专利名称：：雌性避孕的方法以及该用途的药盒的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种有分娩能力的雌性哺乳动物避孕的新方法。更具体而言，本发明涉及这样一种方法，所述方法包括连续至少3个月里口服给予雌性动物雌激素和孕激素的组合物。本发明还涉及一种包括多个口服剂量单位的药盒，所述的多个曰服激素单位包含雌激素和孕激素。
背景技术：
：目前市场上有多种雌性用激素避孕药，可分成两大类。第一类为单相制剂。它们含有恒定量的雌激素和孕激素。较新的称为双相或三相制剂的制剂中含有变化水平的雌激素和孕激素；大多数情况下由相对恒定水平的雌激素及整个周期中逐步增加的孕激素组成。雌激素和孕激素的这种用药方式导致在包装的开始相对以雌激素制剂为主，沿包装的末端方向孕激素的活性逐渐增加。单相避孕药、双相避孕药及三相避孕药通常称为组合避孕药。实际上所有的组合避孕药的共同之处在于，它们都是基于这样一种服用方法，该服用方法包括约7天的不用药间隔，由此可出现模拟自然月经的撤退出血。因此，21天的激素用药间隔与7天的不给予激素间隔交替进行。作为一种上述组合避孕方法的替代方法，提出了所谓的序贯法。典型的序贯避孕法包括两个连续的阶段，即只给予雌激素而不给予孕激素的一个阶段和给予雌激素和孕激素的组合物的另一阶段。起初的序贯法如上述组合避孕药一样利用约7天的不用药间隔。最近提出的序贯法并不包括该不用药(或安慰剂)间隔，意味着在整个周期中都给予雌激素而只在部分周期中共同给予孕激素。W095/17895(Ehrlich等)描述了这样一种不间断的序贯法。W099/12531描述了另一种避孕法，所述避孕法连续不间断地给予孕激素和至少一种雌激素。与上述组合避孕法及序贯避孕法相反，由于连续给予指示量的孕激素可引起闭经，因此不会出现有规律的月经。该所谓的连续组合法具有避免撤退出血的优点。另外，该方法可减少主观不适例如由于激素波动引起的症状，而且与熟知的组合服用法及序贯服用法相比具有较低的VTE风险。最后，还认为避免血清类固醇水平的长期波动可能对经前综合征的发生和乳腺癌的风险产生积极的影响。W003/041719描述了一种避孕方法，包括在104天的一段时间里每曰口服一次30ng乙炔基雌二醇、150mg左炔诺孕酮及50mg脱氩表雄酮的组合物。据报道该连续组合法的主要优点在于可预防撤退出血，减少出血/点状出血的间隔，减少主观不适例如由于激素波动引起的症状及降低静脉血松栓塞的风险。
发明内容如上所述，使用雌激素和孕激素的组合物的连续组合避孕法已知于WO99/12531及WO03/41719。本发明人出乎意料地发现可观察到显著减少的不定期出血和点状出血，前提是在这样一种连续组合法中(a)在3-12个月期间以相对较高剂量给予雌激素17p-雌二醇(E2),及(b)所述期间之后为4-12天的短期间，在此短期间不给予孕激素，以引起月经。另外，还令人惊讶地发现延长使用相对高剂量的E2及孕激素的组合物可有效地抑制子宫内膜的增厚。该发现表明使用相对高剂量的E2的连续组合法可有利地用作避孕法。非常出乎意料的是，即便使用高剂量的E2，本发明也未引起明显的子宫内膜增厚，因为E2与其它雌激素一样通常与子宫内膜刺激相联系。具体实施例方式因此，本发明的一个方面涉及一种有分娩能力的雌性哺乳动物避孕的方法，所述方法由两个交替进行的阶段——维持阶段及排出阶段一一组成，并包括至少两轮a.3-12个月的维持阶段，包括雌性连续口服含有如下物质的剂量单位(i)选自17p-雌二醇、np-雌二醇的酯及其组合物的雌激素，其量相当于每日口服2.2-5mg17p-雌二醇的剂量；及(ii)孕激素，其量相当于每日口服30-750fig左炔诺孕酮的剂量；及b.4-12天的排出阶段，在此期间不给予孕激素。根据本发明，含该雌激素和/或该孕激素的剂量单位至少每周口服给药一次，优选至少每3天一次，更优选至少每天一次及最优选每天一次。