专利名称：炎可宁胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗炎症的药物制剂，属于中药技术的领域。
背景技术：
炎症是多发病，常见病。其治疗药为家庭常备药，炎可宁片就是一种常用的治疗炎症效果比较好的中成药。但在实际使用过程中发现，它们的治疗效果虽然好，但也存在一些不足。表现是片剂中需加入若干赋形剂，并经过压缩成型，溶出速度较散剂及胶囊剂慢，有时影响其生物利用度；儿童及昏迷病人不易吞服；含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。另外，不同的患者对服用的剂型有不同的偏好，仅此一种剂型也不方便患者对药物剂型的选择。
发明内容
本发明目的在于，提供一种治疗炎症的药物炎可宁的新剂型胶囊剂，解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案。炎可宁胶囊，其特征在于按以下述重量配比的原料，黄柏 413.8g、大黄 82.8g、黄芩 310.3g、板蓝根 310.3g、黄连 20.7g；制备成胶囊剂。
上述炎可宁胶囊的制备方法，其特征在于按给定的重量组分备取原料，按下述步骤制备a、将黄连、大黄干燥粉碎成细粉，得A品；b、将黄芩、板蓝根加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍量，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得B品；c、将黄柏加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，使煎煮液浓缩至原生药量的1.5倍，加入乙醇，使含醇量为60-80％，醇沉液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得C品；d、将A、B、C品混匀，干燥；干燥采用减压干燥或喷雾干燥，减压干燥的温度为50-90℃；喷雾干燥为将提取液浓缩成1.05-1.15的浓缩液，测量温度为60℃，进行喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，干燥后进行粉碎，得D品；e、将D品按胶囊剂制备工艺制备成炎可宁胶囊。
前述炎可宁胶囊的制备方法，其特征在于按给定的重量组分备取原料，按下述步骤制备a、将黄连、大黄在115℃，0.07-0.08Mpa条件下，热压灭菌30分钟，干燥粉碎成80～160目的细粉，得A品；b、将黄芩、板蓝根切制成饮片，先取黄芩置沸水中煎煮5-20分钟，再投入板蓝根加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得B品；c、将黄柏加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，使煎煮液浓缩至原生药量的1.5倍，加入乙醇，使含醇量为60-80％，醇沉液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得C品；d、将A、B、C品混匀，干燥；干燥采用减压干燥或喷雾干燥，减压干燥的温度为50-90℃；喷雾干燥为将提取液浓缩成1.05-1.15的浓缩液，测量温度为60℃，进行喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，干燥后进行粉碎，得D品；e、将D品按胶囊剂制备工艺制备成炎可宁胶囊。
前述的炎可宁胶囊制备方法中，其步骤b最好为；将黄芩、板蓝根切制成饮片，先取黄芩置沸水中煎煮10分钟，再投入板蓝根加水煎煮三次，第一次加水量为药量的9倍，煎煮时间为3小时；第二次加水量为药量的6倍，煎煮时间为2小时；第三次加水量为药量的3倍，煎煮时间为1小时；过滤煎煮液，合并三次的滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.25～1.30的清膏，测量温度为80℃，得B品。
