钠、钾、磷、镁、锰、铜、锌、铁、硒、铬和钼的药学或营养学上可接受形式。维生素的用量包括大约0.05mg至大约3000mg，这取决于该维生素本身。
本文中所使用的术语可溶性纤维是指经过结肠发酵基本上能够产生出短链脂肪酸的纤维。适宜的可溶性纤维实例包括carubin、果胶、黄蓍胶、谷类β-葡聚糖等。它们可以也可以不是水解的。
在本发明另一实施方案中，该锭剂进一步可以含有一种或多种抗微生物剂，包括但并不仅仅限于精油。精油是挥发性芳香油，它可以合成得到或者由植物通过蒸馏、挤压、提取衍生得到，它们通常具有其原生植物的味道和香气。有用的精油可以提供抗菌防腐活性。部分所述精油可以作为芳香剂。有用的精油包括但并不仅仅限于麝香草酚、薄荷醇、水杨酸甲酯(鹿蹄草油)、桉油精、香芹酚、樟脑、茴香脑、香芹酮、丁香油酚、异丁香油酚、柠檬油精、osimen、正癸醇、香茅油精、α-salpineol、乙酸甲酯、乙酸香茅酯、甲基丁香油酚、桉油酚、里哪醇、乙基里哪醇、黄樟油精、香草醛、薄荷油(spearmint oil)、辣薄荷油(peppermint oil)、柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、多香果油、月桂油、雪松叶油、gerianol、马鞭草烯酮、茴香油、月桂叶油、苯甲醛、香柠檬油、苦杏仁、氯代百里酚、肉桂醛、香茅油、丁子香油、煤焦油、桉树油、愈创木酚、熏衣草油、芥子油、苯酚、水杨酸苯酯、松树油、松针油、黄樟油、稳熏衣草油、苏合香脂、百里香油、吐鲁香脂、萜品烯、丁子香油及其组合。在一实施方案中，该精油选自麝香草酚、水杨酸甲酯、桉油精、薄荷醇及其组合。
本发明一实施方案包括含有LISTERINE牌漱口水和未决申请09/395,104中描述的口腔护理条中的精油的组合。通过这种能够渗透并杀灭微生物的精油组合，LISTERINEO牌漱口水和口腔护理条可以实现其抗菌效果。这些精油包括用量预先设定好以有效杀灭不需要微生物的麝香草酚、水杨酸甲酯、薄荷醇和桉油精。
麝香草酚((CH3)2CHC6H3(CH3)OH；异丙基-间-甲酚)，化学式为5-甲基2-(1-甲基乙基)苯酚，它是一种有效的抗微生物剂，通常由Thymus vulgaris Labiatae和Monarda punctata Labiatae的精油得到。麝香草酚为具有芳香气味和味道的白色结晶粉末，可溶于有机溶剂，但仅微溶于去离子水中。
薄荷醇(CH3C6H9(C3H7)OH；己羟基麝香草酚)也具有抗菌防腐特性，同时也能提供冰凉、麻刺感。薄荷醇主要由Mentha arvensis油分离得到。辣薄荷醇可以以其商品形式L-薄荷醇结晶(通过将油冷却后得到)商购得到。薄荷油的分馏物通常含有大约40％至大约65％的薄荷醇，这是薄荷醇的另一重要来源。合成来源的L-薄荷醇也是可得的。
桉油精(C10H18O；桉油酚)是另一种具有抗菌防腐特性的精油，它由桉树衍生得到。桉油精是一种可以提供冰凉、辛辣味道和抗菌防腐特性的萜醚。由于具有樟脑所特有的气味和冰凉感，因此通常将这种精油与其它精油例如薄荷醇合并在糖果制剂中以发挥医学效果。
水杨酸甲酯(C6H4OHCOOCH3)也称作鹿蹄草油，是很多精油中的主要成分，占鹿蹄草(Gaultheria procumbens)和甘白桦(Betula lenta)油中的99％。水杨酸甲酯能够提供芳香和器官感觉的香味。
精油可以按照在口腔中有效提供生物或治疗活性的用量使用。通常，胶囊和微囊中所含的精油总量为大约0.1％至大约50％w/w，任选为大约0.5％至大约45％，或者任选为大约0.5％至大约10％。