17p-雌二醇的酯以与一定量的17p-雌二醇的每日口服剂量相当的量给药，是指以与每日口服给予与所述一定量的17p-雌二醇等摩尔的所述酯的量给药。就使用每日口服给予该雌激素的服用法而言，这指以与2.2-5mg17p-雌二醇等摩尔的量给予17p-雌二醇的酯。本发明方法可恰当使用具有足够孕激素活性的任何可药用物质。本发明包括使用显示出孕激素活性的物质自身以及该物质的酯。本发明还包括使用显示出孕激素活性的孕激素代谢物。适合用于本发明的孕激素的实例包括左炔诺孕酮、地屈孕酮、炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮、3-p-羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、17-去乙酰诺孕酯、19-去曱孕酮(19-norprogesterone)、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢地屈孕酮(dihydrodydrogesterone)、dihydrogesterone、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、鞋曱孕嗣(hydroxymethylprogesterone)、幾孕嗣、利奈孕醇、美屈孕酮、曱羟孕酮、曱地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(=诺塞甾酮)、异炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、17-曱基去甲睾酮(normethisterone)、孕酮、套孕醇、17(ot)-17-羟基-ll-亚曱基-19-去曱孕烷4，15-二烯-20-炔-3-酮((17a)-17-hydroxy-11-methylene-19-norpregna-4，15-diene-20-yn-3-one)、替勃龙、曲美孕酮、苯乙酮缩二羟孕酮、nestorone、普美孕酮、17-羟孕酮酯、19-去曱-17羟孕酮、17ct-乙炔基-睾酮、17ct-乙炔基-19-去甲-睾酮、右旋-17P-乙酰氧基-13P-乙基-17a-乙炔基-gon-4-烯-3-酮將(d-17P-acetoxy-13P-ethyl-17a-ethinyl—gon_4-en—3-oneoxime)、这些孕激素的酯及其组合物。优选地，孕激素选自左炔诺孕酮、地屈孕酮、二氢地屈孕酮、诺塞甾酮、去氧孕烯、诺孕酯、屈螺酮、环丙孕酮、孕二烯酮、曲美孕酮、孕酮、这些孕激素的酯及其组合物。更优选地，孕激素选自左炔诺孕酮、地屈孕酮、二氢地屈孕酮、诺塞齒酮、诺孕酯、屈螺酮(drosperinone)、这些孕激素的酯及其组合物。本发明方法包括使用17p-雌二醇的酯或孕激素的酯。这些酯用于该方法时，由于代谢转化它们可释放出17p-雌二醇或孕激素。适宜的17p-雌二醇的酯和孕激素的酯包括其至少一个羟基上的氢原子被以下基团取代的物质1-25个碳原子的烃类羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氬吹喃基；四氬p比喃基(tetrahydropyranal);或每个残基含1_20个糖苷单元的直链或支链糖苷残基。适合用于本发明的酯的典型实例为通过雌激素物质的羟基与含一个或多个羧基(M+—OOC-)的物质反应获得的酯，其中M+代表氢或(碱)金属阳离子。因而，在一个特别优选的实施方案中，酯为17p-雌二醇或孕激素的衍生物，其中至少一个羟基上的氢原子被-CO-R取代，其中R为含1-25个碳原子的烃基。优选地，R为氢或具有1-20个碳原子的烷基、链烯基或芳基。本方法一个主要的优点在于其抑制了子宫内膜的生长。典型地，本方法中连续每日给予雌激素和孕激素的组合物可有效地维持子宫内膜厚度小于8mm、优选小于6mm基本不变。