专利名称：一种注射用舒胸冻干粉针及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种预防和治疗冠心病心绞痛的药物及其制备方法。具体的说，是一种含有川芎、三七、红花提取物和药用赋形剂的冻干粉针及其制备方法。
背景技术：
舒胸片属药典方(《中国药典》2000年版一部P607页)，由川芎、三七、红花三味中药材组成，是用于治疗冠心病心绞痛等症。其中川芎200g，三七、红花各100g。川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎，有活血行气，祛风止痛之效；三七为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根，可散瘀止血，消肿定痛；红花为菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花，可活血通经，散瘀止痛。三药合用则具有活血，祛瘀，止痛之效，用于血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常，瘀血疼痛等，对于冠心病心绞痛的总有效率达到94.31％，同时还能明显升高血浆CGRP浓度并降低ET-1的浓度，在临床上具有广泛的应用。
研究表明三味药中主要有效成分阿魏酸、三七总皂苷、红花黄色素具有抗心肌缺血，抗血小板聚集，提高心脏微血管内皮细胞、心肌细胞耐缺氧能力，减轻炎性因子对内皮、心肌细胞的损害的作用。
目前市场上有舒胸片剂、舒胸颗粒、舒胸胶囊和舒胸滴丸等口服制剂出售，但需口服经胃肠道吸收，在肝脏发生首过效应后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能适合心绞痛病人的急救之需。注射剂起效快，作用强、可靠，能够较好地控制所用药物的质量，粉针剂由于已除去水分能有效地防止有效成分在水中的氧化、水解、失活，故稳定性好，可以更好地保证含量和疗效，便于工业化生产，而目前市场上尚无此品种。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种质量稳定、有效成分含量高的治疗冠心病心绞痛的冻干粉针，即舒胸冻干粉针。
本发明所采用的技术方案是舒胸冻干粉针，它是由川芎、三七、红花水溶性提取物和药用赋形剂组成。其重量份数的原料组成如下川芎、三七、红花水溶性提取物70-200份药用赋形剂 0-50份其中的重量份数以含川芎、三七、红花生药材的量计算。
所述的川芎、三七、红花水溶性提取物是采用水或任意比例的乙醇提取，经柱层析分离纯化制成，具体包括下列步骤(1).川芎、三七、红花水溶性提取物分别提取的方法取川芎、三七、红花药材粉碎成粗粒，采用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔树脂柱，水洗脱杂质，任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，得川芎、三七或红花提取液；或(2).川芎、三七、红花水溶性提取物混合提取的方法取川芎、三七、红花药材粉碎成粗粒；混合后用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔树脂柱，水洗脱杂质，任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，得川芎、三七、红花混合提取液。
其中，大孔吸附树脂可以是HPD-100、D101、AB-8或者LSA-30；大孔吸附树脂的洗脱液浓度为30％-95％的乙醇。
所述的药用赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、右旋糖苷、PEG、PVP一种或任一两种或两种以上的混合物。
舒胸冻干粉针剂的制备包括下列方法(1)分别取处方量川芎、三七、红花提取液或混合提取液，加入赋形剂，搅拌溶解；(2)药液加注射用水至一定体积，并通过超滤膜除菌，在无菌条件下，分装；(3)按照预设条件冷冻干燥，压盖，包装。
本发明在制备冻干粉针过程中，药液分多段冻干。在冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点-30～-70℃下保持2～10h，在升温阶段温度高点0～50℃下保持1～10h。在封装时采用惰性气体填充，保证贮存期不易发生氧化，储存时间长。
本发明的冻干粉针与现有的剂型相比优点在于(1).本粉针有效成分明确，便于质量控制阿魏酸、三七总皂苷、红花黄色素为主要有效成分，成分清楚，含量高，质量控制准确，提高了产品质量。
(2).超滤法除菌，在无菌操作采用冷冻干燥法将其制成固体粉末，可避免药品因高热而分解变质。
(3).克服了口服制剂对胃的刺激和首过效应。
(4).粉针剂稳定性好，由于已除去水分，能有效地防止有效成分在水中的氧化、水解、失活，可以更好地保证含量和疗效。
(5).该粉针剂制备工艺成熟，产品质量稳定，便于工业化生产。同时也便于储存、运输。
下面通过药效学实验说明本发明的有益效果本发明的舒胸冻干粉针药效学实验是采用结扎大鼠冠状动脉前降支的方法，造成急性实验性心肌缺血的动物模型，并观察舒胸冻干粉针对模型动物心电图，心肌缺血范围、血清生化指标的影响。试验结果表明(1).可以明显降低大鼠结扎冠脉前降支后造成的心电图S-T段抬高，给药组S-T段抬高显著低于空白对照组。
(2).可以改善结扎大鼠冠状动脉前降支所致实验性急性心肌缺血程度，缩小心肌梗死范围，给药组的梗死面积占左心室面积明显小于空白对照组。