前述的炎可宁胶囊制备方法中，其步骤c最好为，将黄柏加水煎煮三次，第一次加水量为药量的9倍，煎煮时间为3小时；第二次加水量为药量的6倍，煎煮时间为2小时；第三次加水量为药量的3倍，煎煮时间为1小时；过滤煎煮液，合并三次的滤液，使煎煮液浓缩至原生药量的1.5倍，加入乙醇，使含醇量为70％，醇沉液浓缩成相对密度为1.25～1.30的清膏，测量温度为80℃，得C品。
前述的炎可宁胶囊制备方法中，其步骤d最好为，将A、B、C品混匀，干燥；干燥采用减压干燥或喷雾干燥，减压干燥的温度为75-85℃；喷雾干燥为将提取液浓缩成1.08的浓缩液，测量温度为60℃，进行喷雾干燥，进风温度为160℃，出风温度为100℃，干燥后进行粉碎，得D品。
与现有技术比较，本发明是在原炎可宁片剂配方基础上，经过反复实验、对比、归纳、筛选、总结获得的一种新剂型及其制备方法。在本发明中对黄连、大黄的制备工艺中的温度、压力及粉碎目数；对黄芩、板蓝根、黄柏的煎煮用水量及煎煮时间；煎煮后浓缩成稠浸膏的相对密度以及在合适温度下进行干燥；醇沉时醇的含量及醇沉的密度；都是本发明人在大量实验基础上获得的结果。本发明的制剂药物成分溶出度高、生物利用度高、服用量小、药性稳定，治疗效果均优于现有的制剂。本发明不但是对现有剂型进行了补充、完善，而且丰富了剂型的种类，可以方便不同的患者根据对服用的剂型的偏好，对药物剂型进行选择服用。
本申请人作了一系列实验，可以证实本发明提供的方法有效可控，制剂疗效好。
实验例为保证本品的质量，在产品的研制过程中，本发明人对产品进行了各方面的实验，实验例如下主药之一黄芩药材所含黄芩苷为指标性成份，增加含量测定项。为考察市售黄芩药材的内在质量，对市售数批黄芩药材进行含量测定，照《中国药典》2000年版一部248页黄芩含量测定方法进行，检测结果见表1。
表1黄芩药材中黄芩苷的含量
表1中5批黄芩药材的含量最高为13.64％；最低为8.66％，低于质量标准要求(中国药典2000年版一部248页黄芩项下)。为保证本品质量，提示投料生产前，应对药材进行含量测定(黄芩药材中黄芩苷含量按干燥品计算，不得低于9.0％)。
黄芩药材中酶的灭活实验黄芩药材中含有可使黄芩苷加速水解的酶，为保证制剂内在质量，我们参考有关文献及中国药典2000年版一部黄芩[炮制]项下的有关内容和方法(置沸水中煮10分钟)，以黄芩苷转移率为指标，对黄芩药材进行了酶灭活前后的浸泡、煎煮提取的对比实验。方法如下每次平行取黄芩药材2份(含黄芩苷13.64％)，一份置沸水中煮10分钟进行酶的灭活处理后，按处方比例投入板蓝根药材加水至8倍量，分别浸泡3、6、9、12、15小时后煮沸3个小时，滤取煎液，测定并计算黄芩苷的转移率；一份直接与处方比例的板蓝根药材混合投料，同法分别得到浸泡3、6、9、12、15小时后，煮沸3个小时的水煎液，测定并计算黄芩苷的转移率。结果见表2。
表2.黄芩药材酶灭活前后浸泡煎煮提取过程中黄芩苷的转移率(％)
结果表明，黄芩药材进行酶灭活处理后可有效减少黄芩苷在水提浸泡过程中的损失，另外，有关数据表明，黄芩与板蓝根浸泡6～9小时的黄芩苷转移率较高，且浸泡6小时与9小时的差别不大。
黄连、大黄灭菌实验本品处方中黄连、大黄药材以生粉入药，根据本品工艺特点及生产要求，粉碎前应进行灭菌处理。鉴于热压灭菌是中药制药工艺中常用的灭菌方法，为考察热压灭菌法是否适用于黄连、大黄药材，取方中黄连、大黄药材，于115℃、0.07～0.08Mpa热压灭菌30分钟后，照微生物限度检验法(中国药典2000年版一部附录XIIIC)检查，并以薄层色谱法(分别参中国药典2000年版一部黄连、大黄药材项下的薄层鉴别法精密称定样品，制备供试品溶液后，再分别稀释至5倍和10倍，每份样品各得3个不同浓度的供试品溶液，照各药材薄层鉴别的色谱条件及方法操作，得灭菌前后各药材不同稀释倍率的供试品溶液薄层色谱，检视相应斑点的位置、多少、以及对应斑点的颜色深浅和大小)对灭菌前后药材中有关化学组分的色谱行为进行对比。