所用麝香草酚的用量为大约0.001％至大约15％w/w，任选为大约0.01％至大约5％w/w。所用桉油精的用量为大约0.001％至大约15％w/w，任选为大约0.01％至大约5％w/w。所用薄荷醇的用量为大约0.1％至大约25％w/w，最优选为大约0.1％至大约15％w/w。所用水杨酸甲酯的用量为大约0.001％至大约15％w/w，任选为大约0.01％至大约10％w/w。
本领域技术人员可以随机确定上述加入量，可以超过上述用量，只要总的油含量不会带来加工问题即可。在部分实施方案中，所加入精油的用量可以协同有效地杀灭引起牙齿蚀斑、牙龈炎和难闻气味的产斑微生物。
本文中所使用的术语“核芯材料”包括载体材料和活性剂的组合。术语“载体材料”是指当与活性剂合并时形成核芯材料的那些成分。术语“目标组织”是指口腔组织，特别是能够理想地受益于通过本发明糖果产品所递送的活性剂的下喉组织。
核芯由载体材料组成，该核芯材料当暴露于口腔中时为液体状至凝胶状形式，并且它能够与口腔中产生的唾液一起流动，这至少部分是由于向咽喉目标区域施用糖果产品的存在所引起的。在向口腔递送锭剂之前，核芯可以是具有低粘度的液体状、凝胶状至固体。核芯所具有的粘度可以为大约1至大约100,000cps。一旦向口腔给药后，口腔中的热量使核芯暖化，从而其变为更加有粘性的液体状至凝胶状，从而保证将活性剂递送至目标区域。在一实施方案中，当暴露于口腔中时，该核芯材料形成液体。通常所含核芯材料的量为20mg至3000mg，优选为250mg至2000mg。
核芯和外壳可以含有与适合向咽喉目标组织递送活性剂的载体材料形成相容的任何材料。具体地说，可使用的核芯材料包括甜味剂，包括糖例如蔗糖、玉米糖浆等以及无糖甜味剂例如多元醇如异麦芽酚、麦芽糖醇、山梨糖醇等；乳化剂例如卵磷脂等；味道掩盖剂例如硅酸镁铝等；以及脂肪和油类例如中链甘油三酸酯，如Stepan销售的Neobee 1053。芳香剂例如薄荷醇、桉油精、草莓香料例如Firmenich销售的草莓香料等。上述材料的其它详细描述和实例描述在未决申请09/395,104中，在此将其全部内容引入作为参考。
当暴露在口腔温度压力之下从核芯中释放出来时，核芯材料中所含第一活性剂的含量应当足以获得理想的效果。基于核芯材料的总重量计算，活性剂的通常含量为至多大约1000mg，优选为大约0.1mg至750mg。第一活性剂的含量部分取决于所选择的活性剂，核芯大小和核芯材料的组成。
根据本发明，糖果产品中的外壳按照这样一种方式包裹核芯，这种包裹方式使得在溶出之前如果有核芯材料泄漏入外壳和糖果产品外部的话，也只有少量泻出。理想的是，所得到的核芯具有一定的形状，并且透过外壳可以看得见。由于透过糖果产品外壳可以看得见核芯，因此所得到的产品可以可视地显示出含有活性剂的核芯。
核芯可以为任意形状。这类形状包括常规形状例如球形、立方体形、条状等，包括具有多个相同的不常见或偏心的形状，例如具有卡通特征、多边形、符号(如阿拉伯字母)等。各种形状的核芯所具有的时尚性有助于利用这种锭剂向儿童推广服用活性剂(例如当该核芯为具有卡通特征的形状时)。此外，利用核芯的形状还可以识别出具体的活性剂，例如方形可能表示含有一种特定的抗生素)。
基于糖果产品的总重量计算，核芯材料相对于糖果产品的含量可以为至多75重量％，更通常为大约10至大约25重量％。