为了将突破出血(breakthroughbleeding)的风险降至最低，在维持阶段将连续每日给予孕激素每隔3-12个月中断4-12天，优选中断5-9天。中断能引起可预见的撤退出血(月经)，之后继续连续给予雌激素和孕激素的组合物可减少突破出血的风险。一种特别优选的实施方案为排出阶段不给予孕激素及雌激素。排出阶段的撤退出血仅通过在排出阶段不连续口服给予剂量单位即可引发。或者，在排出阶段继续口服剂量单位的给药，但前提是该阶段给予的剂量单位中不得含有孕激素，优选这些剂量单位不得含有孕激素和雌激素。具体而言，如果该方法在维持阶段采用口服剂量单位的每日口服给药，为一致起见，最好在排出阶段继续剂量单位的连续每日口服给药。根据一个特别优选的实施方案，维持阶段的持续时间为至少4个月，更优选至少5个月。如果维持阶段超过9个月，不定期出血和点状出血的风险会增大。因此，在一个优选实施方案中，维持阶段的持续时间不超过9个月，更优选不超过8个月，最优选不超过7个月。本文所使用的术语"连续的，，指雌激素和孕激素的组合物以相对规则的间隔给药，没有(治疗的)明显的中断。自然地，小的中断可能会发生但不影响本方法的总体效果，事实上本发明包括这样的偏差。在优选的实施方案中，从数学上来看，如果在两次顺次用药之间的最长间隔不超过平均间隔的3.5倍，则认为该用药法即是连续的。更优选地，该最长的间隔不超过平均间隔的2.5倍，最优选不超过1.5倍。如前面所解释的，给予相对高剂量的雌激素是本发明的关键要素。在一个特别优选的实施方案中，雌激素以与每日至少2.4mg17p-雌二醇的口服剂量相当的量给药，更优选为至少2.5mg及最优选2.6mg17p-雌二醇。优选地，雌激素以不超过与每日4.5mg17p-雌二醇的口服剂量相当的量，更优选地不超过与每日4mg17p-雌二醇的口服剂量相当的量及最优选不超过与每日3.5mg17p-雌二醇的口服剂量相当的量给药。在本发明方法的另一优选的实施方案中，孕激素以与30-750jig左炔诺孕酮相当的量，更优选地以与50-250ng左炔诺孕酮相当的量及最优选以与75-150fig左炔诺孕酮相当的量给药。除左炔诺孕酮以外的孕激素的相当剂量可通过使用本
技术领域：
中已知的转换因子获得或可通过本领域普通技术人员熟知的方法确定。下表所示为一些孕激素的转换因子。<tablecomplextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>孕激素的酯以与一定量的左炔诺孕酮的每日口服剂量相当的量给药，是指以与一定量所述酯的每日口服剂量相当的量给药与肠胃外孕激素的每日口服剂量的量等摩尔，所述肠胃外孕激素的每日口服剂量与所述一定量的左炔诺孕酮相当。就使用每日口服给予孕激素的酯的服用法而言，这指该酯以与相当于30-750ng左炔诺孕酮的肠胃外孕激素的量等摩尔的量给药。根据本发明，雌激素的用药量优选可有效获得血清浓度至少30pg/ml，更优选至少50pg/ml的17p-雌二醇。本方法尤其适于治疗人、灵长类、牛、猪、马、犬或猫。最为有利的是将本方法用于人的治疗。已发现本发明方法对于不吸烟的女性尤为有利。尽管本发明人不希望囿于理论，但还是认为吸烟通过降低E2的生物可利用性例如通过增加E2的2-羟基化作用的方式干扰E2的代谢。因而，本方法优选用于预防不吸烟女性的受孕。令人惊讶地发现，本发明的优点无需同时给予雄激素即可实现。因而，在一个优选的实施方案中，在维持阶段所给予的剂量单位中不含有雄激素。更优选地，在排出阶段也不给予雄激素。本发明的另一个方面涉及含一个或多个包装单元的避孕药盒，每个包装单元包括(i)90-365个独立包装的、可单个取出的口服剂量单位，所述口服剂量单位含有与2.2-5mg17p-雌二醇相当的量的雌激素及与30-750pg左炔诺孕酮相当的量的孕激素，其中该雌激素选自17p-雌二醇、17p-雌二醇的酯及其组合物；及(ii)4-12个独立包装的、可单个取出的口服剂量单位，所述口服剂量单位不含孕激素，优选不含孕激素及雌激素。