微生物限度检验结果显示，黄连、大黄药材经热压灭菌后，每克药材细菌、霉菌总数均小于10个；对灭菌前后各药材不同稀释倍率的供试品溶液薄层色谱的检视结果显示，各药材灭菌前后薄层色谱中相应斑点的数量及排列位置没有明显变化、相同稀释倍率的供试品溶液薄层色谱中对应斑点的颜色深浅和大亦没有明显差异。结果表明，热压灭菌法(115℃、0.07～0.08Mpa、30分钟)可用于黄连、大黄药材粉碎前的灭菌处理。
制备工艺的正交设计试验与参数优选原片剂的制备工艺为部分药材粉碎成细粉、部分药材采用水煎煮提取，水提部分将黄芩、板蓝根合煎，黄柏单煎，可有效避免黄芩、黄柏合煎产生共沉淀(沉淀物内含黄芩苷和小檗碱)，进而导致相关有效成分的丢失，整体工艺比较合理，但水提工艺部分的用水总量、分次加液量等，在原片剂标准中没有具体的数据可供参考，为合理确定本品制剂工艺如用水总量、分次加液量等，我们对需要用水煎煮提取的药材，进行了浸泡吸水率的考察。
药材的吸水率为确定药材充分润透所需时间及吸水程量，进而合理选择煎煮提取的用水量及分次加水方法，对不同浸泡时间下药材的吸水率进行考察如下。
取处方量黄芩、板蓝根药材，混匀，加水5000ml(8倍量)，每隔6小时滤出溶剂，记录滤液量，计算吸水量，结果见表3。
表3.黄芩、板蓝根不同浸泡时间的吸水量
结果表明，黄芩、板根浸泡9小时后的吸水量基本饱和(约吸收2倍量水)，且浸泡6小时与浸泡9小时的吸水量差别不大；参考前述黄芩(进行酶的灭活后)与板蓝根药材浸泡煎煮提取过程中黄芩苷的转移率以浸泡6～9小时的转移率较高，浸泡时间以6～9小时为宜。
取处方量黄柏药材，加水3300ml(8倍量)，每隔6小时滤出溶剂，记录滤液量，计算吸水率，结果见表4。
表4.黄柏不同浸泡时间的吸水量
结果表明，黄柏在浸泡12小时后吸水量基本饱和，浸泡18个小时的吸水量增加不大，药材充分润透需12小时，吸水约2倍量。
制剂工艺的正交试验、评价方法与试验结果炎可宁胶囊内容物的部分为药材的水提物，提取工艺仍采用原片剂的水提工艺，原水提工艺中对煎煮次数与煎煮时间等已有确定参数，因此，我们对影响水提工艺有效成分转移率的另外三个主要因素(用水总量、分次加水量、药材浸泡时间等)进行了两水平的正交试验。
黄芩、板蓝根水煎提取工艺正交试验因素与水平的选择见表5。
表5.黄芩、板蓝根水提取工艺正交试验的考察因素与水平
试验设计黄芩(含黄芩苷13.64％)、板蓝根各投料310.3g，共4份，参照炎可宁片的水提工艺及拟设因素和水平，水煎提取三次，共进行4次正交试验；其中首次煎煮提取前，应先将黄芩置沸水中煮10分钟，继而投入板蓝根加水至适当的倍量，浸泡后煎煮3小时；第二次煎煮2小时、第三次煎煮1小时；考核指标为干膏得率(％)和黄芩苷转移率(％)，结果见表6。
表6 黄芩、板蓝根水提取工艺L423正交试验结果
通过极差因素考察比较可以看出，影响干膏量及黄芩苷转移率的首要因素是分次加水比例，其次是提取用水总量，浸泡时间为较次要因素。试验结果显示A1B1C1为最佳工艺条件。即用水总量为18倍，分次加水比例为3∶2∶1，浸泡时间6个小时。其中浸泡时间为次要因素的原因，可能与前述黄芩(进行酶的灭活后)与板蓝根药材浸泡煎煮提取过程中黄芩苷的转移率以浸泡6～9小时的转移率较高且差别不大有关(有关结果见表2)；另外正交实验结果显示，浸泡6小时的黄芩苷转移率稍高于浸泡9小时(与表2结果相反)，可能与黄芩苷在水中易水解有关(水煎煮三次的累计时间为6个小时，较单次煎煮3个小时为长)。因此，综合各因素的影响，确定提取工艺的最佳优选条件为A1B1C1，即加水量为18倍，提取方法3∶2∶1，浸泡时间为6小时。
黄柏水提取工艺正交试验因素与水平见表7。
表7.黄柏水提取工艺正交试验的考察因素与水平
试验设计每次黄柏投料413.8g，共4份，参照炎可宁片的水提工艺及拟设因素和水平，水煎提取三次，共进行4次正交试验；第一次煎煮3小时，第二次煎煮2小时、第三次煎煮1小时；考核指标为得干膏量(％)。试验结果见表8。
表8.黄柏水提取工艺L423正交试验结果
通过极差因素考察比较可以看出，影响干膏量的首要因素是分次加水比例，其次是用水总量，浸泡时间为最次要因素。试验结果显示A1B1C1为最佳工艺条件，综合各因素的影响，确定黄柏水煎煮提取工艺的优选条件为A1B1C1，即用水总量为18倍，分次加水比例3∶2∶1，浸泡时间12小时。