外壳材料是固体材料，通常是由常规成壳材料组成的硬糖果，常规成壳材料包括糖类(例如食用糖、玉米糖浆等)、非糖甜味剂例如糖醇(如单独的异麦芽糖或者它与高密度甜味剂例如阿斯巴甜糖、neotame、sucralose、糖精、乙酰舒泛(acesulfam)钾盐等的联合物)、香料、酸化剂、冷却化合物(cooling compound)、着色剂等，它们描述在未决申请09/395,104中，在此将其全部内容引入作为参考。当外壳置于口腔中时，它将引起分泌唾液，并且可以在糖果在口腔中溶出的一段时间内溶解于唾液中。
在一实施方案中，该外壳材料包括至少一种与核芯所含第一活性剂相同或不同的第二活性剂，通常包括任何一种前述的活性剂。在某些情形中，核芯和外壳中所含的药剂可以彼此不相容，例如局部麻醉剂(如丁卡因)和抗菌剂(如氯己定)、祛痰药(如氯化铵)和镇咳药(如可待因)、局部麻醉剂(如利多卡因)和抗真菌剂(如amperotericin)等。在某些情形中，某些赋型剂可能与其它赋型剂或活性剂不相容，例如某些蜂蜜-柠檬调味成分与活性剂例如苯佐卡因。具体地说，醛糖可能引起酯化合物例如苯佐卡因水解。因此，本发明实施方案提供了一种可以含有各种彼此不相容的赋型剂或活性剂的锭剂。具体地说，一实施方案通过将不相容的成分彼此分开置于外壳或核芯中，防止了这些不相容的组分之间相互作用。
在另一实施方案中，核芯和外壳可以含有至少一种可挥发的活性剂，例如精油(如麝香草酚、薄荷醇等)。作为本发明任选特征的可挥发剂除了递送活性剂之外，还可用于使充血和/或感染鼻道有所缓解。
基于外壳材料的总重量计算，外壳中所含活性剂的含量通常至多为30重量％，更通常为大约1-25重量％。
可加入至核芯材料和/或外壳材料中的其它材料包括粘性调节剂、味道掩盖剂、缓和剂(即咽喉涂布剂)等。
粘性调节剂的适宜实例包括中链甘油三酸酯、甘油、乳化剂(如卵凝脂、聚山梨醇酯80、甘油单酯和甘油二酯等)、丙二醇、苄醇、三醋精、羰基亚胺(carboximide)等及其组合，它们描述在未决申请09/395,104中，在此将其全部内容引入作为参考。
有用的味道掩盖剂包括脂肪和油类(例如部分氢化的棉子油、氢化椰子油)、精油(例如薄荷醇、桉树油等)以及冷却剂例如WilkinsonSword销售的WS-3。
有用的缓和剂包括果胶、甘油、明胶和树胶，例如角叉菜胶、瓜尔树胶和胶凝糖等。
如上所述，该糖果产品按照所述核芯被外壳材料包裹的方式构成。在本发明的实施方案中，外壳材料可以是透明或半透明的，使得透过其可以看得见核芯，这一附加特征“告诉”使用者其中存在含有活性剂的核芯材料，因而如前所述，这样可以提供一种与特定活性剂向匹配的制定形状。在本发明另一实施方案中，为了让外壳材料和有色核芯材料形成最大对照，外壳材料基本上是光亮的(即透明或半透明且无色)。核芯材料可以是任何颜色的，这取决于对适宜着色剂的食品等级的选择。常见着色剂的实例包括FD & C红40、FD & C蓝2、Carmine、FD & C黄5、β-胡萝卜素等。
能够透过其看见核芯的外壳可以例如按照下面的方法制备。将异麦芽糖浆迅速通过例如缩微胶卷蒸煮技术(microfilm cookingtechniques)加热。快速蒸煮(例如大约5分钟)使异麦芽糖的棕色降至最低，从而得到非常光亮的外壳。如果需要的话，可以加入少量的着色剂或柑橘酸。
本发明的糖果产品通常主要呈锭剂或硬的吮吸糖果形式，但是也可以包括棒糖以及其它可以由本发明的核芯材料和外壳材料形成的任意有型或加工产品形式。