优选地，口服剂量单位中雌激素及孕激素的量相当于上面提到的优选的每日剂量。根据本发明的一个特别优选的实施方案，药盒中所含的包装单元为泡包装。有利地，在药盒中提供标记例如印于包装单元上引导使用者以特定的顺序取出口服剂量单位，以确保首先服用含雌激素和孕激素的口服剂量单位及接下来服用不含孕激素的口服剂量单位，反之亦然。如前面提到的，本发明的优点无需同时给予雄激素即可实现。因此，在一个优选的实施方案中，含雌激素和孕激素的口服剂量单位不含雄激素。更优选地，在该药盒中所有口服剂量单位均不含有雄激素。为了确保引起适当的撤退出血并同时将受孕的风险降至最低，使用包含不含孕激素的5-9个口服剂量单位的包装单元是有利的。在另一优选实施方案中，一个或多个包装单元包含120-240个独立包装的、可单个取出的含雌激素及孕激素的口服剂量单位。通过下面的实施例可对本发明进行进一步的示例说明。实施例实施例1在30名年轻健康的女性自愿者(15名吸烟者和15名不吸烟者)中进行了临床研究，这些自愿者在入选时都在使用至少含30jig炔雌醇的组合单相口服避孕药。在服用该单相口服避孕药19-25天后未经无药期观察立即开始所研究给药方法。所研究给药方法包括每日口服给予含3mg17p-雌二醇(E2)和1.5mg醋炔诺酮的剂量单位达3个月(维持阶段)，随即，志愿者在接下来的7天(排出阶段)每日服用不含E2和孕激素的安慰片剂，引起撤退出血(月经)。给予最后一片安慰片剂后的下一天重新开始每天口服E2和醋炔诺酮，再达3个月，再接着给予7天的安慰剂。卵泡的发育及子宫内膜的厚度每3天或4天一一取决于卵泡的生长情况——用超声波检查法检查一次。阴道点状出血和出血由参加者每天在日记中记录下来。另外，在参加者的子群中进行内分泌检查(E2和孕激素)(5个个体随机选自不吸烟者而5个个体随机选自吸烟者，其中4个个体显示出卵泡生长)。还对特定避孕药的副作用、情绪变化及志愿者的认知度进行了评估。未在任何志愿者中观察到排卵。30名志愿者之中观察到4人有25-30mm的持久卯泡。在这些女性中未观察到孕激素水平的增加。在其他26名女性中未见有优势卵泡(直径中位数为5mm)。子宫内膜厚度在治疗期间未发生改变(治疗前直径中位数为4.5mm,治疗后为4.0mm)。已发现15名不吸烟者中有3人在最初的适应期之后偶尔出现点状出血，而在吸烟者中，15人中有3人出现出血和点状出血，另外的5人中仅出现点状出血。在治疗期间，一些女性有胸部紧张、胃气胀及痤疮发生，未记录到有情绪变化。30名参加的女性中，12人在可得到时将使用该避孕药，另有12人将考虑使用该药。实施例2重复实施例1,不同之处在于，维持阶段包括每日口服给予含3mgE2和150jig左炔诺孕酮的剂量单位达6个月。获得了与实施例1所述类似的结果。实施例3重复实施例l，不同之处在于维持阶段及排出阶段的轮次重复3次，维持阶段包括每日口服给予含3mgE2和15mg地屈孕酮的剂量单位达120天。同时，根据实施例l提到的标准选出的另一组30名女性接受每日口服给予含3mgE2和15mg地屈孕酮的剂量单位达360天。发现在后一组中出血和点状出血的发生率明显高于交替接受E2和地屈孕酮达4个月然后有7天不用药间隔的组。权利要求1.雌激素和孕激素在制备用于有分娩能力的雌性哺乳动物的避孕方法的药物制剂的用途，所述方法由两个交替进行的阶段——维持阶段和排出阶段组成，并包括至少两轮a.3-12个月的维持阶段，包括连续口服给予雌性动物含如下物质的剂量单位(i)选自17β-雌二醇、17β-雌二醇的酯及其组合物的雌激素，其量相当于每日2.2-5mg17β-雌二醇的口服剂量，和(ii)孕激素，其量相当于每日30-750μg左炔诺孕酮的口服剂量；及b.4-12天的排出阶段，在此期间不给予孕激素。2.根据权利要求1的用途，其中该维持阶段为4-8个月。