其他相关工艺参数的考察胶囊内容物的流动性考察按粉体流动性检测方法，对本品内容物细粉的流动性进行考察。取适量炎可宁胶囊细粉，自漏斗上口倒入，任其自然流下，测量样品的堆体高度和堆底半径。以堆体高度与半径的比值求算正切，计算休止角。样品的休止角越小，流动性越好。本品流动性考察结果见表9。
表9.炎可宁胶囊细粉的流动性试验
考察结果显示炎可宁胶囊细粉的流动性较好，应可以满足胶囊填充工艺的需要。
吸湿性考察取批号为020908的样品细粉2.5g，敞口放置于称量瓶中，厚度小于10mm，置相对湿度约60％的洁净室内放置，定时称量测定水分，考察本品的吸湿性，结果见表10。
表10.炎可宁胶囊细粉的吸湿性考察
结果显示，本品细粉(半成品)含水量随时间延长而增加。表明本品内容物具有一定的吸湿性。提示生产过程中半成品应及时分装、胶囊成品应密封存放，注意防潮。
分装按处方工艺要求分装成1000粒，每粒胶囊相当于原片剂一片计算，应填充内容物重量为0.3g。
中试及放大生产按处方量的400倍称取药材三份，按照小试的生产工艺条件进行中试及放大生产。成品按照本品质量标准进行检验，结果各项指标检测结果均符合规定。三批样品的中试放大生产数据以及成品检验数据见表11、12。
表11.炎可宁胶囊中试及放大生产数据简表
表12.炎可宁胶囊成品检验数据
三批样品的生产和检验数据表明，按小试的生产工艺进行中试放大生产，产品合格。
具体实施例方式
实施例1。制备炎可宁胶囊。按以下述重量配比的原料，黄柏 413.8g、 大黄 82.8g、黄芩 310.3g、 板蓝根 310.3g、黄连 20.7g；制备成胶囊1000粒。
按给定的重量组分备取原料，按下述步骤制备a、将黄连、大黄在115℃，0.08Mpa条件下，热压灭菌30分钟，干燥粉碎成120目的细粉，得A品；b、将黄芩、板蓝根切制成饮片，先取黄芩置沸水中煎煮10分钟，再投入板蓝根加水煎煮3次，第一次加水量为药量的9倍，煎煮时间为3小时；第二次加水量为药量的6倍，煎煮时间为2小时；第三次加水量为药量的3倍，煎煮时间为1小时；过滤煎煮液，合并三次的滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.25的清膏，测量温度为80℃，得B品；c、将黄柏加水煎煮3次，第一次加水量为药量的9倍，煎煮时间为3小时；第二次加水量为药量的6倍，煎煮时间为2小时；第三次加水量为药量的3倍，煎煮时间为1小时；过滤煎煮液，合并三次的滤液，使煎煮液浓缩至原生药量的1.5倍，加入乙醇，使含醇量为70％，醇沉液浓缩成相对密度为1.25的清膏，测量温度为80℃，得C品；d、将A、B、C品混匀，干燥；干燥可采用减压干燥或喷雾干燥，减压干燥的温度为75℃；喷雾干燥为将提取液浓缩成1.08的浓缩液，测量温度为60℃，进行喷雾干燥，进风温度为160℃，出风温度为100℃，干燥后进行粉碎，得D品；e、将D品按胶囊剂制备工艺制备成炎可宁胶囊。
权利要求
1.炎可宁胶囊，其特征在于按以下述重量配比的原料，黄柏413.8g、大黄 82.8g、黄芩310.3g、板蓝根 310.3g、黄连20.7g；制备成胶囊剂。
2.如权利要求1所述的炎可宁胶囊的制备方法，其特征在于按给定的重量组分备取原料，按下述步骤制备a、将黄连、大黄干燥粉碎成细粉，得A品；b、将黄芩、板蓝根加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍量，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得B品；c、将黄柏加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，使煎煮液浓缩至原生药量的1.5倍，加入乙醇，使含醇量为60-80％，醇沉液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得C品；d、将A、B、C品混匀，干燥；干燥采用减压干燥或喷雾干燥，减压干燥的温度为50-90℃；喷雾干燥为将提取液浓缩成1.05-1.15的浓缩液，测量温度为60℃，进行喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，干燥后进行粉碎，得D品；e、将D品按胶囊剂制备工艺制备成炎可宁胶囊。