(3).有降低血清乳酸脱氢酶活性升高的作用，给药组血清乳酸脱氢酶含量显著低于空白对照组。
结论本发明的舒胸冻干粉针对急性心肌缺血具有较好的保护作用。可以降低由于心肌缺血引起的心电图S-T段抬高，缩小由于梗塞造成的心肌缺血范围，减低血清乳酸脱氢酶含量。
下面再通过稳定性考察的实验数据进一步说明本发明的积极效果本发明的舒胸冻干粉针稳定性考察(一)加速实验方法及结果本品在包装条件下，于40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，结果见表1。
表1舒胸冻干粉针加速试验考察结果
(二)结果与讨论样品在40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，含量变化小于1％，其它各项指标均符合质量标准要求，按照规定可以初步确定本品的有效期为两年。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅仅是解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1称取川芎粗粉50g、三七粗粉25g、红花粗粉25g，粉碎，过10目筛。加入70％乙醇浸泡24h，移至渗漉筒中，以0.6mL/min的速度渗漉，收集900mL渗漉液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)。浓缩液通过HPD-100型大孔吸附树脂柱(400mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用60％乙醇6BV洗脱，收集60％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL，得三味药的总提取物。
提取物加入50g甘露醇，溶解后，加注射用水使成1000ml，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌条件下，灌装于5mL灭菌小瓶(每瓶装2mL)，冷冻干燥，得舒胸粉针。
实施例2称取川芎粗粉70g，，以95％乙醇回流提取3次，溶媒用量为8倍，提取时间为1.5h，合并药液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)。浓缩液通过D101型大孔吸附树脂柱(200mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用30％乙醇6BV洗脱，收集30％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至50mL。称取三七粗粉35g，以70％乙醇回流提取3次，溶媒用量为10倍，提取时间为1h，合并药液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)。浓缩液通过D101型大孔吸附树脂柱(200mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用70％乙醇7BV洗脱，收集70％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL。称取红花45g，加水煎煮三次，第一次1h，第二次50min，第三次30min，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.21，同上操作，收集30％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL，将上述三种溶液混合均匀，加注射用水使成1000ml，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌条件下，灌装于5mL灭菌小瓶(每瓶装2mL)，冷冻干燥，得舒胸粉针。
实施例3称取川芎粗粉80g、三七粗粉35g，加入80％乙醇浸泡24h，移至渗漉筒中，以1mL/min的速度渗漉，收集1000mL渗漉液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)。浓缩液通过AB-100型大孔吸附树脂柱(400mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用60％乙醇6BV洗脱，收集60％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL，得两味药总提取液。称取红花50g，加水煎煮三次，第一次1h，第二次50min，第三次30min，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.21，同上操作，收集30％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL，将上述三种溶液混合均匀，溶解后，加注射用水使成1000ml，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌条件下，灌装于5mL灭菌小瓶(每瓶装2mL)，冷冻干燥，得舒胸粉针。