本发明的糖果产品可以按照各种加工技术制备，包括两次沉积、硬压、旋转成型和挤压。这类技术是本领域众所周知的，例如公开在Sugar Confectionery Manufacture，第二版，E.B.Jackson著(1995)中。在本发明实施方案中，糖果产品按照下述方法制得分开在容器中合并外壳材料和核芯材料中的各成分，然后向多支管供应对应原料的物流以获得核芯材料的断续物流以及包裹核芯材料的外壳材料的连续物流。所得到的产品以与糖果产品所需重量和大小相对应的离散单元形式排出，然后置于具有单独隔室的托盘中储存这些糖果产品直到其冷却至环境温度。
在本发明一实施方案中，核芯材料被脱气。脱气技术除去了核芯材料中的空气，从而至少使其中的化学反应最小化。核芯材料可以在密闭混和容器中制备，在真空下加工。或者，将核芯材料一起合并并混和，然后向混合物施加真空以除去其中所含的所有气体。
用于糖果产品成型的步骤将保证核芯材料被直接注入至外壳材料中。一种这类阀门系统是多支管系统，它可以使用球/隔室或球/弹簧阀门装置。这样保证了核芯材料完全被外壳材料所包裹，使核芯沉积在最终的产品(例如锭剂)中。
上述方法通常是利用一系列的加热器/冷却器来控制温度，使得外壳材料的温度保持在大约1℃至大约200℃，核芯材料的温度保持在大约1℃至大约200℃，这样的温度足以保证核芯材料位于外壳材料的中央，从而保证它们以糖果产品的离散单元形式排出。
实施例制备方法外壳的制备形成糖果产品的外壳材料按照下述方法制备将氢化异麦芽糖(来自美国Palatinit的异麦芽糖)和水在加热至大约165℃的适宜容器中混和，形成糖果基。向容器中加入少量柠檬酸。糖果基然后冷却至大约145℃，以能够加入适宜的甜味剂(例如高密度的甜味剂如阿斯巴甜、neotame等)、任选的活性剂和芳香剂以及其它适宜成分。
中心的制备核芯材料可以通过将麦芽糖浆(来自Roquette America的Lycasin80/55)和着色剂(如果需要的话)在加热至形成糖果基的温度下的适宜容器中混和而制备得到。然后将糖果基冷却至大约70℃或更低，以能够加入适宜的粘性调节剂例如甘油、甜味剂(例如高密度的甜味剂)、活性剂、芳香剂和其它的适宜成分。
然后将相应的外壳和核芯材料加入至单独的储料器中，然后按照前面描述的方法在其中混和物料。
实施例1中心含有10-mg苯佐卡因和1.4-mg CPC的中心填充式锭剂。
按照前述制备方法制备得到核芯含有10-mg苯佐卡因和1.4-mg十六烷基吡啶鎓氯化物(CPC)的中心填充式锭剂，其具有表1所示的配方。锭剂总重量为大约4.5克。
表1

*残余湿度是指对蒸煮外壳制品中的异麦芽糖和水混合物以及中心制品中的来卡生(Lycasin)后的残留物的估计湿度含量。
实施例2外壳含有200-mg愈创甘油醚、中心含有20-mg右美沙芬的中心填充式锭剂。
按照前述制备方法制备得到外壳含有200-mg愈创甘油醚、中心组合物含有20-mg右美沙芬的中心填充式锭剂，其具有表2所示的配方。锭剂总重量为大约4.5克。
表2

*残余湿度是指对蒸煮外壳制品中的异麦芽糖和水混合物以及中心制品中的来卡生后的残留物的估计湿度含量。
实施例3外壳含有5mg尼古丁、中心含有精油的中心填充式锭剂。
按照前述制备方法制备得到外壳含有5mg尼古丁、中心含有李斯特灵(Listerine)精油的中心填充式锭剂，其具有表3所示的配方。锭剂总重量为大约4.5克。
表3

*残余湿度是指对蒸煮外壳制品中的异麦芽糖和水混合物以及中心制品中的来卡生后的残留物的估计湿度含量。