3.根据权利要求1或2的用途，其中在所述排出阶段不给予雌激素。4.根据前面任一权利要求的用途，其中该维持阶段包括每日口服给予含该雌激素和该孕激素的剂量单位。5.根据前面任一权利要求的用途，其中该排出阶段包括每日口服给予不含孕激素的剂量单位。6.根据前面任一权利要求的用途，其中在该维持阶段所给予的所述剂量单位不含雄激素。7.根据前面任一权利要求的用途，其中该孕激素选自地屈孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、屈螺酮、3-p-羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、17-去乙酰诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氲地屈孕酮、dihydrogesterone、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羟曱孕酮、羟孕酮、利奈孕醇、美屈孕酮、曱羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮(=诺塞甾酮)、异炔诺酮、炔诺孕酮、诺孕烯酮、曱诺酮、孕酮、奎孕醇、17(oc)-17-羟基-ll-亚曱基-19-去曱孕烷4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲美孕酮、苯乙酮缩二羟孕酮、nestorone、普美孕酮、17-羟孕酮酯、19-去曱-17羟孕酮、17a-乙炔基-睾酮、17oc-乙炔基-19-去曱-睾酮、右旋-17p-乙酰氧基-13p-乙基-17ot-乙炔基-gon-4-烯-3-酮肟、这些孕激素的酯及其组合物。8.根据前面任一权利要求的用途，其中该雌激素以与每日2.4-4mg17p-雌二醇的口服剂量，优选相当于每日2.5-3.5mg17p-雌二醇的口服剂量相当的量给药。9.根据前面任一权利要求的用途，其中该孕激素以与每日30-750左炔诺孕酮的口服剂量，优选相当于每日50-250jig左炔诺孕酮的口服剂量相当的量用药。10.—种避孕药盒，包括一个或多个包装单元，每个包装单元包括(i)90-365个独立包装的、可单个取出的口服剂量单位，所述口服剂量单位含有与2.2-5mg17p-雌二醇相当的量的雌激素及与30-750ng左炔诺孕酮相当的量的孕激素，其中该雌激素选自17p-雌二醇、17p-雌二醇的酯及其组合物；及(ii)4-12个独立包装的、可单个取出的、不含孕激素的口服剂量单位。11.根据权利要求10的药盒，其中所述一个或多个包装单元为泡包装。12.根据权利要求10或11的药盒，其中该口服剂量单位含雌激素和孕激素而不含雄激素。13.根据权利要求10-12中任一权利要求的药盒，其中所述一个或多个包装单元包括120-240个独立包装的、可单个取出的、含雌激素和孕激素的口服剂量单位。全文摘要本发明涉及一种有分娩能力的雌性哺乳动物避孕的方法，所述方法由两个交替进行的阶段——维持阶段和排出阶段组成，并包括至少两轮(a)3-12个月的维持阶段，包括连续口服给予雌性动物含如下物质的剂量单位(i)选自17β-雌二醇、17β-雌二醇的酯及其组合物的雌激素，其量相当于每日2.2-5mg17β-雌二醇的口服剂量，和(ii)孕激素，其量相当于每日30-750μg左炔诺孕酮的口服剂量；及(b)4-12天的排出阶段，在此期间不给予孕激素。本发明还涉及用于上述避孕方法的、包括一个或多个包装单元的避孕药盒，所述包装单元包括独立包装的、可单个取出的口服剂量单位。文档编号A61K31/565GK101198335SQ200480044483公开日2008年6月11日申请日期2004年9月27日优先权日2004年9月27日发明者H·J·T·克林贝宁克,M·维瑟申请人:潘塔希生物科学股份有限公司