3.如权利要求2所述炎可宁胶囊的制备方法，其特征在于按给定的重量组分备取原料，按下述步骤制备a、将黄连、大黄在115℃，0.07-0.08Mpa条件下，热压灭菌30分钟，干燥粉碎成80-160目的细粉，得A品；b、将黄芩、板蓝根切制成饮片，先取黄芩置沸水中煎煮5-20分钟，再投入板蓝根加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得B品；c、将黄柏加水煎煮2-3次，第一次加水量为药量的6-15倍，煎煮时间为1-4小时；第二、三次加水量为药量的2-8倍，煎煮时间为0.5-3小时；过滤煎煮液，合并两次或三次的滤液，使煎煮液浓缩至原生药量的1.5倍，加入乙醇，使含醇量为60-80％，醇沉液浓缩成相对密度为1.10～1.40的清膏，测量温度为80℃，得C品；d、将A、B、C品混匀，干燥；干燥采用减压干燥或喷雾干燥，减压干燥的温度为50-90℃；喷雾干燥为将提取液浓缩成1.05-1.15的浓缩液，测量温度为60℃，进行喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，干燥后进行粉碎，得D品；e、将D品按胶囊剂制备工艺制备成炎可宁胶囊。
4.根据权利要求3所述的炎可宁胶囊的制备方法，其特征在于其步骤b为；将黄芩、板蓝根切制成饮片，先取黄芩置沸水中煎煮10分钟，再投入板蓝根加水煎煮三次，第一次加水量为药量的9倍，煎煮时间为3小时；第二次加水量为药量的6倍，煎煮时间为2小时；第三次加水量为药量的3倍，煎煮时间为1小时；过滤煎煮液，合并三次的滤液，将滤液浓缩成相对密度为1.25～1.30的清膏，测量温度为80℃，得B品。
5.根据权利要求4所述的炎可宁胶囊的制备方法，其特征在于其步骤c为，将黄柏加水煎煮三次，第一次加水量为药量的9倍，煎煮时间为3小时；第二次加水量为药量的6倍，煎煮时间为2小时；第三次加水量为药量的3倍，煎煮时间为1小时；过滤煎煮液，合并三次的滤液，使煎煮液浓缩至原生药量的1.5倍，加入乙醇，使含醇量为70％，醇沉液浓缩成相对密度为1.25～1.30的清膏，测量温度为80℃，得C品。
6.根据权利要求5所述的炎可宁胶囊的制备方法，其特征在于其步骤d为，将A、B、C品混匀，干燥；干燥采用减压干燥或喷雾干燥，减压干燥的温度为75-85℃；喷雾干燥为将提取液浓缩成1.08的浓缩液，测量温度为60℃，进行喷雾干燥，进风温度为160℃，出风温度为100℃，干燥后进行粉碎，得D品。
全文摘要
本发明公开了一种治疗炎症的药物制剂炎可宁胶囊。本发明是以黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、黄连为原料，在原炎可宁片剂配方基础上，经过反复实验、对比、归纳、筛选、总结获得的一种新剂型及其制备方法。在本发明中对黄连、大黄的制备工艺中的温度、压力及粉碎目数；对黄芩、板蓝根、黄柏的煎煮用水量及煎煮时间；煎煮后浓缩成稠浸膏的相对密度以及在合适温度下进行干燥；醇沉时醇的含量及醇沉的密度；都是本发明人在大量实验基础上获得的结果。本发明的制剂药物成分溶出度高、生物利用度高、服用量小、药性稳定，治疗效果均优于现有的制剂。本发明不但是对现有剂型进行了补充、完善，而且丰富了剂型的种类，可以方便不同的患者根据对服用的剂型的偏好，对药物剂型进行选择服用。
文档编号A61K9/48GK1736420SQ20051000317
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月19日 优先权日2005年8月19日
发明者朱召留, 刘正月, 林佳任, 毛大鸣 申请人:贵州老来福药业有限公司