尽管本发明已经通过详细描述其某些具体实施方案而被加以解释，但是应该理解的是，只要不偏离本发明的主旨，可以对其进行各种变型和/或替代。因此，本发明不应当受前述对实施方案的详细描述所限制，而应当参照附录的权利要求书进行解释。
权利要求
1.一种向咽喉的目标组织递送至少一种药物活性剂的糖果产品，它包括a)含有载体材料和至少一种适合治疗所述目标组织的第一药物活性剂的核芯；所述载体材料当暴露于口腔时为适合与咽喉目标组织相接触的液体形式；b)含有适合溶解于口腔中的固体材料的外壳；c)所述核芯位于外壳内；并且d)所述核芯基本上不含气体。
2.权利要求1的糖果产品，其中透过外壳可以看见核芯。
3.权利要求1的糖果产品，其中所述核芯使活性剂的降解最小化，并向消费者递送精确量的活性剂。
4.权利要求1的糖果产品，其中所述外壳含有至少一种药物活性剂。
5.权利要求4的糖果产品，其中所述第一和第二活性剂独立选自镇咳药、局部麻醉剂、营养制品、维生素类、止吐药、抗组胺剂、感冒治疗剂、晕动病治疗剂、抗真菌剂、抗生素、抗菌剂、祛痰药、便秘治疗剂、解充血药、精油、中草药产品、尼古丁替代剂及其组合。
6.权利要求5的糖果产品，其中所述药物活性剂选自苯佐卡因、己雷琐辛、苯扎氯铵、右美沙芬、愈创甘油醚、十六烷基吡啶鎓氯化物及其组合。
7.权利要求5的糖果产品，其中所述活性剂的含量为大约1至大约500mg。
8.权利要求1的糖果产品，其中所述核芯材料的含量为大约250-900mg。
9.权利要求1的糖果产品，其中所述外壳含有可挥发的活性剂。
10.权利要求9的糖果产品，其中所述可挥发活性剂选自薄荷醇、桉油精及其组合。
11.权利要求1的糖果产品，其中核芯的颜色不同于外壳的颜色。
12.权利要求1的糖果产品，其形式选自锭剂、棒糖和硬糖果。
13.一种制备向咽喉的目标组织递送至少一种药物活性剂的糖果产品的方法，所述糖果产品包括核芯和外壳，所述核芯含有具有为液体至固态的物理形式的载体材料，所述载体当暴露于口腔时为与咽喉目标组织相接触的液体形式，以及至少一种适合治疗所述目标组织的第一药物活性剂，所述外壳含有适合在口腔中溶解的固体材料以及任选包含至少一种第二活性剂，该方法包括a)在第一容器中将载体材料与所述第一活性剂合并形成核芯材料；b)除去核芯材料中所含的任何气体；c)在第二容器中形成含有任选的第二活性剂的外壳材料；d)将核芯材料的不连续物流注入导管中，同时将外壳材料的连续物流注射到核芯材料外部；然后e)间歇地喷出呈所述糖果产品形式的合并物流。
14.权利要求13的方法，它包括将合并物流以所述糖果产品的形式喷出至含有多个单独的糖果接受室的托盘中，使糖果产品在其中冷却至环境温度。
15.一种向咽喉的目标组织递送至少两种药物活性剂的糖果产品，它包括a)含有载体材料和至少一种适合治疗所述目标组织的第一药物活性剂的核芯；所述载体材料当暴露于口腔时为适合与咽喉目标组织相接触的液体形式；b)含有适合溶解于口腔中的固体材料的外壳；所述外壳含有至少一种第二药物活性剂；c)所述核芯位于外壳内；并且d)并且所述核芯基本上不含气体。
全文摘要
一种用于递送至少一种药物活性剂的糖果产品，它包括硬外壳以及由核芯材料组成的核芯，所述核芯材料在口腔中为液体状至凝胶状的物质或者形成液体状至凝胶状的物质，并且所述核芯材料能够向咽喉的感染和/或发炎组织递送药物活性剂。
文档编号A61K9/48GK1761458SQ200480007686
公开日2006年4月19日 申请日期2004年4月19日 优先权日2003年5月2日
发明者P·L·戈金, C·L·卡德拉 申请人:沃尼尔·朗伯有限责任公司