实施例4称取川芎粗粉45g，以45％乙醇回流提取2次，溶媒用量为5-8倍，提取时间为1h，合并药液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)。浓缩液通过D101型大孔吸附树脂柱(200mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用40％乙醇6BV洗脱，收集40％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至60mL。称取三七粗粉35g，同上操作，收集50％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL。称取红花50g，加水煎煮三次，第一次2h，第二次1min，第三次1min，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.21，同上操作，收集20％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL，将上述三种溶液混合均匀，溶解后，加注射用水使成1000ml，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌条件下，灌装于5mL灭菌小瓶(每瓶装2mL)，冷冻干燥，得舒胸粉针。
实施例5取川芎、三七、红花药材适量，粉碎，过10目筛，分别称取川芎粗粉156g，三七粗粉78g，红花粗粉80g，加入浓度30％乙醇加热回流1h，滤出药液，药渣同上再提取一次，合并药液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)，浓缩液通过AB-8型大孔吸附树脂(600mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用50％乙醇6BV洗脱，收集50％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至200mL。再向浓缩液中，提取物加入15gPEG，溶解后，加注射用水使成1000ml，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌条件下，灌装于5mL灭菌小瓶(每瓶装2mL)，冷冻干燥，得舒胸粉针。
实施例6取川芎、三七药材适量，粉碎，过10目筛，分别称取川芎粗粉100g，三七粗粉65g，红花55g，加入浓度65％乙醇加热回流1h，滤出药液，药渣同上再提取一次，合并药液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)，浓缩液通过HPD100型大孔吸附树脂(500mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用50％乙醇6BV洗脱，收集50％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL。加入25g葡萄糖，溶解后，提取物加注射用水使成1000ml，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌条件下，灌装于5mL灭菌小瓶(每瓶装2mL)，冷冻干燥，得舒胸粉针。
权利要求
1.一种注射用舒胸冻干粉针，它是由川芎、三七、红花水溶性提取物和药用赋形剂组成。
2.如权利要求1所述的舒胸冻干粉针，其特征在于由下述重量份数的原料组成川芎、三七、红花水溶性提取物70-200份药用赋形剂 0-50份；其中的重量份数以含川芎、三七、红花生药材的量计算。
3.如权利要求1或2所述的舒胸冻干粉针，其特征在于所述的药用赋形剂为甘露醇、葡萄糖、乳糖、山梨醇、蔗糖、麦芽糖、右旋糖苷、PEG、PVP一种或任一两种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1或2所述的舒胸冻干粉针，其特征在于所述的川芎、三七、红花水溶性提取物，是采用水或任意比例的乙醇提取，浓缩，经大孔吸附树脂分离纯化，浓缩制成。
5.如权利要求1或2所述的舒胸冻干粉针，其特征在于所述的川芎、三七、红花药材可分别单独提取或将川芎、三七、红花药材混合提取。
6.一种舒胸冻干粉针的制备方法包括(1)分别取处方量川芎、三七、红花药材，依照权利要求4分别获得川芎、三七、红花提取物或混合提取物；(2)取川芎、三七、红花水溶性提取物或混合提取物，加入赋形剂，搅拌溶解，药液加注射用水至一定体积，并通过超滤膜过滤，灌装；装(3)按照预设条件冷冻干燥，压盖，包装封口，即得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于在冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点-30～-70℃下保持2～10h，在升温阶段温度高点0～50℃下保持1～10h。
全文摘要
本发明提供一种舒胸冻干粉针及其制备方法。它是由川芎、三七、红花水溶性提取物加入一定比例药用赋形剂组成。其中川芎、三七、红花水溶性提取物占70－200份；药用赋形剂0－50份。本发明的舒胸冻干粉针具有溶解性好，性质稳定的特点，特别适合于血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常，瘀血疼痛等症状的治疗。
文档编号A61P9/00GK1810262SQ20051001316
公开日2006年8月2日 申请日期2005年1月28日 优先权日2005年1月28日
发明者张铁军, 胡静, 许浚, 龚苏晓 申请人:天津药物研究院